Pokrok ve výzkumu o úloze lidského antigenu R (HuR) vázajícího RNA u rakoviny plic

Kontakt: Audrey Hu (Whatsapp:008613880143964) E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Rakovina plic je hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou a její morbidita a mortalita jsou v popředí, což vážně ovlivňuje dobu přežití a kvalitu života pacientů. Vývoj nových cílů pro nádorové buňky a rozšíření cílové populace pacientů s rakovinou plic se v posledních letech stalo horkým a obtížným tématem výzkumu. Lidský antigen R (HuR) vázající RNA hraje důležitou roli ve výskytu a rozvoji rakoviny plic. Může ovlivnit transkripci, translaci a syntézu různých genů, proteinů a molekul v buňkách rakoviny plic vazbou na specifickou mRNA v buňkách rakoviny plic. Tento krok může podpořit proliferaci, diferenciaci a apoptózu buněk rakoviny plic a dalších biologických funkcí, což má velký význam v molekulární diagnostice, léčbě a prognóze rakoviny plic. Tento článek bude na základě relevantní domácí i zahraniční literatury zhodnotit pokrok ve výzkumu biologických vlastností HuR a jeho interakce se souvisejícími regulačními faktory u karcinomu plic.

cistanche

Rakovina plic je celosvětově hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou, s přibližně 2,1 milionu nových případů a 1,8 milionu úmrtí na celém světě v roce 2018, což představuje 11,6 procenta a 18,4 procent všech případů rakoviny a úmrtí [1]. Úmrtnost na rakovinu plic je v mé zemi na prvním místě mezi zhoubnými nádory a 5-roční přežití je pouze 19,7 procenta [2]. V posledních letech se díky neustálému vývoji nově vznikajících protinádorových strategií, jako je cílená a imunoterapie, mírně snížila úmrtnost na karcinom plic, což odráží velké zlepšení léčebných metod [1]. Stále více studií potvrzují, že rakovina plic je onemocnění způsobené mutací genů a s neustálým prohlubováním základního i klinického výzkumu se její léčba postupně rozvinula od minulé empirické medicíny a medicíny založené na důkazech až k dnešní individualizované medicíně. Éra precizní terapie. Přesné nalezení onkogenních hnacích genů a terapeutických cílů, které vedou k rakovině plic, je základem přesné léčby rakoviny plic a je také základním kamenem konečné realizace personalizované a přesné léčby pacientů s rakovinou plic. Pouze individualizovaná léčba může prodloužit dobu přežití pacientů a dále zlepšit život pacientů. kvalitní. Lidský antigen R (HuR) vázající RNA je exprimován v různých tkáních a buňkách a jeho funkce jsou rozsáhlé a hluboce studovány. Úzce souvisí s výskytem a rozvojem různých nádorů a jeho role u rakoviny plic přitáhla pozornost mnoha vědců. Tento článek shrnuje především biologické charakteristiky HuR a pokrok ve výzkumu interakce souvisejících regulačních faktorů u karcinomu plic.

Biologická funkce HuR

Protein vázající RNA HuR, také známý jako embryonální letální abnormální zrakový gen 1 (ELAVL1), reguluje různé biologické aktivity zahrnuté v buňkách. HuR je členem rodiny embryonálních letálních abnormálních vidění. Patří také do této rodiny, včetně HuB, HuC a HuD. Tyto tři proteiny jsou exprimovány hlavně v nervových tkáních. HuR je také široce exprimován v jiných tkáňových buňkách. . Studie uvádějí, že HuR může inhibovat aktivitu lidského neuroblastomu a telomerázy soutěží s nervově specifickými proteiny HuB a HuD [3,4]. HuR úzce souvisí s výskytem a rozvojem dalších nádorů, včetně karcinomu prsu [5,6], karcinomu tlustého střeva [7], karcinomu prostaty [8] a karcinomu plic [9,10]. HuR je nukleocytoplazmatický kyvadlový protein, který se může volně pohybovat mezi jádrem a cytoplazmou. Je to hlavně díky HR oblasti nukleocytoplazmatické kyvadlové sekvence proteinu HuR ve struktuře HuR, která hraje důležitou roli v HuR kyvadlové nukleocytoplazmě. HuR má také vazebné místo mRNA, což je další důležitá součást jeho biologické funkce. Během kyvadlového procesu z jádra do cytoplazmy se přes vazebné místo mRNA váže na specifickou mRNA 3′-UTR, čímž je zajištěna ochrana mRNA. stabilita a překlad. Současné studie potvrdily, že kyvadlový mechanismus HuR funguje hlavně prostřednictvím tří signálních drah: p38-MAPK[11], PKC[12] a 5'-AMP-aktivovaná proteinkináza (AMPK)[13,14].

