Přehodnocení metabolické dysfunkce při neurodegeneraci: Zaměření na mitochondriální funkci a vápníkovou signalizaci, část 4

MAM se často nacházejí v synapsích, kde mohou modulovat synaptickou aktivitu [213]. Efektivní přenos Ca2+ z ER do mitochondrií je nezbytný pro produkci ATP a může být zvláště důležitý pro splnění vysokých energetických požadavků synaptického přenosu [214] a/nebo může sloužit jako důležitý mechanismus pro pufrování synaptického Ca2+.

Velmi důležitá je lidská paměť, která nám může pomoci naučit se nové znalosti, osvojit si dovednosti a vybavit si dobré zážitky z minulosti. Synaptická činnost hraje také velmi důležitou roli v rozvoji a udržování paměti.

Synapse jsou spojení mezi neurony a jsou klíčovými částmi pro přenos informací mezi neurony. Synaptická aktivita může nejen podporovat spojení mezi neurony, ale také zvýšit rychlost přenosu a sílu signálu mezi neurony. Takový proces se nazývá synaptická plasticita.

Synaptická plasticita se dá rozdělit na dlouhodobou a krátkodobou presynaptickou persistenci, která obsahuje velmi důležité fyziologické procesy učení a paměti. Krátkodobá presynaptická persistence je založena na krátkodobých spojeních mezi neurony, zatímco dlouhodobá presynaptická persistence vyžaduje delší dobu k působení.

Proto mohou lidé podporovat synaptickou aktivitu různými způsoby, aby si zlepšili paměť. Například pravidelné cvičení a fyzické cvičení může podpořit výskyt synaptické plasticity a zlepšit spojení mezi neurony. Zároveň hudba a čtení mohou stimulovat neuronovou aktivitu a poskytnout více příležitostí pro učení a paměť.

Stručně řečeno, v každodenním životě bychom se měli zaměřit na podporu výskytu synaptické aktivity a zlepšení naší paměti různými způsoby. Pozitivní přístup a zdravý životní styl mohou také podpořit synaptickou aktivitu, poskytující lepší ochranu a podporu našemu tělu a mozku. Pojďme společně pracovat na zlepšení našeho životního stylu a paměti. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť. Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože má antioxidační, protizánětlivé účinky a účinky proti stárnutí, což může pomoci snížit oxidaci a zánět v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, schopnost učení a rychlost myšlení a mohou také zabránit výskytu kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Klepnutím na možnost Know zvýšíte výkon paměti

ER a mitochondriální membrány jsou drženy v apozici na MAM prostřednictvím sítě upínacích proteinů[215, 216], z nichž některé se podílejí na NDD. kvasnice [217].

Savčí protějšky komplexu ERMES se stále ověřují, ale mohou zahrnovat receptor IP3, protein pro třídění klastrů kyseliny fosforečné-2 (PACS-2), protein 31 spojený s receptorem B-buněk (Bap31), PDZD8 v ER, mitochondriální štěpný protein Fis1 a vnější mitochondriální membránový protein VDAC [218].

PDZD8 je vyžadován pro ER-mitochondriální tethering a ztráta PDZD8 je dostatečná k ovlivnění ER-mitochondriální Ca2+ dynamiky v neuronech savců [219]. Mitofusin 2 byl také navržen jako MAM tether [220], ale tato myšlenka zůstává kontroverzní [221, 222].

Mezi další navrhované tethery patří proteiny ORP5 a ORP8 související s vazbou oxysterolu, které mohou interagovat s proteinem interagujícím s mitochondriální protein tyrosin fosfatázou51 (PTPIP51) [223].

OMM protein synaptojanin2 binding protein (SYNJ2BP) a ER protein ribozom-binding protein 1 (RRBP1) jsou navrženy ke zprostředkování specifických interakcí mezi drsným ER a mitochondriemi [224].

A konečně, uvazovací komplex, který může mít zvláštní význam u NDD, se skládá z proteinu B asociovaného s membránovými proteiny asociovaného s ER (VAPB) a mitochondriálního PTPIP51[225, 226].

Změněné ER-mitochondriální kontakty u NDD mohou přispívat k patologii onemocnění [227, 228]. Ztráta MAMtethers může narušit ER-mitochondriální přenos Ca2+ a narušit tak mitochondriální metabolismus, což vede k vyčerpání buněčné energie a aktivaci autofagie [229,230].

Narušení MAM v NDD by také mohlo vést k energetickému kompromisu narušením syntézy fosfolipidů důležitých pro mitochondriální membrány, jako je kardiolipin [208, 231, 232].

Tento druh je obohacen o vnitřní membránu mitochondrií a je kritický pro správnou funkci ETC a ATP syntázy [233–236]. A konečně, mitochondriální asociace regulují několik procesů, které jsou u NDD běžně narušeny, jako je manipulace s Ca2+, zánět, axonální transport a mitochondriální funkce [237].

