Nejnovější poznatky o úloze PPAR-/δ v neuroinfammaci a neurodegeneraci a její potenciální cíl pro terapii

Prosím kontaktujtejimmy.wu@wecistanche.comPro více informací

Cistancheobsahuje receptor aktivovaný peroxisomovým proliferátorem (PPAR) /δ patří do rodiny jaderných receptorů aktivovaných hormony a lipidy, které se podílejí na metabolismu mastných kyselin s dlouhým řetězcem, cholesterolu a sfingolipidů. Podobně jako PPAR- a PPAR- působí PPAR-/δ také jako transkripční faktor aktivovaný dietními lipidy a endogenními ligandy, jako jsou nasycené a polynenasycené mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, a vybranými produkty metabolismu lipidů, jako jsou eikosanoidy, leukotrieny, lipoxiny. a hydroxyeikosatetraenové kyselinymikronizovaný čištěný flavonoid zlomek. Spolu s dalšími PPAR vykazuje PPAR-/5 transkripční aktivitu prostřednictvím interakce s retinoidním X receptorem (RXR). Obecně bylo ukázáno, že PPAR regulují buněčnou diferenciaci, proliferaci a vývoj a významně modulují glukózu, metabolismus lipidů, mitochondriální funkci a biogenezi. Zdá se, že PPAR-/δ hraje zvláštní roli v zánětlivých procesech a díky svým proangiogenním a anti-/prokarcinogenním vlastnostem byl tento receptor považován za terapeutický cíl pro léčbu metabolického syndromu, dyslipidemie, karcinogeneze a diabetu.

cistanches výhody

Až dosud byla většina studií prováděna na periferních orgánech a navzdory jeho přítomnosti v mozkových buňkách a v různých oblastech mozku zůstává jeho role v neurodegeneraci a neurozánětu nedostatečně pochopena. Tento přehled má popsat nedávné poznatky o dopadufytochemikáliea jejich nové agonisty na neurozánět a neurodegenerativní poruchy, včetně Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, roztroušené sklerózy, mrtvice a traumatického poškození. Důležitým cílem je získat nové poznatky pro lepší pochopení dietetických a farmakologických regulací PPAR-/δ a nalezení slibných terapeutických strategií, které by mohly tyto neurologické poruchy zmírnit.

dračí byliny cistanche

extrakt z cistancheobsahuje sfingolipidy a mastné kyseliny. Je známo, že transkripční aktivita PPAR se podílí na řadě buněčných funkcí včetně buněčné diferenciace, proliferace a vývoje (Hong et al.2019). Tyto receptory heterodimerizují s retinoidním X receptorem (RXR) a dimer reguluje genovou expresi v reakci na mastné kyseliny pocházející z potravy a také na exogenní agonisty. Aktivace těchto receptorů endogenními nebo exogenními ligandy může vyvolat transdukci signálů a vyvolat interakci s lipoproteiny, koaktivátory nebo korepresory (Evans a Mangelsdorf2014; Varga a kol.2011). PPAR hrají roli nejen při regulaci metabolismu lipidů a signalizaci, ale také při udržování homeostázy sacharidů a glukózy. Podobně jako PPAR- a PPAR- v této rodině, PPAR-/5, který je také známý jako PPAR-5, byl klonován z myšího genomu a identifikován jako osiřelý nukleární receptor v 90. letech (Hong et al.2019). Následně byly identifikovány dvě existující izoformy tohoto proteinu alternativním sestřihem genu