Funkce HuR je primárně regulována posttranslačními modifikacemi, které mění její subcelulární lokalizaci a její schopnost vázat cílové RNA. Mezi takové modifikace patří fosforylace, methylace, ubikvitinace, NED acetylace a proteolytické štěpení [15]. V interakci různých RNA se HuR podílí především na regulaci vývojových miRNA (miR-126), buněčné homeostáze (miR-126, miR-92a) a patologické angiogenezi (miR{ {5}}b, miR-132) [16] . V literatuře bylo také potvrzeno, že HuR rozpoznává a váže se na specifické mRNA, chrání stabilitu mRNA a účastní se balení a přepravy exosomálních RNA. Inverzní interakce vazby HuR, AGO2 a miRNA podporuje export miRNA z extracelulárních vezikul prostřednictvím ubikvitinace [17]. Existují rozdíly v intracelulární distribuci HuR v nádorových buňkách a v buňkách normální tkáně. Je distribuován hlavně v jádře v normálních tkáňových buňkách a exprimován ve vysokých hladinách v cytoplazmě v nádorových buňkách. HuR se váže na cílovou mRNA nádorových buněk, podporuje výskyt a vývoj nádorových buněk a zlepšuje biologické chování, jako je proliferace nádorů, metastázy a angiogeneze. progrese a vzdálené metastázy. Jako centrální regulátor buněčného růstu, zánětu atd., HuR reguluje geny, mRNA, miRNA a proteiny mnoha molekul, včetně vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), cyklooxygenázy 2 (COX-2), faktoru nekrózy nádorů ( TNF), matricová metaloproteináza (MMP) a hlemýžď ​​atd. zvyšují a (nebo) snižují expresi různých proteinů, aby podpořily přežití nádoru a metastázy.

přínos cistanche a HuR: protirakovinné

Úloha a mechanismus HuR u rakoviny plic

V tkáních nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) byl HuR nepřímo korelován s expresí proteinu vázajícího ARE (TTP). Ve srovnání s parafínovými a zmrazenými vzorky tkání od pacientů s rakovinou plic byla hladina miR-133b v normální plicní tkáni down-regulována a korelovala s expresí HuR i TTP, což může ovlivnit prognózu pacientů s NSCLC [18] . Někteří vědci potvrdili, že 40,9 procenta (54/132) vzorků NSCLC má cytoplazmatickou expresi HuR, která je spojena se zvýšenou hustotou lymfatických cév nebo hustotou mikrocév. Cytoplazmatická exprese HuR významně ovlivnila přežití bez relapsu a celkové přežití. Studie multivariační analýzy ukázaly, že vysoká cytoplazmatická exprese HuR je nezávislým prognostickým faktorem ovlivňujícím přežití pacientů s rakovinou plic [19]. Výzkumný tým Vigouroux poukázal na to, že ve srovnání s normální plicní tkání bylo v tkáni rakoviny plic nalezeno vyšší cytoplazmatické barvení HuR (P<0.001), but="" it="" was="" not="" correlated="" with="" survival.="" further="" studies="" found="" that="" methyl="" (r217)="" hur="" levels="" were="" significantly="" correlated="" with="" both="" intracytoplasmic="" hur="" staining=""><0.001) and="" overall="" survival="" (p="0.01)." furthermore,="" hur-related="" ki-67="" and="" minichromosome="" maintenance="" protein="" 6="" (mcm6)="" are="" markers="" of="" poor="" prognosis="" in="" nsclc="">

