Pokrok ve výzkumu nádorové imunoterapie Star Target CD47

Kontaktní osoba: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

CD47, transmembránový protein, je molekula glykoproteinu na buněčném povrchu, která patří do nadčeledi imunoglobulinů a váže se na různé proteiny, včetně integrinu, trombospondinu-1 a signálem regulovaného proteinu alfa (SIRPα).

V roce 2009 profesor Irving L. Weissman, známý odborník na rakovinné kmenové buňky na Lékařské fakultě Stanfordské univerzity, publikoval článek v časopise Cell, který ukazuje, že nádorové buňky vysoce exprimují CD47, který uvolňuje "nejí mě" vazbou na signální regulační protein alfa (SIRPα) na povrchu makrofágů. signál, čímž zabraňuje fagocytování nádorových buněk makrofágy.

V posledních letech shromážděná data ukázala, že osa CD47-SIRPα je klíčovým imunitním kontrolním bodem u různých druhů rakoviny, včetně hematologických malignit, podobně jako PD-1 / PD-L1 u solidních nádorů. Blokáda CD47-SIRPα se objevila jako strategie blokády imunitního kontrolního bodu nové generace pro různé malignity po PD-1/PD-L1.

Nicméně, předtím, než se stal současným novým zaměřením oboru, vyhlídky na CD47 byly před několika lety spíše bezútěšné.

V roce 2017 byla ukončena evropská klinická studie fáze I CD47 mAb Ti-061 (2016-004372-22). V roce 2018 pak monoklonální protilátka CD47 CC-90002 neuspěla v klinické studii fáze I (NCT0264102). Těžká hemolýza monoklonální protilátkou CD47 je hlavním problémem těchto klinických selhání. Opakované překážky činí vyhlídky na vývoj CD47 pro léčbu rakoviny velmi pesimistickými.

V roce 2019, kdy byly monoklonální protilátky CD47 magrolimab a azacitidin kombinovány při léčbě akutní myeloidní leukémie (AML) / myelodysplastického syndromu (MDS), vykazovala vynikající a udržitelnou účinnost se zvládnutelnou hematologickou toxicitou. Od té doby získal vývoj léků cílených na CD47 nový život a vstoupil do nové éry.

Struktura a ligandy CD47

CD47 je glykosylovaný transmembránový protein exprimovaný v různých typech buněk. CD47 patří do nadčeledi imunoglobulinů a je supramolekulární komplex složený z integrinů, G proteinů a cholesterolu. Struktura CD47 zahrnuje extracelulární variabilní oblast, která interaguje s odpovídajícími ligandy, transmembránovou oblast tvořenou vysoce hydrofobním transmembránovým segmentem a hydrofilní karboxyl-terminální intracelulární oblast. Po aktivaci CD47 může zprostředkovat buněčnou proliferaci, migraci, fagocytózu a řadu procesů včetně apoptózy, imunitní homeostázy a inhibice NO signalizace.

Ligandy pro CD47 zahrnují SIRPα, trombospondin-1 (TSP-1) a integriny (αvβ3 a α2β1). SIRPα, také známý jako SHPS-1, je transmembránový protein, jehož extracelulární doména obsahuje tři imunoglobulinové nadčeledi: NH2-terminální doménu typu V a dvě C1-like IgSF domény, NH2 Terminální doména je schopna vazby na CD47. SIRPα je vysoce exprimován na membráně myeloidních buněk, jako jsou makrofágy, granulocyty, monocyty a myeloidní dendritické buňky. Reguluje migraci buněk a fagocytární aktivitu, stejně jako imunitní homeostázu a tvorbu neuronových sítí. TSP-1 je homotrimerní multidoménový extracelulární matrix glykoprotein patřící do rodiny extracelulárních sekrečních proteinů, skládající se z různých domén, o nichž je známo, že vážou komponenty extracelulární matrice a receptory buněčného povrchu. TSP-1 je vylučován krevními destičkami, monocyty, makrofágy a různými dalšími nehmatopoetickými buňkami. Vazba TSP-1 na CD47 vede ke změnám intracelulárních koncentrací vápenatých iontů a cyklických koncentrací adenylátů/cyklofosfinů, které regulují přežití a migraci buněk, a TSP-1 také indukuje buněčné odpovědi na poškození tkáně.

