Praktický plán pro modernizaci klinicky používaných receptur na moderní botanické produkty založené na důkazech

Abstraktní

Další studium a sekundární vývoj klinicky aplikované tradiční čínské medicíny (TCM) je důležitou cestou pro výzkum a vývoj (R&D) nových produktů TCM. V roce 2023 vydala čínská Národní správa léčivých přípravků (NMPA).Zvláštní předpisy pro řízení registrace tradiční čínské medicíny, která zpřesnila požadavky na výzkum a vývoj pro nové TCM a podpořila vývoj nového TCM zakořeněného v rozsáhlé klinické praxi – zdůrazňující jasné příležitosti pro sekundární vývoj silných, dobře zavedených odrůd.

Tento článek navrhuje areinovační strategie výzkumu a vývojepro TCM na základěpřehodnoceníaznovuobjevení, v souladu s vlastními charakteristikami a vědeckými principy TCM. Prostřednictvím systematického výzkumuúčinnost a bezpečnostskutečných klinických aplikací – zejména proklinicky vysoce rizikové přípravky, injekce, produkty TCM pro velký trh („velká značka“)a široce používanéklinické předpisy-strategie má za cíl zlepšitkvalitu a bezpečnostpříprav TCM a poskytují reference pro zdokonalovací výzkum a sekundární vývoj. Na tomto základě další objevvynikající látkové složkyse může stát motorem pro inovativní TCM a podporovat vysoce kvalitní vývoj modernizovaných TCM.

klíčová slova:přehodnocení, znovuobjevení a reinovace; sekundární vývoj tradiční čínské medicíny; složky tradiční čínské medicíny; zdokonalená nová tradiční čínská medicína; strategie výzkumu a vývoje

 

1. Proč je nyní „reinovace“ důležitá (a proč je důležitá pro vývojáře botanických produktů z EU/USA)

TCM je v Číně významným zdravotnickým, ekonomickým, vědeckým, kulturním a ekologickým zdrojem a jeho dědičnost a rozvoj jsou na národní úrovni dlouhodobě prioritou. Od implementaceProtidrogový zákon Čínské lidové republikyv roce 1985 čínské úřady pro regulaci léčiv neustále posilovaly kontrolu kvality a dohled nad bezpečností TCM a podporovaly schvalování inovativních produktů TCM s dobrou účinností a kontrolovatelnou kvalitou, což významně přispívá k vysoce kvalitnímu vývoji přípravků TCM.

Na10. února 2023NMPA oficiálně vydalaZvláštní předpisy pro řízení registrace tradiční čínské medicíny[1], dále upřesňující požadavky na nový výzkum a vývoj TCM a registraci. Předpisy podporují vývoj nových TCM založených nastarověké klasické vzorce, zažijte vzorce od renomovaných zkušených praktiků TCMapřípravky pro léčebné ústavya povzbuditpostmarketingové studie a sekundární vývojjiž prodávaných produktů TCM.

Čína v současnosti mávíce než 58 000 čísel schválení TCM[2]. Mnohé z nich jsou starší schválení a pro stejný základní produkt může existovat více schválení. Kvůli historickým faktorům měly brzy schválené produkty TCM často relativně slabé základy základního výzkumu a postrádaly vědecké důkazy na vysoké úrovni prokazující klinickou hodnotu. V důsledku toho mnoho produktů čelí problémům, jako jsou nejasnostifarmakodynamické látkyamechanismy působení, hrubé výrobní procesy a nízkoúrovňové technologie kontroly kvality. Homogenita trhu také vytvořila dynamiku „špatné peníze vytlačují dobré“, zesilující destruktivní konkurenci.

Pokud jde o nové aplikace TCM, od2020 až 2023, schválilo Centrum pro hodnocení léčiv (CDE).144Produkty TCM pro klinické zkoušky a28pro registraci (viz obr. 1) [3]. Údaje naznačují, že od roku 2020 se klinická schválení podstatně zvýšila, zatímco celkový počet schválení na trh se dramaticky nezměnil. Pravděpodobným důvodem je to, že Čína zvýšila technické požadavky na výzkum a vývoj a normy pro přezkoumání nových TCM, čímž výrazně omezila opakovaná podání na nízké úrovni a zvýšila prahovou hodnotu pro schválení [4]. To nepřímo odráží nedostatečnou hloubku inovací ve výzkumu a vývoji TCM, což do určité míry omezuje modernizaci.

