Pokrok ve výzkumu imunitní nefritidy v roce 2023Ⅴ

Membranoproliferativní glomerulonefritida (MPGN)

(1) HLA-DR17 může být prediktivním faktorem pro konečné stadium renálního onemocnění způsobeného MPGN

Tým profesora Halimat Afolabi ze Stanford University School of Medicine v Kalifornii publikoval studii o sérotypech lidského leukocytárního antigenu (HLA) u MPGN v Am J Kidney Dis. Z 58 testovaných sérotypů HLA se 18 týkalo konečného stádia onemocnění způsobeného MPGN. Onemocnění ledvin je spojeno a HLA-DR17 má nejsilnější korelaci u černých i bílých pacientů. Jako podtyp MPGN není žádný sérotyp HLA statisticky významně spojen s konečným stádiem onemocnění ledvin způsobeným skupinou s hustým depozitním onemocněním (DDD), což naznačuje, že základní patogeneze MPGN a DDD může být odlišná. Adam P. Levine a kol. provedli GWAS na MPGN v roce 2020 a dospěli k závěru, že genotyp HLA je spojen s MPGN, ale od té doby jen málo studií prokázalo přesnost této analýzy. Tato studie je dosud největší studií o spojení MPGN s DDD a HLA, ale vzácnost onemocnění omezuje velikost studijního vzorku, zejména pokud je stratifikován podle konkrétní rasy. Tato studie proto nemusí mít dostatečnou sílu pro ověření HLA korelace.

Klikněte na Cistanche pro onemocnění ledvin

(2) Přítomnost vzácných variant v genech komplementu je spojena se špatnou renální prognózou u MPGN

V listopadu 2023 Sophie Chauvet a další publikovali studii o korelaci mezi genetickými faktory komplementu a prognózou MPGN v Journal of the American Society of Clinical Nephrology. Epidemiologická, klinická a imunologická data a renální výsledky byly retrospektivně shromážděny prostřednictvím screeningu 3 komplementových genů: CFH, CFI a C3 u 296 případů C3 nefropatie (C3G) a 102 případů MPGN zprostředkované imunitními komplexy. U 66/398 (17 %) pacientů bylo identifikováno 53 různých vzácných variant, včetně 30 (57 %), 13 (24 %), 10 (19 %) a 38 druhů (72 %) variant, které byly klasifikovány jako patogenní. . Klinické a histologické charakteristiky 3 variant skupin byly podobné a renální výsledky byly špatné bez ohledu na věk při nástupu a přijatou léčbu. 65 % (43/66) pacientů se vzácnými variantami dosáhlo selhání ledvin po mediánu 41 (19-104) měsíců, zatímco 28 % (55/195) z nevariantní skupiny dosáhlo selhání ledvin při mediánu 34 (12-143) měsíců. selhání, přičemž se předpokládá, že přítomnost vzácných variant v komplementových genech je spojena se špatným přežitím ledvin.

(3) Inhibitory komplementu pro léčbu MPGN

Marina Noris a Giuseppe Remuzzi shrnují současné standardy léčby MPGN ve vydání Nephrol Dial Transplant ze srpna 2023 a diskutují o patofyziologii, diagnóze, prognostické predikci a léčbě C3G a MPGN spojeného s imunitním komplexem (IG-MPGN). nový vývoj. Kromě základních inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu/blokátorů receptoru angiotenzinu II mohou pacienti s nefrotickým syndromem nebo progresivním zhoršováním renálních funkcí vyzkoušet MMF a perorální prednison, ale optimální léčba pokračuje. Načasování a dlouhodobý přínos jsou nejisté.

Ačkoli existují léčby, jako jsou hormony, imunosupresiva a monoklonální protilátky anti-C5, stále chybí jednotný konsenzuální plán léčby MPGN. MPGN je skupina heterogenních onemocnění. Vezmeme-li jako příklad C3G, abnormality genu komplementu se nacházejí pouze u 13 % až 25 % pacientů. Výskyt autoprotilátek proti komplementu se mezi populací velmi liší, i když je dostupný eculizumab Může být alternativou u pacientů s onemocněním, které je refrakterní na jinou léčbu nebo má progresivní onemocnění, ale dosud nebyly schváleny žádné inhibitory komplementu na léčbu. Předpokládá se, že zvýšená tvorba a aktivita komplementární alternativní dráhy C3 konvertázy je základem patogeneze C3G a tato dráha se také stala cílem pro vývoj nových terapií.