Patofyziologická funkce CD47

Rakovinné buňky využívají funkce CD47 "nejezte mě" a exprimují vyšší hladiny CD47 na povrchu než nemaligní buňky; Četné studie ukázaly, že CD47 je nadměrně exprimován u různých typů nádorů, včetně myelomu, leiomyosarkomu, akutní lymfoblastické leukémie , non-Hodgkinova lymfomu, rakoviny prsu, osteosarkomu, spinocelulárního karcinomu hlavy a krku. Vysoké hladiny exprese CD47 korelují s odpovědí na léčbu a prognózou progrese rakoviny.

Exprese CD47 je používána makrofágy k rozlišení "self" nebo "non-self". CD47 je exprimován na povrchu nemaligních buněk a různých rakovinných buněk a může se vázat na transmembránový protein SIRPα na myeloidních buňkách (zejména makrofágech) za vzniku signalizačního komplexu CD47-SIRPα. Extracelulární IgV doména SIRPα se váže na CD47, což vede k fosforylaci tyrosinu na intracelulárním motivu ITIM; SIRPα se také váže na doménu SH2 obsahující tyrozin fosfatázu, přičemž inhibice signálu myosinu IIA se hromadí na fagocytárních synapsích a podporuje uvolňování signálů "nejezte mě", které inhibují fagocytózu zprostředkovanou makrofágem a chrání normální buňky před poškozením imunitním systémem.

Naopak, když je povrchová exprese CD47 snížena, signální dráha CD47-SIRPα je oslabena a makrofágy se mohou pohybovat směrem k těmto buňkám a pohltit je. CD47 na normálních erytrocytech se váže na SIRPα na povrchu makrofágů, aby generoval inhibiční signály, které zabraňují fagocytóze, ale když se erytrocyty stanou senescentními, úroveň exprese CD47 klesá a senescentní erytrocyty s nedostatkem CD47 jsou považovány za cizí a jsou odstraněny erytrocyty ve slezině. Makrofágy jsou rychle vymazány. CD47 a jeho ligandy nejen regulují imunitní odpovědi, ale také zprostředkovávají různé patofyziologické procesy, jako je chemotaxe neutrofilů a vývoj nervového systému, a hrají regulační roli v imunitní toleranci a aktivaci T buněk.

Klinický průběh cílené léčby CD47 v zahraničí

V posledních letech byl ve Spojených státech rychle proveden klinický výzkum monoklonálních protilátek CD47. K 28. srpnu 2021 bylo v klinických studiích zaregistrováno 46 klinických studií cílené terapie CD47. V těchto klinických studiích byli studováni pacienti s různými typy rakoviny, včetně 29 studií u solidních nádorů a 14 studií u hematologických malignit a 3 smíšených studií.

CC-90002

CC-90002 je humanizovaná protilátka proti CD47 první generace, která vstoupila do klinického výzkumu. První klinická studie CC-90002 (NCT02641002) byla ukončena koncem roku 2018, protože její předběžné údaje o monoterapii v R/R AML a vysoce rizikovém MDS neposkytly dostatečné důkazy pro další zvyšování/rozšiřování dávky. CC-90002 byl znovu zahájen v klinickém hodnocení (NCT02367196) po úpravě dávkovací strategie a dalších postupů.

CC-90002 nepodporuje HA při zachování vazby s vysokou afinitou na CD47 a inhibuje interakci CD47-SIRPα. Studie na panelu hematologických rakovinných buněčných linií ukazují fagocytózu zprostředkovanou koncentrací CC-90002 v buněčných liniích MM rezistentních na lenalidomid a buňkách AML pacienta. U subhumánních primátů vykazoval CC-90002 přijatelné farmakokinetické vlastnosti a příznivý profil toxicity. Tyto údaje prokazují potenciální aktivitu CC-90002 v hematologických malignitách a poskytují základ pro klinické studie CC-90002-ST-001 (NCT02367196) a CC-90002-AML-001 (NCT0264102).