Důsledky pro západní botanické vývojáře (včetně dodavatelských řetězců Cistanche/Rou Cong Rong):
Chcete-li seriózní diferenciaci – klinicky důvěryhodná tvrzení, konzistentní šarže, obhajitelnou kvalitu, lepší bezpečnost – pak je „reinovace“ realistickou, škálovatelnou cestou: stavte na stávajících zkušenostech s lidským používáním, poté upgradujte důkazy, chemii a výrobu.

2. Vědecký význam „Přehodnocení → Znovuobjevení → Znovuinovace“

Model „přehodnocení – znovuobjevení – znovuinovace“ by měl odrážet vícesložkovou, vícesložkovou a vícecílovou holistickou akci TCM. Vyzývá k aplikaci pokročilých technologií a systematickému výzkumu TCM s:

Přehodnocení jako základ

Znovuobjevení jako klíč

Reinovace jako konečný cíl

Přehodnocenísleduje a posuzuje účinnost, bezpečnost a použití v reálném světě, obohacuje důkazy nad rámec studií před uvedením na trh a doplňuje výzkum klinického umístění, mechanismů účinnosti a standardů kvality. Po více než deseti letech vývoje přineslo přehodnocení po uvedení na trh celkovou kvalitu TCM a bezpečnost klinické medikace [5] a nyní je důležitou součástí hodnocení léčiv.

V současné době se přehodnocování zaměřuje především na bezpečnost, účinnost a farmakoekonomiku – zejména bezpečnost injekcí TCM (např. přehodnocení po uvedení přípravku na trhInjekce Danshen) [6]. Mechanismy jsou však stále neúplné: mnoho studií se do hloubky nezabývá klíčovými problémy zjištěnými během přehodnocování, jako jsou obavy týkající se bezpečnosti/účinnosti, nejasné indikace a ovladatelnost napříč šaržemi. Ty jsou v podstatě zakořeněny v nedostatečné hloubce preklinického výzkumu. Proto je klíčové použít moderní vědu k interpretaci „vědecké konotace“ prodávané TCM; objevovat komponenty vynikající účinnosti z přehodnocení; optimalizovat klinické funkce/indikace; a implementovat reinovaci, která povede k vývoji kvalitnějších nových produktů.

Základní logika (viz obr. 2):
Proveďte komplexní přehodnocení napříč klinickým použitím, farmakologií, chemickými látkami a formulací/procesem. Přesně umístěte indikace a objasněte mechanismy, pak znovu objevte klinickou hodnotu a vlastnosti „struktury komponent“.

Účinnost TCM není jednoduchým součtem bylin ani odečtením toxicity. Komponenty interagují synergicky. Jeho aktivní materiální základ zahrnujeúčinné komponenty(přímá odpovědnost za účinnost) afunkční komponenty(neprodukují přímo účinnost, ale mohou zvýšit rozpustnost, snížit toxicitu nebo zesílit účinek) [7]. Systematický výzkum vícesložkové účinnosti – využívající moderní farmakologii a bioinformatiku – pomáhá objasnit aktivní složky, hlavní cíle, mechanismy, vlastnosti formulace a pravidla kompatibility, aby bylo možné znovu inovovat.

Zároveň optimalizujte na více dimenzích a úrovních: počínaje léčivými materiály, zpracováním, kousky odvaru a charakteristikami struktury komponent. Používejte moderní technologie formulací ke zlepšení extrakce/separace, rafinace/čištění a předběžného zpracování a navrhujte lékové formy založené na vlastnostech a klinickém použití, abyste dosáhli průlomových standardů kvality, mechanismů a výroby – v konečném důsledku zlepšili interní kvalitu.

3. Rozvojová strategie založená na přehodnocení, znovuobjevení a reinovaci

3.1 Strategie výzkumu při přehodnocování

Přehodnocení je výchozím bodem: systematicky posuzuje, jak se TCM používá v reálných podmínkách. Robustní systém přehodnocování se může rozšířit na reinovaci a zlepšit výkonnost produktu.