Tato pozorování podporují hypotézu, že pozměněná ER-mitochondriální komunikace je společným mechanismem, který je základem NDD. Proteiny související s AD APP a -sekretáza jsou obohaceny v MAM [238]. Pozorování změněného metabolismu lipidů a zpracování Ca2+ u FAD i SAD naznačují, že tyto proteiny mohou souviset s dysfunkcí MAM [228, 239].

Změněné zpracování iCa2+ v AD by mohlo být důsledkem zvýšeného přenosu ER-mitochondriálního Ca2+. Financování, že koncentrace ER Ca2+ je zvýšena v AD, podporuje tento názor.

Konečně, změněná lipidomeostáza vyplývající z dysfunkčního ER/mitochondriálního tetheringu může také narušit mitochondriální energeticsin AD. MAM mozkové tkáně a buněk AD vykazují zvýšenou hydrolýzu sfingomyelinu sfingomyelinázou, což vede ke zvýšenému obsahu ceramidů [240].

Zdá se, že zvýšený obsah ceramidů u AD postačuje ke zhoršení mitochondriální respirace [241, 242], protože farmakologické snížení hladin ceramidu u modelů AD může mitochondriální dýchání zachránit [240].

Specifické mechanismy, kterými může zvýšený obsah ceramidů v mitochondriálních membránách narušit respirační funkce a buněčnou bioenergetiku, byly podrobně popsány jinde [173].

Kromě toho jsou u PD hlášeny změněné ER-mitochondriální kontakty a signalizace, což vede některé k názoru, že narušené MAM významně přispívají k patogenezi PD [228, 237].

Proteiny, které se podílejí na familiární PD, jako je -synuklein, PINK1 a Parkinall, mění ER-mitochondriální signalizaci [243–245]. Konkrétní důsledky těchto změn na patologii PD jsou však stále předmětem aktivního zkoumání (207).

Protein -synuklein se lokalizuje v MAM [245] a předpokládá se, že ovlivňuje signalizaci Ca2+ [205, 206] a metabolismus lipidů [246], což nakonec vede k defektní ER a mitochondriální funkci [206].

Zatímco -synuklein divokého typu podporuje ER-mitochondriální kontakty[206], asociace familiárního PD mutantního -synukleinu s MAM je narušena. Tato změna může představovat jeden mechanismus pro narušenou strukturu a funkci MAM u PD [246].

Konfliktní data však naznačují, že nadměrná exprese buď divokého typu nebo mutantního synukleinu může narušit ER-mitochondriální kontakty vazbou na VAPB na membráně ER a interferovat s interakcemi VAPBPTPIP51 [245].

Narušení tohoto spojovacího komplexu může narušit mitochondriální energetiku, protože ohrožuje výměnu Ca2+ mezi dvěma organelami[245]. Podobné mechanismy mohou vysvětlit, jak DJ-1 mutace přispívají k časnému nástupu PD [247].

DJ-1 je normálně lokalizován do MAM, kde podporuje ER-mitochondriální asociaci a usnadňuje vychytávání mCa2+ [248]. MutantDJ-1, jak je vidět u PD, může narušit strukturu MAM, ERmitochondriální kontakty, vychytávání mCa{5}} a mitochondriální bioenergetiku [249].

Navíc mutace v Parkin a PINK1 mohou iniciovat patogenezi PD prostřednictvím účinků na MAM. PINK a Parkin se rekrutují do míst kontaktu mezi ER a defektními mitochondriemi, aby koordinovali jejich autofagickou clearance [244, 250].

Defektní PINK nebo Parkin tedy mohou narušit mechanismy kontroly kvality mitochondrií, které se spoléhají na interakce MAM. V průběhu času by to mohlo narušit buněčný metabolismus a přispět k patologii PD v důsledku akumulace dysfunkčních mitochondrií.

Mitochondriální strukturální defekty

Mitochondriální struktura je určena přesnou rovnováhou mezi mitochondriální fúzí a štěpením a membránovou dynamikou, která je zprostředkována několika proteiny včetně mitofusinu 1 (MFN1), mitofusinu 2 (MFN2), optické atrofie 1 (OPA1), dynaminu souvisejícího proteinu 1 (DRP1) mitochondriální štěpný faktor (MFF) a štěpný protein 1 [251].

Během půstu nebo hladovění dochází k fúzi mitochondrií [252] v důsledku inhibice Drp1 pomocí PKA a AMPK [253, 254]. Tyto změny v mitochondriální struktuře mění sestavování respiračního komplexu a ovlivňují vazbu mezi dýcháním a syntézou ATP [252], čímž zvyšují efektivitu produkce ATP, když je nedostatek paliva.