Hu5F9-G4 (5F9)

Hu5F9-G4 (5F9, Magrolimab) je humanizovaná protilátka IgG4, která cílí na CD47 s vysokou afinitou. 5F9 indukuje makrofágem zprostředkovanou fagocytózu primárních lidských buněk AML in vitro a zcela vymýtí lidskou AML in vivo. 5F9 vstoupil do klinických studií u pacientů s AML a solidními nádory (NCT02216409).

Studie ukázaly, že Hu5F9-G4 samostatně nebo v kombinaci s jinými protilátkami může způsobit neočekávanou smrt normálních krvetvorných buněk. Z bezpečnostních důvodů byl 5F9 navržen s vylepšeným dávkovacím režimem. Když byl přípravek 5F9 použit jako monoterapie, míra odpovědi byla relativně nízká u pacientů s relabující/refrakterní AML/MDS a solidními nádory. To může být způsobeno sníženou afinitou IgG4 k Fcγ receptorům na makrofágech, čímž se omezuje buněčná fagocytóza závislá na protilátkách (ADCP). Kromě toho vzorky plazmy od pacientů léčených Hu5F9-G4 vykazovaly silné odpovědi na všechny červené krvinky a krevní destičky.

Další klinická studie fáze Ib/II se 75 pacienty s R/R non-Hodgkinovým lymfomem ukázala, že míra objektivní odpovědi (ORR) 5F9 v kombinaci s rituximabem byla 49 % a míra úplné odpovědi (CR) byla 49 %. 21%. V jiné studii fáze Ib byla v kombinaci s DNA demethylačním činidlem azacitidinem ORR 100 % a CR 55 % u 11 neléčených pacientů s MDS a 14 neléčených pacientů s AML CR byla 64 %.

TTI-621 a TTI-622

TTI-621 je CD47-cílící SIRPα fúzní protein, který blokuje CD47 prostřednictvím návnadového receptoru (SIRPα-Fc). Klinické studie TTI-621 u relabujících a refrakterních hematologických malignit prokázaly, že systémové podávání TTI-621 vedlo k blokádě CD47 a zvýšení cytokinů souvisejících s fagocytózou závislým na dávce, které byly spojeny s přechodnou reverzibilní trombocytopenií spojenou s onemocněním, což naznačuje zvýšenou clearance cirkulujících krevních destiček zprostředkovanou makrofágem, následovanou robustní regenerační odpovědí kostní dřeně.

Studie fáze I TTI-621 v kombinaci s rituximabem u 164 pacientů s B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem (B-NHL) ukázala, že TTI-621 v kombinaci s rituximabem byl účinný u pacientů s R/R B-NHL a T buněčným non-Hodgkinovým lymfomem (T-NHL) byl dobře snášen a vykazoval dobrou aktivitu monoterapie u pacientů s R/R B-NHL. ORR byla 13 % u všech pacientů, 29 % (2/7) u difuzního velkobuněčného B-buněčného lymfomu (DLBCL), 25 % (8/32) u monoterapie TTI-621 v T-NHL a 25 % (8/32) u DLBCL ORR TTI-621 v kombinaci s rituximabem byla 21 % (5/24).

Mezitím studie fáze I eskalace dávky dalšího blokátoru receptoru CD47, TTI-622, u pacientů s pokročilým R/R lymfomem ukázala, že jeden pacient s nezárodečným centrem B-buněčného DLBCL ve stadiu 4 původně dosáhl PR v týdnu 8, CR bylo dosaženo v týdnu 36. Rozdíl mezi těmito dvěma léky je v různých podtypech Fc. TTI-621 a TTI-622 používají IgG1 Fc a IgG4 Fc. Vzhledem k tomu, že interakce mezi IgG4 Fc oblastí TTI-622 a Fc receptorem je omezenější než interakce IgG1, spekuluje se, že TTI-622 dodá makrofágům mírnější "fagocytární" signál.

