Vztah mezi mozkovou ischemií-reperfuzním poškozením a buněčnou apoptózou

Mozek je jedním z nejdůležitějších orgánů lidského těla. V posledních letech s neustálým nárůstem výskytu kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění tvoří toto onemocnění spolu se srdečními chorobami a zhoubnými nádory tři hlavní smrtelná onemocnění. Mozková ischemie je hlavní příčinou kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění, která mohou poškodit lokální mozkovou tkáň a její funkci, přičemž míra poškození souvisí s délkou doby ischemie a množstvím zbytkového průtoku krve.

Klikněte pro cistanche tubulosa Austrálie pro ischemické reperfuzní poškození

Po mozkové ischémii se během určité doby obnoví prokrvení, funkce mozku se neobnoví a dojde k závažnějšímu neurologickému poškození mozkových funkcí. Tento jev se nazývá cerebrální ischemicko-reperfuzní poškození[1][2]. Patogenní mechanismus mozkového ischemicko-reperfuzního poškození souvisí hlavně s různými účinky, jako je toxicita excitačních aminokyselin, nadměrná tvorba volných radikálů a zánětlivá odpověď, a po mozkové ischemii se objeví velký počet neuronů v oblasti reperfuzního poškození apoptotická smrt , to znamená, že ischemicko-reperfuzní poškození mozku úzce souvisí s apoptózou. Tento článek popisuje současný pokrok ve výzkumu.

Vztah mezi mozkovou ischemií-reperfuzním poškozením a neuronální apoptózou

Studie ukázaly, že existují dvě formy buněčné smrti způsobené cerebrálním ischemicko-reperfuzním poškozením: nekróza a apoptóza. Délka ischemického poškození a vzdálenost mezi nervovými buňkami a ischemickým centrem společně určují formu buněčné smrti: když je trvání ischemie delší, to znamená, když jsou buňky v důsledku těžké ischemie dlouhodobě nedostatečně zásobovány kyslíkem a jsou umístěny v ischemickém centru, Prudký pokles průtoku krve obecně způsobuje nekrózu buněk; krátké trvání ischemie způsobuje pouze mírnou až střední hypoxickou ischemii a nervové buňky umístěné v polostínu ischemické centrální oblasti, tj. nervové buňky kolem ischemické centrální oblasti, jsou většinou apoptotické.

Když buňka zemře[3], objem buňky se zmenší, a spojení s okolními buňkami zmizí, takže bude oddělena od okolních buněk, hustota cytoplazmy buňky se zvýší, potenciál mitochondriální membrány se zvýší zmizí, a pak se změní permeabilita, uvolňující cytochrom C se dostane do cytoplazmy, nukleoplazma je kondenzována, jaderná membrána a jadérko se rozbijí, DNA se rozloží na fragmenty a nakonec se vytvoří apoptotická tělíska, která jsou fagocytována sousedními buňkami nebo fagocyty [4].

Dráhy apoptózy neuronálních buněk způsobené ischemicko-reperfuzním poškozením mozku

2.1 Dráha apoptózy zprostředkovaná endogenními mitochondriemi

Při stimulaci nervových buněk ischemií může být aktivována mitochondriální apoptotická dráha uvnitř nervových buněk, což má za následek depolarizaci mitochondriální membrány a snížení membránového potenciálu, zvýšení permeability vnější mitochondriální membrány a uvolnění cytochromu C z mitochondrií.

Poté, co je cytochrom C uvolněn do buňky, interaguje s Apaf-1 a vytváří apoptotický komplex za pomoci ATP a dATP. Apoptotický komplex rekrutuje a aktivuje pro-kaspázu 9 za vzniku holoenzymu kaspázy 9 a holoenzym kaspázy 9 dále aktivuje efektor kaspázy3 a kaspázy7, zahájí kaskádovou reakci kaspázy a štěpí více než 100 druhů substrátů v buňkách, jako je - tubulin, Actin, PARPA, Lamin atd., čímž dochází k apoptóze nervových buněk [5].

2.2 Dráha apoptózy zprostředkovaná endogenním endoplazmatickým retikulem

Endoplazmatické retikulum je hlavním zpracovatelským místem pro syntézu proteinů a zásobárnou Ca2 plus. Cerebrální ischemicko-reperfuzní poškození může vést k poruše intracelulární hladiny Ca2 plus, a tak způsobit stresovou reakci endoplazmatického retikula. Stres endoplazmatického retikula může snížit syntézu proteinů v buňkách, zvýšit skládání proteinů a udržet homeostázu Ca2 plus, ale nadměrný stres může narušit homeostázu Ca2 plus v endoplazmatickém retikulu a velké množství Ca2 plus se dostane do buňky uvnitř a uvnitř mitochondrií, na jedné straně ovlivní aktivitu mitochondrií a proteinů rodiny Bcl{6}}, čímž buňky přejdou do apoptózy, a na druhé straně aktivuje intracelulární neutrální cystein endopeptidázu Calpain. Aktivovaný Calpain může aktivovat kaspázové kaskádové reakce, které ovlivňují apoptózu [6][7].

2.3 Exogenní cesta receptoru smrti

Rodina receptorů smrti (DR) na povrchu nervových buněk patří do nadrodiny receptorů faktoru nekrózy nádorů (TNFR). Smrtící doména (DD) je složena ze zbytků a má funkci hydrolyzovat protein. Když se receptor smrti váže na specifický ligand smrti, přijímá signál extracelulární smrti, aktivuje mechanismus intracelulární apoptózy a indukuje apoptózu.