Přehodnocení by se mělo řídit tímpřesné klinické polohovánía měly by zahrnovat farmakologii, chemické složení a výzkum výroby/procesu v souladu s charakteristikami vzorce sloučenin. To doplňuje vysoce kvalitní klinické důkazy o účinnosti a bezpečnosti a objasňuje problémy po uvedení na trh. Po přesném definování hranic klinického použití může farmakologie prohloubit pochopení účinnosti a hlavních indikací a podpořit výzkum nových indikací. Chemický a procesní výzkum může odhalit vzorce interakce mezi komponentami a podpořit výběr stabilních, kontrolovatelných procesů a optimalizovaných struktur komponent. (Viz obr. 3.)

3.1.1 Přehodnocení na základě klinické aplikace

Historicky měly klinické studie TCM často krátké trvání, malé velikosti vzorků a vágní umístění, což vedlo k příliš širokým indikacím a nejasným výhodám, které bránily přesnému použití a zvyšovaly riziko nevhodné aplikace a toxických příhod. „Incident Sho-saiko-to (Xiao Chai Hu Tang)“ v Japonsku je pozoruhodným příkladem; klíčovou příčinou bylo odtržení od teoretického vedení TCM a nejasné klinické umístění [8]. Nezbytným předpokladem je proto přehodnocení charakteristických výhod produktu oproti srovnatelným terapiím a vyjasnění klinického umístění.

Pro přesné umístění klinického použití je třeba spojit odborné zkušenosti s komplexní analýzou literatury a klinických dat; shromažďovat skutečné zprávy o užívání, nežádoucích účincích a základním výzkumu; integrovat lidské zkušenosti s reálnými důkazy; zpočátku definovat rozsah indikace a dávkování; a aplikovat systematický přehled/metaanalýzu k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti u různých syndromů/nemocí.

U produktů s nedostatečnými důkazy by mělo být zdůrazněno hodnocení založené na důkazech. Údaje z randomizovaných kontrolovaných studií lze kombinovat s farmakokinetikou a preklinickou farmakologií k identifikaci vzorců a definování klinických výhod. Například,Kapsle Qizhi Tongluo, s účinky aktivace krve, tonizace qi a bagrování kolaterálů, byly studovány pomocí multi-omické síťové analýzy a metod založených na důkazech založených na vztazích mezi cílovým spektrem a účinností; výsledky naznačovaly jasné výhody oproti podobným produktům při zlepšování motorických funkcí dolních končetin [9].

Stejně zásadní je přehodnocení bezpečnosti. Údaje z reálného světa (retrospektivní analýzy, kazuistiky, monitorování bezpečnosti, hlášení nežádoucích účinků) mohou charakterizovat nežádoucí účinky a identifikovat relevantní složky a rizikové faktory – zvláště důležité pro injekce. Hospital-based intensive monitoring studies have been conducted for higher-risk injections with stronger prior foundations, such asReduning Injection[10] aInjekce Shenfu[11], kvantifikovat míru nežádoucích reakcí a klíčové ovlivňující faktory a poskytnout důkazy o bezpečnosti.

Zkušenosti s používáním u lidí jsou cenné, ale často trpí slabou datovou infrastrukturou a matoucími podmínkami v reálném světě (individuální variabilita, nekonzistentní standardy hodnocení, proměnlivá kvalita dat). Může zůstat na úrovni „shrnutí zkušeností“ a nepřevést se do výzkumu a vývoje [12]. K vyřešení tohoto problému by se v rámci standardizovaných metod pro organizování zkušeností slavných praktiků měly používat přístupy výzkumu a vývoje zaměřené na pacienta, výsledky hlášené pacienty a další metody, které odrážejí charakteristiky TCM, a zároveň kontrolovat kvalitu dat v průběhu procesu výzkumu a vývoje [13].

3.1.2 Přehodnocení na základě farmakologického účinku

TCM působí prostřednictvím více složek, cílů a cest. Jeho složitost a historická omezení mohou bránit systematickému objasňování mechanismů a neklinické soubory údajů o bezpečnosti mohou být neúplné. U klasických vzorců mohou být tradiční texty neúplné nebo nestandardizované a nemohou plně popsat etiologii/patogenezi a indikace syndromu [14]. K reinterpretaci funkcí a přesné definici farmakologických účinků by proto měly být použity moderní nástroje výzkumu TCM. Produkty s vysokou hodnotou potřebují hlubší farmakologické/toxikologické přehodnocení, aby se objasnil vědecký význam.