ALX-148

ALX148 je fúzní protein návnadového receptoru, který se skládá z mutované domény SIRPα, která váže CD47 s vysokou afinitou a neaktivní Fc domény, která zmírňuje HA a anémii. Dosavadní výsledky naznačují, že ALX148 je obecně dobře snášen se středně závažnými nežádoucími účinky, pokud je podáván v kombinaci s jinými protinádorovými léky, jako jsou Herceptin a Keytruda, u pacientů se solidními nádory. Ačkoli při monoterapii nebyly pozorovány žádné úplné nebo částečné odpovědi, míra částečné odpovědi byla 22 % u pacientů s HER2-pozitivním karcinomem žaludku v kombinaci s trastuzumabem a 16 % u pacientů s HNSC v kombinaci s pembrolizumabem.

Nedávné klinické údaje ukazují, že kombinace ALX148 se standardním dávkovacím režimem trastuzumabu, ramucirumabu a paklitaxelu zpočátku prokázala slibnou míru objektivní odpovědi 72 % a odhadovanou 12měsíční OS 76 %. Maximální tolerovaná dávka nebyla dosažena.

AO-176

AO-176 je humanizovaná anti-CD47 monoklonální protilátka. AO-176 se nejen váže přednostně na nádorové buňky než na normální buňky a účinněji se váže na nádory v kyselém mikroprostředí (nízké pH), ale také přímo zabíjí nádorové buňky buněčným autonomním způsobem, spíše než buňky závislé na protilátkách Toxicita (ADCC). Ve srovnání s jinými blokujícími protilátkami CD47 se AO-176 váže zanedbatelně na erytrocyty a neindukuje HA a přechodnou anémii.

První studie na lidech u pacientů s pokročilými solidními nádory prokázala, že AO-176 je dobře snášená anti-CD47 terapie s trvalou pozorovanou protinádorovou aktivitou. V současné době probíhají klinické studie AO-176 v kombinaci s paklitaxelem při léčbě některých solidních nádorů (NCT03834948) a mnohočetného myelomu (NCT04445701).

SRF231

SRF231 je plně lidská protilátka IgG4 anti-CD47, které FDA dříve udělila označení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění pro léčbu pacientů s mnohočetným myelomem. SRF231 má dvojí protinádorovou aktivitu: SRF231 se může vázat na CD32a na makrofágech, aby indukoval fangocytózu rakovinných buněk zprostředkovanou FcγR, a působí jako lešení pro dodávání CD47-zprostředkovaných signálů smrti do nádorových buněk. Předklinické studie ukázaly, že SRF231 se může vázat na CD47 s vysokou afinitou, zabíjet rakovinné buňky in vitro a má silnou protinádorovou aktivitu. Potenciální bezpečnostní výhodou SRF231 je navíc to, že nezpůsobuje detekovatelnou hemaglutinaci nebo fagocytózu.

TG-1801

TG-1801 je bispecifická protilátka proti CD19 a CD47. Cílením na CD47 a CD19 v kombinaci má TG-1801 potenciál překonat omezení stávajících terapií cílených na CD47 a vyhnout se vedlejším účinkům nerozlišujícího blokování CD47 na zdravé buňky. V současné době TG-1801 prochází dvěma klinickými zkouškami fáze I (NCT03804996 a NCT04806305).

765063 BI

BI 765063 (OSE-172) je humanizovaný antagonista monoklonální protilátky SIRPα IgG4, který blokuje osu SIRPα/CD47. BI 765063 byla studie fáze I s eskalací dávky v monoterapii u 50 pacientek s pokročilými solidními nádory, včetně nádorů vaječníků, kolorektálních, plic, prsu, melanomu a ledvin, a ukázala dobře snášený bezpečnostní profil, farmakokinetiku a účinnost. Jeden pacient s hepatocelulárním karcinomem (HCC) s jaterními a plicními metastázami a sedmi předchozími léčbami vykazoval částečnou remisi trvající 27 týdnů po léčbě.

V klinických studiích existují také některé cd47 monoklonální nebo bikolonální protilátky a fúzní proteiny, jako jsou DSP107 (NCT04937166, NCT04440735), IMC-002 (NCT04306224) a STI-6643 (NCT04900519).