Během výskytu a rozvoje rakoviny plic má HuR regulační funkce na různých molekulách v mikroprostředí nádoru, které úzce souvisejí s růstem, metastázami a angiogenezí buněk rakoviny plic. Hlemýžď ​​může regulovat indukci epiteliálně-mezenchymálního přechodu (EMT) a jeho hlavním mechanismem je, že HuR rozpoznává a váže se na 3′-UTR místo mRNA hlemýžďů, stabilizuje a zvyšuje úroveň transkripce hlemýžďů a podporuje syntézu hlemýžďů , takže v nádorech je hlemýžď ​​vysoce exprimován v buňkách a vysoká úroveň exprese hlemýžďů může podporovat EMT rakoviny plic prostřednictvím signální dráhy Smad1-Akt-GSK3, výrazně zvýšit schopnost migrace a invaze buněk tkáně rakoviny plic a zlepšit míru vzdálených metastáz rakoviny plic [21]. HuR také úzce souvisí s COX-2 v buňkách rakoviny plic. HuR má pozitivní vliv na COX-2. Vzájemnou vazbou na odpovídající místa stabilizuje mRNA před poškozením a degradací, zvyšuje úroveň transkripce a působí společně na nádory ve prospěch jejího růstu. HuR má nejen vliv na COX-2, ale má stejný účinek i na VEGF. Kombinací s VEGF mRNA 3'-UTR podporuje expresi VEGF, čímž podporuje angiogenezi [22]. Bylo také popsáno, že dlouhá nekódující RNA CASC9 podporuje expresi CDC6 vazbou na HuR, čímž podporuje progresi NSCLC [9]. Crabp2 podporuje buněčnou metastázu rakoviny plic prostřednictvím signální transdukční dráhy HuR a integrinu 1-FAK-ERK [23]. Dlouhá nekódující RNA FENDRR snižuje expresi genu multidrugové rezistence 1 (MDR1) prostřednictvím kompetitivní vazby s proteinem HuR vázajícím RNA, čímž zeslabuje vlastnosti kmenových buněk buněk NSCLC [10]. HuR udržuje vlastnosti kmenových buněk buněk rakoviny plic regulací osy mezi miR-873/CDK3 a miR-125a-3p/CDK3 [24]. Po aktivaci cílového receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) rakoviny plic je UDP-glukóza 6-dehydrogenáza (UGDH) fosforylována na tyrosinu 473 v lidských buňkách rakoviny plic. Fosforylovaný UGDH interaguje s HuR a převádí UDP-glukózu na UDP-glukuronovou kyselinu, čímž zeslabuje UDP-glukózou zprostředkovanou inhibici asociace HuR s mRNA hlemýždě, čímž se zvyšuje stabilita mRNA hlemýždě. Zvýšená produkce Snail iniciuje EMT, která podporuje metastázování buněk rakoviny plic [25]. Je vidět, že HuR se nejen účastní EMT buněk rakoviny plic a podporuje metastázování buněk rakoviny plic, ale také se podílí na přeskupení energetického metabolismu buněk rakoviny plic, čímž účinně podporuje proliferaci a přežívání buněk rakoviny plic.

Terapeutické vyhlídky HuR u rakoviny plic

Rezistence nádorových buněk vůči různým terapeutickým lékům a molekulárním cílům je hlavním problémem, kterému čelí současný výzkum rakoviny. Snížená exprese HuR může inhibovat syntézu proteinu Bim a funkční expresi. Úroveň exprese Bim souvisí s účinností terapie EGFR-TKI u pacientů s rakovinou plic a vede k rezistenci pacientů s rakovinou plic s mutantem EGFR na inhibitory tyrosinkinázy. Nadměrná exprese HuR tedy může obnovit citlivost buněk NSCLC na gefitinib [26]. Některé studie zjistily, že downregulace tumor supresorového genu Scribble zvyšuje odolnost vůči lékům prostřednictvím akumulace Snail, což je důležitý transkripční faktor v procesu EMT. Ztráta funkce Scribble aktivuje funkci HuR podporou jeho translokace z jádra do cytoplazmy. HuR dokáže rozpoznat prvky bohaté na AU mRNA kódující hlemýždě, a tím regulovat translaci hlemýžďů. Kromě toho ztráta translokace HuR vyvolaná Scribble zprostředkovává akumulaci Snail aktivací dráhy p38 MAPK [27]. Proto se HuR podílí na rezistenci nádorových buněk na léčivo regulací Scribble a Snail.