Farmakologický výzkum by měl být založen na přehodnoceném klinickém umístění a předchozích základech, vybrat mezinárodně uznávané modely, které odrážejí vlastnosti onemocnění, a zvolit reprezentativní cílové parametry účinnosti při zvážení charakteristik syndromu TCM – zajišťující objektivitu a klinickou relevanci a podporující objevování nových indikací [15]. S rychlým rozvojem dolování velkých dat, bioinformatiky a multiomiky se přístupy systémové biologie staly klíčovými. Li a kol. prozkoumal mechanismy integrativní regulace s více cíli a navrhl teorii „cíl sítě“ a vytvořil klíčové metodologie síťové farmakologie pro objasnění mechanismů, objevování účinných látek a těžbu markerů kvality – zejména pro vzorce sloučenin [16].

Pro neklinické hodnocení bezpečnosti by toxikologie měla předpovídat potenciální nežádoucí účinky. Screening by se měl zaměřit na alergii/pseudoalergii, jaterní a renální toxicitu atd., identifikovat složky náchylné k nežádoucím reakcím, analyzovat mechanismy a metabolismus a stanovit limity pro toxické složky [17]. Například,Pilulka Longdan Xieganhistoricky obsaženéGuan Mutong; kyselina aristolochová z tohoto zdroje může způsobit silnou nefrotoxicitu. Nahrazení sMutongvyhnuli se detekovatelné kyselině aristolochové při zachování účinnosti, čímž splnili potřeby bezpečného použití [18].

3.1.3 Přehodnocení na základě chemického složení

Chemické složky jsou materiálním základem účinnosti. Identifikace báze aktivního materiálu podporuje vylepšenou extrakci/rafinaci a návrh lékové formy a umožňuje moderní modely kontroly kvality. Tradiční výzkum se často zaměřoval na markerové složky jednotlivých bylin (zejména hlavních bylin) [19]. S moderní analytikou se HPLC a LC–MS široce používají k systematické charakterizaci složení.

Jakmile jsou identifikovány reprezentativní sloučeniny, farmakologické působení může vést k identifikaci skutečně účinných látek. Historicky byly přístupy chemie přírodních produktů extrahovány, separovány, identifikovány a následně testovány na bioaktivitu za účelem identifikace aktivních složek [20]. Tento přístup objevil artemisinin a huperzin A. U vícesložkových vzorců však použití pouze jednoho nebo několika koncových bodů aktivity nemůže představovat úplný základ aktivního materiálu. Přístupy, jako je molekulární imprinting, bioafinitní chromatografie, počítačem podporované virtuální metody, knock-out/knock-in komponent a objev ekvivalentních skupin komponent by proto měly být kombinovány, aby bylo možné komplexněji identifikovat skupiny účinnosti [21]. Knock-out/knock-in studie vkoptis (huanglian)[22] aCalculus bovis (Niuhuang)[23] identifikovali klíčové složky účinnosti a vztahy „dávka–účinek“, což podporuje inovace v TCM založeném na složkách.

3.1.4 Přehodnocení na základě receptury/technologie procesu

Výrobní procesy silně ovlivňují chemické složení a tím i účinnost. I při identických předpisech mohou různé lékové formy používat velmi odlišné procesy, které poskytují různé profily složek. Úrovně složek a jejich poměry jsou rozhodující pro účinnost [24]; přípravky s různými materiálovými bázemi a lékovými formami by proto neměly mít nutně stejné indikace. Přesto na trhu mnoho produktů se stejným předpisem, ale s různými dávkovými formami/procesy, má stejné funkce (např.Shuanghuangliansérie [25],Yuanhu Zhitongsérie [26]).