Klinický průběh cílené léčby CD47 v Číně

V posledních letech Čína také učinila velký pokrok v terapii anti-CD47. Podle NMPA bylo pro klinický výzkum schváleno nejméně 17 léků zaměřených na CD47, což představuje více než polovinu globálních léků zaměřených na CD47.

TJC4

TJC4 (také známý jako TJ011133, lemzoparlimab) je vysoce diferencovaná erytropoetická protilátka CD47 s jedinečnými epitopy. Má silnou protinádorovou aktivitu a minimalizuje vazbu na normální červené krvinky, čímž snižuje HA, která může být způsobena určitými CD47 mAbs.

Předběžné výsledky studie fáze I/IIa s mzoparlimabem (NCT04202003) prokázaly dobře snášený bezpečnostní profil a střední klinickou účinnost u 5 pacientů s R/R AML a MDS, kteří podstoupili 2-4 předchozí léčbu. Za zmínku stojí, že jeden pacient s primární refrakterní AML dosáhl morfologického stavu bez leukémie (MLFS) po podání 2 cyklů lemzoparlimabu v dávce 1 mg/kg.

V současné době probíhají dvě klinické studie fáze I, NCT04895410 v MM a NCT04912063 v AML/MDS.

IBI188 a IBI322

IBI188 je rekombinantní lidská anti-CD47 monoklonální protilátka, která specificky blokuje osu CD47-SIRPα. Předklinické výsledky ukazují, že léčba IBI188 upreguluje motilitu buněk makrofágů a geny související se zánětem a protinádorové účinky zesílené IBI188 byly pozorovány v modelech xenograftů AML. V současné době probíhá pět klinických studií IBI188 zaměřených na různé malignity (NCT04861948, NCT04485065, NCT04485052, NCT03717103, NCT03763149).

IBI322 je nový BsAb, který se zaměřuje jak na CD47, tak na PD-L1. Byl schválen pro klinický výzkum v Číně v lednu 2020 a indikacemi jsou solidní nádory a hematologické nádory. V současné době byly registrovány čtyři klinické studie související s IBI322, jmenovitě NCT04912466, NCT04338659, NCT04328831 a NCT04795128, pro různé malignity.

HX009

HX009 je duální protilátka, která blokuje CD47 i PD-1. Teoreticky může Hx009 současně aktivovat vrozené a získané imunitní odpovědi, inhibovat únik nádorové imunity a uvolnit imunitní potlačení kontrolního bodu, čímž se dosáhne synergického protinádorového účinku.

Klinická studie fáze I (NCT04097769) hodnotila bezpečnost a účinnost HX009 u 21 pacientů s pokročilými malignitami. Z 18 pacientů, kteří měli alespoň jedno post-výchozí hodnocení nádoru, 3 pacienti dosáhli PR a 6 pacientů mělo stabilní onemocnění. V současné době probíhají dvě klinické studie, a to NCT04097769 a NCT04886271.

IMM01, IMM0306, IMM2902

IMM01 je nová generace fúzního proteinu SIRPαFc zaměřeného na CD47. Jako monoterapie má silnou protinádorovou aktivitu in vivo. V současné době probíhá 1 klinická studie (CTR20191531). Předběžné výsledky ukazují bezprecedentní odpovědi u některých pacientů, zejména u pacientů s R/R klasickým Hodgkinovým lymfomem (cHL). Z pěti subjektů zařazených do cHL jeden pacient s onemocněním rezistentním na PD-1 dosáhl PR a pokračoval v léčbě po 57 týdnech a tři pacienti dosáhli SD s celkovou mírou kontroly onemocnění 80%.

IMM01 se neváže na lidské erytrocyty a imunogenita IMM01 se po modifikaci deglykosylace snižuje. Proto má IMM01 dobrou farmakokinetiku, lepší propustnost a biologickou dostupnost tkání a lepší bezpečnostní profil, což se odráží v nepřítomnosti protilátek proti lékům (ADA) a závažných nežádoucích účinků souvisejících s léky (SAE).