Dvě studie fáze II (NCT03369236, NCT03459443) hodnotily farmakokinetiku/farmakodynamiku, účinnost a bezpečnost Danicopanu u pacientů s C3G a pacientů s C3G nebo IG-MPGN, v daném pořadí. V obou studiích hladiny C3 a sC5b-9 nedosáhly normálního rozmezí, což je zjištění, které potvrzuje, že plazmatické koncentrace Danicopanu nejsou optimální pro udržení inhibice aktivity alternativní dráhy. Proto byly v obou studiích pozorovány omezené klinické odpovědi: složený index biopsie a skóre indexu aktivity se oproti výchozí hodnotě mírně zlepšily, ale průměrný chronický index se nezlepšil nebo nezhoršil a glomerulární C3 barvení se oproti výchozí hodnotě nezměnilo. V obou studiích Danicopanu byla výchozí koncentrace FD nepřímo spojena s eGFR.

Toto zjištění je v souladu se skutečností, že FD je filtrována přes glomerulus a katabolizována v proximálním tubulu, takže pacienti s poškozením ledvin mají vyšší než normální hladiny FD. Kromě toho rozsah inhibice alternativní dráhy a klinická odpověď na inhibici FD vykazují velkou interindividuální variabilitu.

Iptacopan specificky inhibuje enzymatickou aktivitu C3 konvertázy, blokuje štěpení C3 a aktivaci amplifikační smyčky bez ovlivnění klasické/lektinové dráhy. V preklinických studiích Iptacopan blokoval aktivaci komplementu v séru pacientů s C3G a inhiboval aktivitu C3 konvertázy stabilizované C3NeFs. V otevřené studii fáze II (NCT03832114) byla léčba Iptacopanem po dobu 12 týdnů spojena s významným (45 %) snížením proteinurie u pacientů s C3G v nativní ledvině (Kohorta A) a významným snížením ukládání C3 po -transplantace v renálních aloštěpech pacientů s recidivujícím C3G (kohorta B).

Předběžné výsledky po 12 měsících pro 26 pacientů vstupujících do dlouhodobé prodloužené studie (NCT03955445) ukazují, že 53 % pacientů v kohortě A dosáhlo složeného cílového parametru stabilního/zlepšeného eGFR, což je 50% snížení UPCR od výchozího stavu nebo větší. a větší nebo rovné 50% zvýšení C3 v séru. U pacientů ve skupině B byla eGFR stabilní a hladiny C3 se zvýšily o 96 %. Pokračuje multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (APPEAR-C3, NCT04817618) u dospívajících a dospělých pacientů s C3G, randomizovaných k iptacopanu nebo placebu po dobu 6 měsíců, následovaných iptacopanem po dobu 6 měsíců. Otevřená léčba. Jeho primárním cílem bylo vyhodnotit účinnost Iptacopanu oproti placebu při snižování proteinurie.

Pegcetacoplan je syntetický cyklický peptid, který může inhibovat aktivaci C3 třemi cestami. Pegcetacoplan se také váže na C3b, čímž brání aktivitě konvertáz C3 a C5 alternativní dráhy. Bezpečnost a účinnost Pegcetacoplanu byla studována v otevřené studii fáze II (DISCOVERY, NCT03453619), do které bylo zařazeno 21 pacientů s různými glomerulárními lézemi. Výsledky od 7 pacientů s C3G, kteří dokončili 48 týdnů léčby, prokázaly 6-násobné zvýšení sérového C3 a 57,3% snížení hladin sC5b v plazmě-9, což naznačuje, že Pegcetacoplan může působit proti hyperaktivitě komplementu na hladinách C3 a C5 . Během léčby se proteinurie snížila o 50,9 % a zvýšil se sérový albumin. V současné době probíhá placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III u dospělých a dospívajících s C3G nebo IG-MPGN [NCT05067127, VALIANT (studie fáze III k hodnocení účinnosti Pegcetacoplanu u pacientů s glomerulopatií C3 nebo IG-MPGN) a bezpečností )].

Primárním cílovým parametrem byl podíl subjektů s alespoň 50% snížením UPCR oproti výchozí hodnotě ve 26. týdnu.