Inhibitor s malou molekulou CMLD{0}} proti HuR selektivně cílí na buňky rakoviny plic, což vede k mitochondriální perturbaci, aktivaci kaspázy-9 a kaspázy-3 a štěpení poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP ) v rakovinných buňkách . Další zkoumání mechanismu cílení CMLD-2 na rakovinné buňky a zlepšení její účinnosti poskytne teoretický základ pro vývoj terapie malými molekulami cílené na HuR, u níž se očekává uplatnění v klinické praxi [28]. Výzkumníci vyvíjejí a aplikují multifunkční nanočásticový systém dodávání léků, který využívá polyamidamid (PAMAM) ke kombinaci podávání chemoterapeutických léků (cisplatina) a malé interferující RNA (siRNA) HuR mRNA v buňkách rakoviny plic, spolu s funkcionalizací nanočástic kyseliny listové jako cíle. - režim vazebné terapie pro buňky rakoviny plic nadměrně exprimující folátové receptory. Dodání siRNA nanočástic a kombinace protinádorových léků pro léčbu rakoviny plic může významně snížit nepříznivé účinky protinádorových léků na normální plicní epiteliální buňky [29,30]. Muralidharan a kol. [31] použili imunodeficientní myší model rakoviny plic k prozkoumání účinnosti lipozomových nanočástic HuR siRNA zaměřených na transferinové receptory při léčbě rakoviny plic. Výsledky ukázaly, že siRNA může specificky dodat siRNA HuR do buněk rakoviny plic, uzliny rakoviny plic u myší byly významně sníženy a hladiny exprese HuR, Ki-67 a CD31 byly významně sníženy, což naznačuje, že kombinace siRNA HuR a systém cíleného podávání je velmi slibnou metodou pro léčbu rakoviny plic.

Léčba rakoviny plic: Cistanche ahuR

Shrnout

Rakovina plic je jedním z nejčastějších zhoubných nádorů. Jak malobuněčný karcinom plic, tak NSCLC jsou regulovány mnoha faktory souvisejícími s vývojem nádoru a tyto faktory se vzájemně doplňují a působí společně na nádorové tkáně, aby podpořily výskyt a rozvoj rakoviny plic. Jako transkonektivní protein HuR interaguje s řadou regulačních faktorů u rakoviny plic za účelem zvýšení transkripční exprese cílových proteinů nebo cílových genů, což je prospěšné pro kolonizaci a růst buněk rakoviny plic. Na základě hloubkové studie HuR, abyste našli geny a proteiny, které úzce souvisejí s HuR ve výskytu a rozvoji rakoviny plic, použijte HuR jako cíl pro léčbu rakoviny plic, up-regulujte nebo down-regulujte odpovídající ovlivňování. faktory, blokují proliferaci a metastázování rakoviny plic a snižují proliferaci a metastázy rakoviny plic. Přineste nové evangelium pacientům s rakovinou plic.

Poznámka: cistanche je tradiční léčivá bylina, která se používá k léčbě rakoviny a nádorů. Cistanche obsahuje hlavní účinné složky echinakosid a akteosid, které mohou nastartovat proliferaci buněk a snížit buněčnou apoptózu. tyto fenylethanoidní glykosidy cistanche mají protizánětlivou funkci a mohou účinně zabíjet nádorové/rakovinové buňky.

Reference:

1. SiegelRL, MillerKD, FuchsHE a kol. Statistika rakoviny, 2021[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33. DOI: 10.3322/caac.21654.

2. ZengH, ChenWQ, ZhengRS a kol. Změna přežití rakoviny v Číně během 2003-15: souhrnná analýza 17 populačních registrů rakoviny[J]. Lancet Glob Health, 2018, 6(5): e555-e567. DOI: 10.1016/S2214-109X(18)30127-X.

3. ChengX, GuX, XiaT a kol. HuB a HuD potlačují aktivitu telomerasy disociací HuR z TERC[J]. Nucleic Acids Res, 2021, 49(5): 2848-2858. DOI: 10.1093/nar/gkab062.

4. TangH, WangH, ChengXL a kol. Oprava autora: HuR reguluje aktivitu telomerázy prostřednictvím TERC metylace[J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 2721. DOI: 10 1038/s41467-018-05213-5.