NR1C2. PPAR-/δ obsahujecitrusové bioflavonoidydomény společné pro jiné členy rodiny jaderných receptorů, včetně amino-terminální AF-1 transaktivační domény, DNA-vazebné domény a dimerizační a ligand-vazebné domény s ligand-dependentní trans-aktivační funkcí AF{{ 7}} v karboxy-terminální oblasti (Azhar2010). Amino-terminální AF-1 trans-aktivační doména je zodpovědná za transkripční aktivaci.cistancheposkytuje konstitutivní aktivační funkci nezávislou na vazbě ligandu. DNA vazebná doména (DBD, doména C), která se skládá ze dvou motivů zinkových prstů, se podílí na rozpoznávání DNA a interakci protein-protein. Zatímco pantová doména (doména D) je následována C-terminální doménou vázající ligand (LBD, domény E/F), která obsahuje nejen kapsu vázající ligand, ale také oblasti důležité pro dimerizaci a AF{{5} } doména. Předpokládá se, že vazba ligandu indukuje strukturální změny v AF-2 doméně, což umožňuje nábor koaktivátorových proteinů důležitých pro aktivaci transkripce, čímž slouží jako přepínač k aktivaci PPAR (Brunmeir a Xu2018). Dosud je známa pouze jedna posttranslační modifikace pro PPAR-/5. Koo a kolegové ukázali, že PPAR-/5 SUMOylace na K104 je odstraněna SUMO-specifickou proteázou 2 (SENP2) a to podporuje expresi genů FAO ve svalu (Koo et al.2015). PPAR-/5 se skládá ze 441 aminokyselin s molekulovou hmotností 49,9 kDa. Podle Gene Cards je tento protein široce exprimován a detekován v lidských tkáních, včetně mozku, slinivky břišní, jater a srdce (Hong et al.2019). Ačkoli je PPAR-/5 exprimován v buňkách ve všech oblastech mozku, zdá se, že nejvyšší expresi mají neurony.

maca ženšen cistanche mořský koník

Warden a kol. (2016) prokázala lokalizacidávkování cistanche tubulosapříjem pro dospělou myš a lidský mozek. Pomocí kvantitativní PCR a dvojité imunofluorescenční mikroskopie ukázal průzkum mezi částmi mozku nejvyšší hladinu mRNA a proteinů v prefrontálním kortexu (Warden et al.2016). V mozku, ačkoli všechny izoformy PPAR byly detekovány v neuronech a astrocytech, se zdálo, že PPAR-/5 má nízkou imunoreaktivitu v mikrogliích ve srovnání s jinými členy PPAR. Analýza subcelulární lokalizace ukázala, že PPAR-/5 v neuronech je přítomen jak v cytoplazmě, tak v jádře. Jeho intracelulární lokalizace se však může měnit v závislosti na patofyziologických podmínkách a použité terapii (Gamdzyk et al.2018). Donedávna byly studie o úloze PPAR-/δ převážně prováděny s periferními orgány/tkáněmi (Phua et al.2020). Jeho exprese je detekována v rané fázi embryogeneze a narušení tohoto genu je smrtelné kvůli závažným defektům placenty. Knockout zvířata se vyznačují změnami kožní a tukové hmoty a narušením vývoje mozku. Zdá se, že PPAR-/δ hraje klíčovou roli ve vývoji embrya a jeho delece může vyvolat vysokou úmrtnost kolem embryonálního dne 10,5 (E10,5) (Hall et al.2008; Nadra a spol.2006).

V této době vývoje mohla být exprese PPAR-/5 detekována ve všech oblastech mozku, včetně mozkové kůry, thalamu, mozečku a mozkového kmene, dosahující maximálních hladin mezi E 13,5 a E 15,5 (Gofot et al.2007; Braissant a Wahli1998) avýhody flavonoidů. Exprese PPAR-/δ byla nalezena v neuronech, astrocytech, oligodendrocytech a nově také v buňkách mikroglie (Schnegg a Robbins2011; Carniglia a kol.2013Kromě toho je tento receptor také exprimován v endoteliálních buňkách mozkových kapilár, což naznačuje zapojení do regulace hematoencefalické bariéry (Akanuma et al.2008). Studie s použitím geneticky modifikovaných myší s nulovým PPAR-/δ ukázaly změny hmotnosti mozku a současně byla tělesná hmotnost také menší ve srovnání s kontrolou širokého typu (Peters et al.2000). Histologické studie prokázaly poruchy myelinizace v corpus callosum, častěji u žen než u mužů (Markham et al.2009).