Studie fáze II jsou plánovány u jiných renálních pacientů s C3G a dalšími inhibitory komplementu, včetně bifunkčního KP104, monoklonální protilátky proti C5 spojené s regulační doménou FH, která inhibuje jak společnou terminální cestu, tak alternativní dráhu C3 konvertázy (NCT05517980), a anti-Bb humanizovaná monoklonální protilátka NM8074 (NCT05647811). Do kliniky vstupují nové léky cílené na komplement, které rozšiřují terapeutický potenciál C3G a IG-MPGN.

Jak Cistanche léčí onemocnění ledvin?

Cistancheje tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě různých zdravotních stavů, včetněledvinachoroba. Získává se ze sušených stonkůCistanchedeserticola, rostlina pocházející z pouští Číny a Mongolska. Hlavními aktivními složkami cistanche jsoufenylethanoidglykosidy, echinakosid, aakteosid, u kterých bylo zjištěno, že mají příznivé účinky na zdraví ledvin.

Onemocnění ledvin, také známé jako onemocnění ledvin, se týká stavu, kdy ledviny nefungují správně. To může mít za následek hromadění odpadních produktů a toxinů v těle, což vede k různým symptomům a komplikacím. Cistanche může pomoci léčit onemocnění ledvin několika mechanismy.

Za prvé, bylo zjištěno, že cistanche má diuretické vlastnosti, což znamená, že může zvýšit produkci moči a pomáhat odstraňovat odpadní produkty z těla. To může pomoci zmírnit zátěž ledvin a zabránit hromadění toxinů. Podporou diurézy může cistanche také pomoci snížit vysoký krevní tlak, častou komplikaci onemocnění ledvin.

Navíc bylo prokázáno, že cistanche má antioxidační účinky. Oxidační stres, způsobený nerovnováhou mezi produkcí volných radikálů a antioxidační obranou organismu, hraje klíčovou roli v progresi onemocnění ledvin. pomáhá neutralizovat volné radikály a snižovat oxidační stres, čímž chrání ledviny před poškozením. Fenylethanoidní glykosidy nalezené v cistanche byly zvláště účinné při vychytávání volných radikálů a inhibici peroxidace lipidů.

Navíc bylo zjištěno, že cistanche má protizánětlivé účinky. Zánět je dalším klíčovým faktorem ve vývoji a progresi onemocnění ledvin. Protizánětlivé vlastnosti Cistanche pomáhají snižovat produkci prozánětlivých cytokinů a inhibují aktivaci povinných drah zánětu, čímž zmírňují zánět v ledvinách.

Dále bylo prokázáno, že cistanche má imunomodulační účinky. Při onemocnění ledvin může být imunitní systém dysregulován, což vede k nadměrnému zánětu a poškození tkání. Cistanche pomáhá regulovat imunitní odpověď modulací produkce a aktivity imunitních buněk, jako jsou T buňky a makrofágy. Tato imunitní regulace pomáhá snížit zánět a zabránit dalšímu poškození ledvin.

Kromě toho bylo zjištěno, že cistanche zlepšuje funkci ledvin tím, že podporuje regeneraci ledvinových trubic s buňkami. Renální tubulární epiteliální buňky hrají zásadní roli ve filtraci a reabsorpci odpadních produktů a elektrolytů. Při onemocnění ledvin mohou být tyto buňky poškozeny, což vede k poškození funkce ledvin. Schopnost Cistanche podporovat regeneraci těchto buněk pomáhá obnovit správnou funkci ledvin a zlepšit celkové zdraví ledvin.

Kromě těchto přímých účinků na ledviny bylo zjištěno, že cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy v těle. Tento holistický přístup ke zdraví je zvláště důležitý u onemocnění ledvin, protože tento stav často postihuje více orgánů a systémů. Bylo prokázáno, že che má ochranné účinky na játra, srdce a krevní cévy, které jsou běžně postiženy onemocněním ledvin. Podporou zdraví těchto orgánů pomáhá cistanche zlepšit celkovou funkci ledvin a předcházet dalším komplikacím.

Závěrem lze říci, že cistanche je tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě onemocnění ledvin. Jeho aktivní složky mají močopudné, antioxidační, protizánětlivé, imunomodulační a regenerační účinky, které pomáhají zlepšit funkci ledvin a chránit ledviny před dalším poškozením. cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy, což z něj činí holistický přístup k léčbě onemocnění ledvin.