Tradiční extrakční procesy (např. extrakce vodou a srážení etanolem) jsou drsné a mohou vytvářet složité interakce (solubilizace, srážení), které potenciálně ovlivňují účinnost a zvyšují riziko. Bezpečnostní problémy vstřikování TCM zdůrazňují, že výroba je kritická; k nežádoucím účinkům přispívají příliš zjednodušené procesy, iracionální klinické použití a nedostatečné sledování po uvedení přípravku na trh [27]. Například vInjekce ShenmaiVysokoteplotní sterilizace může rozložit ginsenosidy na méně rozpustné sekundární saponiny, čímž vzniknou vločkovité sraženiny. Konvenční metody přidávají polysorbát 80 k solubilizaci, ale to má bezpečnostní obavy [28]. Vzhledem k tomu, že polysacharidy červeného ženšenu jsou endogenními polysacharidy v injekci, použití nativní technologie solubilizace polysacharidů může významně zvýšit rozpustnost a snížit výskyt nežádoucích reakcí [29].

Moderní vědecké nástroje mohou také odhalit vědecký základ tradičních postupů. Například proBaihu odvarFázová separace plus měření velikosti částic a TEM charakterizace potvrdily existenci nano-fázových struktur, což podporuje vědeckou interpretaci [30]. Skutečné účinky odvarových nanočástic na aktivní složky a mechanismy in vivo však stále vyžadují další výzkum.

3.2 Výzkumná strategie při znovuobjevování

Znovuobjevení je hlavní hnací silou. Na základě přehodnocení aplikujte vysoce výkonný screening, systémovou biologii, síťovou farmakologii atd., abyste identifikovali potenciální skupiny účinných složek a optimalizovali jejich "efektivní" transformaci struktury na "vyšší účinnost" a poskytli impuls pro reinovaci.

3.2.1 Znovuobjevení na základě nových indikací

S konceptem TCM „různá onemocnění léčená stejnou metodou“ mohou vzorce léčit více onemocnění sdílejících podobné vzorce patogeneze. V praxi nebo při přehodnocování se mohou objevit nové indikace nad rámec běžného označování. Výběr výhodných produktů pro sekundární vývoj – podporovaný vědeckými studiemi reformulace/rekombinace – může odemknout novou klinickou hodnotu. Například,Jingqianping granulebyly původně používány ke zklidnění jater, regulaci qi, zmírnění distenze a bolesti a později se ukázaly jako účinné při menopauzálním syndromu; klinické studie dále objasnily bezpečnost a účinnost [31].

Výpočetní metody mohou také předpovídat nové indikace: vysoce výkonný screening, molekulární dokování a výpočetní přístupy mohou navrhnout nové cíle [32]. Molekulární dokování a dynamika mohou modelovat interakce mezi aktivními sloučeninami a cíli. U komplexních vzorců může síťová farmakologie identifikovat, které složky regulují patologické sítě, objevit nové cíle a mechanismy a ověřit pomocí farmakologie/toxikologie. Studie použily síťovou farmakologii k identifikaci hlavních orgánů, které jsou touto chorobou postiženyOdvar Gualou Xiebai Banxia, navrhující umístění pro akutní srdeční stavy a predikci patologických vazeb pomocí data miningu a předchozích znalostí [33]. Další síťový přístup „komponenta-cíl-nemoc“ odhalil hlavní cíle a sítě biologických procesůPilulka Liuwei Dihuang, poskytující důkazy o potenciálních indikacích [34].

3.2.2 Znovuobjevení založené na charakteristikách „struktury komponent“.

Účinnost obvykle není jediná sloučenina, ale synergické vícesložkové působení. Jia Xiaobin navrhl TCM na bázi komponent: „složky“ jako základní jednotky, seskupené podle fyzikálně-chemických/farmakologických vlastností, s definovaným složením a poměrovými strukturami. Naše skupina navrhla teorii "komponentní struktury" [35]: Materiálová základna TCM je vícerozměrná, víceúrovňová síť; obsah složek a poměry mezi složkami jsou klíčovými determinanty účinnosti. Proto by nový výzkum TCM měl definovat složky účinnosti a reprezentovat celek prostřednictvím známých skupin složek [36]. Vyjasnění prvků struktury komponent podporuje standardizaci, modernizaci a internacionalizaci a podporuje výzkum a vývoj v oblasti biofarmaceutiky a inovací komponent.