IMM0306 je bispecifická protilátková past, která cílí jak na CD47, tak na CD20. IMM0306 je navržen tak, aby vázal CD20 s vyšší afinitou než CD47, čímž se zabrání vazbě CD47 v normálních tkáních, čímž se sníží toxicita spojená s cíli CD47. V současné době probíhají dvě klinické studie (NCT04746131 a CTR20192612).

IMM2902 je další bispecifická protilátková past, která se zaměřuje jak na CD47, tak na Her2. Program byl nedávno schválen NMPA a FDA pro klinickou studii fáze I u Her2-pozitivních solidních nádorů.

AK117

AK117 je anti-CD47 monoklonální protilátka s jedinečnou strukturou. Nejen, že si zachoval protinádorovou aktivitu, ale také eliminoval aglutinaci erytrocytů a významně snížil fagocytární aktivitu makrofágů na erytrocytech. Předběžná studie 15 pacientů s pokročilými nebo metastazujícími solidními nádory v klinické studii fáze 1 (NCT04349969) ukázala, že AK117 je bezpečný a dobře snášen, bez pozorovaných reakcí souvisejících s infuzí (IRR) nebo závažných nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (TRAE).

K 30. srpnu 2021 probíhají 4 klinické studie (NDS04900350, NCT0498088, NCT0478334 a NCT0434999). Současně probíhají v Číně 3 klinické studie (CTR2011305, CTR2010825, CTR20202684).

SHR-1603

SHR-1603 je humanizovaná IgG4 monoklonální protilátka proti CD47. V současné době je pozastaveno jedno klinické hodnocení v systémech NCT (NCT03722186) a CDT (CTR20181964).

ZL-1201

ZL-1201 je antihumánní CD47 monoklonální protilátka. V červenci 2020 byla injekce ZL-1201 schválena v Číně pro klinické studie u pacientů s pokročilými solidními nádory nebo hematologickými malignitami. Dříve byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv pro klinické studie ve Spojených státech. V současné době probíhá klinická studie fáze I u pacientů s pokročilým karcinomem v systému NCT (NCT04257617) a klinická studie u pacientů s lokálně pokročilými solidními nádory nebo hematologickými malignitami v systému CDT (CTR2010973).

JMT601

JMT601 (CPO107) je bispecifický fúzní protein SIRPα se synergickou cílovou vazbou na CD20 a CD47. Je založen na schválené anti-CD20 protilátce s přídavkem CD47 vazebného fragmentu SIRPα. Předklinické toxikologické studie ukázaly, že JMT601 nemá žádnou významnou vazbu na CD20-negativní buňky, ani nemá významné účinky na CD47-pozitivní buňky, jako jsou červené krvinky a krevní destičky. V současné době byla schválena multicentrická klinická studie fáze I/II (NCT04853329).

Jiný

Existuje také několik potenciálních kandidátů v klinickém výzkumu, jako jsou LQ001, PT217, HLX-24 atd. Závěrem lze říci, že signální dráha CD47-SIRPα má velký terapeutický potenciál a CD47 se stal dalším vysoce konkurenčním cílem po PD-1 / PD-L1 v imunoterapii rakoviny.

Anti-caner: cistanche bylina

Poznámka: Tradiční čínská léčivá bylina cistanche (také známá jako "dračí bylina" a "pouštní ženšen"),roste pouze ve vyprahlých a teplých pouštích. Jako jedna z devíti nesmrtelných bylin, Cistanche (cistanche tubulosa / cistanche deserticola / desertliving cistanche / cistanche salsa) obsah s bohatými účinnými složkami, jako je echinakosid, akteosid, celkové fenylethanoidní glykosidy, flavonoidy, polysacharidy atd. Tyto účinné složky učinily cistanche vzácnou výživnou bylinou a potravinovým materiálem pro imunitu lidí, vnitřní orgány a mozkové buňky a neurony atd. Moderní farmakologické studie potvrdily následující účinky cistanche(přínosy cistanche): zlepšení imunity; zlepšit sexuální funkci a funkci ledvin; proti únavě; proti stárnutí; zlepšit paměť; anti-Parkinsonova nemoc; proti Alzheimerově chorobě; antioxidace; snadnost-zácpa; protizánětlivé; podporuje růst kostí, bělení kůže; chrání játra; atd.