V současné době mezi známé ligandy receptoru smrti patří především Fas-FasL, TNFR1-TNF, TRAILR1-TRAIL, TRAILR2-TRAIL a DR3-TL1A. Dobře prostudované signální dráhy receptoru smrti jsou Fas, TNFR1 a TRAIL[8]. Zahájení apoptózy zprostředkované Fas-FasL v dráze externího receptoru smrti, když se homotrimerní komplex FasL váže na Fas; Vazba TNF trimeru na TNFR1 indukuje smrtící doménu TNFR1, aby shromáždila adaptorové proteiny TRADD, TRADD Signální molekuly jako TRAF2, RIP a FADD mohou být rekrutovány.

TRAF2 a RIP mohou aktivovat signální dráhy NF-KB a JNK/AP, zatímco FADD může aktivovat kaskádovou reakci kaspázy. Rozdíl v náboru signálních molekul adaptorovým proteinem TRADD určuje přežití nebo přežití buněk. Smrt; TRAILR1 a TRAILR2 jsou vysoce exprimovány v rakovinných buňkách.

Po navázání na ligand TRAIL se vážou na FADD přes doménu smrti, rekrutují pro-kaspázu8 a tvoří DISC. Pro-kaspáza8 v DISC se samovolně štěpí na aktivní kaspázu8 a kaspáza8 aktivuje kaspázu3 prostřednictvím kaspázové dráhy podobné Fas a mitochondriálně závislé dráhy, čímž zprostředkovává apoptózu [9].

souhrn

Poškození způsobené cerebrální ischemií-reperfuzí je tvořeno řadou složitých mechanismů. Tento článek pojednává pouze o malé části neuronální apoptózy. V současné době existuje mnoho studií o cerebrálním ischemicko-reperfuzním poškození doma i v zahraničí, včetně využití tradiční čínské medicíny nebo akupunkturních bodů k regulaci souvisejících proteinů a signálních drah mnoha způsoby k opravě nervových buněk a dosažení poškození mozku. ochranný účinek [10]. Mechanismus účinku příslušných léčebných metod je však stále nejasný a k co nejrychlejšímu dosažení nových výsledků ve prospěch pacientů je zapotřebí ještě velké množství klinických studií.

Wjaký je mechanismus léčby ischemicko-reperfuzního poškození Cistanche?

Cistanche je tradiční bylinný lék, který se v Číně používá po staletí. Obsahuje několik bioaktivních sloučenin, včetně echinakosidu, akteosidu a verbascosidu, u kterých bylo prokázáno, že mají antioxidační, protizánětlivé a imunomodulační vlastnosti.

Studie ukázaly, že Cistanche může chránit před ischemicko-reperfuzním poškozením inhibicí oxidačního stresu, zánětu a apoptózy. Dosahuje toho zvýšením aktivity antioxidačních enzymů, jako je kataláza, superoxiddismutáza a glutathionperoxidáza, přičemž se snižuje produkce reaktivních forem kyslíku (ROS) a peroxidace lipidů.

Kromě toho může Cistanche potlačit expresi prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNF-, IL-1 a IL-6, a snížit nábor neutrofilů a makrofágů do místa poranění. Modulací imunitní odpovědi může Cistanche zabránit dalšímu poškození tkáně a podpořit opravu tkáně. Celkově Cistanche uplatňuje své příznivé účinky na ischemicko-reperfuzní poškození prostřednictvím mnoha mechanismů, což z něj činí slibného kandidáta pro vývoj nových terapeutických činidel pro tento stav.

Reference

[1] Wang Guangsheng, Geng Deqin. Pokrok ve výzkumu mechanismu mozkové ischemie/reperfuzního poškození [J]. Medical Review, 2011, 17(24):3753-3756.

[2] Peng Zhiyuan, Liu Wanghua, Cao Wen. Pokrok ve výzkumu mechanismu apoptózy u cerebrálního ischemicko-reperfuzního poškození[J]. Chinese Journal of Traditional Chinese Medicine, 2017, 35(08):1957-1961.

[3] Bao Lei, Zhang Zheng. Pokrok ve výzkumu apoptózy u cerebrálního ischemicko-reperfuzního poškození[J]. Journal of Practical Medicine, 2009, 25(03):487-489.

[4] Mehta SL, Manhas N, Raghubir R. Molekulární cíle v cerebrální ischemii pro vývoj nových terapeutik［J］［. Brain Res Rev, 2007, 54(1): 34-66.

[5] Broughton BR, Reutens DC, Sobey CG？ Apoptotické mechanismy po cerebrální ischemii［J］］. Mrtvice, 2009, 40(5): e331-9.

[6] Boujrad H., Gubkina O., Robert N. a kol. Programovaná nekróza zprostředkovaná AIF: vysoce regulovaný způsob smrti［J］］. J Cell Cycle, 2007, 6(2):2612-2619.

[7] Solaroglu I, Tsubokawa T, Cahill J, et al. Antiapoptotický účinek faktoru stimulujícího kolonie granulocytů po fokální cerebrální ischemii u potkanů. Neuroscience, 2006, 143(4): 965-974.

[8] Nijboer CH, Heijnen CJ, Groenendaal F, et al. Dvojí úloha dráhy NF-kappaB u novorozeneckého hypoxicko-ischemického poškození mozku［J］［. Mrtvice, 2008, 39(9): 2578-2586.

[9] Wajant H, Scheurich P. TNFR1-indukovaná aktivace klasické NF-κB dráhy[J].The FEBS Journal,2015,278(6):862-876.

[10] Zhou Jiaojiao, Wu Chengting, Li Guo, Zhang Qingping, He Yehui. Pokrok ve výzkumu intervence tradiční čínské medicíny na autofagii k ochraně cerebrálního ischemicko-reperfuzního poškození [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 2021, 37(09): 191-194.