Defektní mitochondriální štěpení a fúze se účastní NDD [251] a abnormální mitochondriální struktura a morfologie jsou popsány u AD, PD a HD [255]. Za těchto podmínek je často pozorována zvýšená mitochondriální fragmentace.

Na první úvahu by toto zjištění mohlo naznačovat, že neurony v NDD jsou dobře zásobeny metabolickými palivy a jsou plně schopny je rozložit, aby splnily buněčné požadavky na ATP.

Avšak zvýšená mitochondriální fragmentace může místo toho odrážet nebo dokonce přispívat k metabolické dysfunkci u NDD. Buňky se adaptují na dlouhodobé hladovění orchronické poruchy metabolismu se zvýšenou mitofagií, která vyžaduje mitochondriální fragmentaci [256].

Proto nadměrná mitochondriální fragmentace může odrážet zvýšené stimuly pro mitofágii u NDD (tj. zhoršené využití paliva a/nebo mitochondriální dysfunkce).

To je možná spojeno s poruchami v mitofágovém aparátu a následnou akumulací fragmentovaných organel. Podle modelu, ve kterém mitochondriální fúze zvyšuje produkci ATP, by posun v mitochondriální dynamice, který podporuje fúzi, mohl omezit mitochondriální bioenergetiku a zhoršit metabolický stres u NDD.

Je navrženo několik mechanismů pro vysvětlení akumulace fragmentovaných mitochondrií v NDD. U AD některé zprávy naznačují, že čistý obsah mtDNA a exprese proteinu ETC jsou zvýšené [257, 258], což naznačuje čisté zvýšení obsahu buněčných mitochondrií. K tomu může dojít se zvýšením mitochondriální biogeneze a/nebo snížením clearance defektních, fragmentovaných mitochondrií.

Například APP mutantní transgenní myši vykazují upregulaci ETC genů a bylo prokázáno, že A zvyšuje obsah buněčné mtDNA [258, 259]. Na druhé straně jiné studie uvádějí snížený obsah mtDNA nt a expresi genu ETC v mozcích AD [260–262].

Tyto neshody pravděpodobně odrážejí rozdíly ve stádiu nemoci zkoumané v těchto zprávách. Pozorovali jsme mírný, ale nesignifikantní věk závislý pokles obsahu mitochondrií u AD myší ve srovnání s kontrolními myšmi [77].

Nakonec experimenty na zvířecích modelech AD odhalily zvýšenou S-nitrosylaci Drp1, která způsobuje hyperaktivaci Drp1 a nadměrnou mitochondriální fragmentaci [263].

Podobné účinky hyperaktivovaného Drp1 byly zjištěny v posmrtných vzorcích mozku od pacientů s AD [263]. Akumulace fragmentovaných mitochondrií u PD by mohla být důsledkem primárních mutací v genech spojených s PD, jako je PINK a Parkin [264], nebo z patogenního prostředí spojeného s progresí onemocnění. .

PINK a Parkin spolupracují na identifikaci defektních mitochondrií a jejich cílení na degradaci prostřednictvím mitofágie [265]. Primárním důsledkem mutací PD tedy může být zhoršená clearance a eventuální akumulace dysfunkčních mitochondrií.

PINK1 také kontroluje strukturální plasticitu mitochondriálních kristových spojení prostřednictvím fosforylace proteinu vnitřní mitochondriální membrány MIC60/mitoflin [266].

Mutace v PINK1 by mohla ovlivnit interakci PINK1-Mic60 a zabránit náboru Parkina do poškozených mitochondrií inPD. Nadměrná produkce reaktivních druhů dusíku (RNS) u PD může dále přispívat k akumulaci fragmentovaných mitochondrií modifikací aktivity proteinů zapojených do mitochondriálního štěpení/fúze a mitofágie.

Například S-nitrosylace Parkinu snižuje jeho aktivitu E3 ubikvitin ligázy [267], což vede ke stabilizaci jeho cíle, Drp1, který podporuje mitochondriální štěpení [268].

Podobně může S-nitrosylace PINK1 narušit mitofágii [269] a tím umožnit akumulaci fragmentovaných mitochondrií. Mechanismům za změněnou mitochondriální strukturou u HD se věnuje méně pozornosti.

Studie na atransgenním myším modelu exprimujícím mutantní lidský HTT naznačují přímou transkripční represi PGC1, která by mohla narušit mitochondriální biogenezi [270].

Podobně jako u AD je u myších modelů HD pozorována zvýšená S-nitrosylace a aktivace Drp1 [271] a způsobuje nadměrnou mitochondriální fragmentaci podobnou té, která je pozorována u HD mozků [272].

Nedávné práce naznačují, že mutantní HTT narušuje mitofágii v neuronech [273], což by také podporovalo akumulaci dysfunkčních mitochondrií u HD.

For more information:1950477648nn@gmail.com