Tato teorie byla aplikována k objasnění materiálových základů známých léků, jako jsou napřEpimedium (Yinyanghuo)[37] akořen Isatis (Banlangen)[38] a studovat jedinečnost a vynikající účinnost léčivých materiálů. Ať už jde o formule nebo jedinou bylinu, celková účinnost závisí na skupinách složek [39]. Zkoumání hlubších vztahů v rámci a mezi skupinami v kombinaci s opakovanými farmakodynamickými testy a aktivním screeningem může identifikovat struktury složek s ekvivalentní nebo vyšší účinností oproti původnímu racionálnímu zjednodušení a optimalizaci, které podporují [40]. Síťová farmakologie může účinně identifikovat hlavní aktivní skupiny a analyzovat, jak strukturální změny narušují sítě nemocí, a nakonec optimalizovat poměry složek pro vynikající klinický účinek.

3.2.3 Znovuobjevení založené na mechanismu účinku

Systémová biologie a integrativní farmakologie ukazují, že progrese onemocnění často odráží nerovnováhu ve složitých biologických sítích. Efektivní intervence vyžaduje odkrytí sítí „multi-component-multi-target-multi-pathway“ a jejich komplexní regulaci [41]. V kombinaci s transkriptomikou, proteomikou, metabolomikou a síťovým modelováním lze předpovídané výsledky ověřit a identifikovat rozdílné geny/metabolity – interpretovat pravidla kompatibility a vztahy mezi účinností a kompatibilitou materiálu. To podporuje znovuobjevení mechanismů a nových indikací.

Klasickým příkladem je tým akademika Chen Zhu, který rozebírá mechanismusReceptura Realgar-Indigo naturalis (Fufang Huangdai Pian)pro akutní promyelocytární leukémii na úrovni orgán–buňka–molekulární/gen [42–43].

Moderní farmakologie stále více integruje AI, omické databáze a dolování dat, což podněcuje přestavbu TCM. Přesto existují omezení: zkreslení databáze, omezená profesionalita a nedostatek informací o dispozici in vivo mohou snížit přesnost. Síťová farmakologie často poskytuje pouze předběžnou optimalizaci; musí být posílen experimenty in vitro/in vivo a klinickými studiemi.

 

3.3 Výzkumná strategie při reinovaci

Reinovace je konečným cílem a prochází celým vývojovým řetězcem. Na základě přehodnocení a znovuobjevení vyžaduje klinicky orientovanou víceúrovňovou optimalizaci napříč zpracováním léčivých materiálů, předformulační přípravou materiálu a konečnou výrobou zvyšující celkovou kvalitu.

3.3.1 Víceúrovňová optimalizace ze zdrojů léčivého materiálu

Čína má obrovské léčebné zdroje a běžně se používá více zdrojů. Různé druhy a oblasti mohou mít různé hladiny a poměry účinné látky, což ovlivňuje kvalitu a účinnost produktu. Hluboký textový výzkum a historické ověření původu materia medica jsou zásadní: objasněte historické změny prostřednictvím klasických textů [44–45], porovnejte rozdíly podle původu a regionu a vyberte vhodné zdroje pro zajištění kvality, bezpečnosti a konzistence.

Po výběru optimálních zdrojů je často nezbytné zpracování ("paozhi") pro splnění klinických potřeb. Vědecké paozhi zlepšuje aktivitu a bezpečnost; inovace ve zpracování podporuje průmyslový rozvoj. Vzhledem k tomu, že různé metody mohou způsobit zmatek, mělo by být zpracování optimalizováno na základě klasických záznamů a lékopisných principů s konkrétními parametry definovanými pro získání vysoce kvalitních zpracovaných kusů. Ty lze přímo použít nebo dále zpracovat na moderní suroviny.

S pokroky v extrakci, separaci a čištění se suroviny vyvinuly z prášků a extraktů na jednotlivé sloučeniny, skupiny složek a účinné shluky sloučenin. Trendem budoucnosti jsou rafinované suroviny s jasným složením, ověřenou účinností a stabilním obsahem. Optimalizace struktury komponent je ústřední: analyzujte víceúrovňové složení a vztahy poměrů; provádět farmakodynamické hodnocení; nejlepší strukturální poměry obrazovky; a získat vysoce účinné materiálové báze komponent-struktura [24]. Například Lou Fengchang a spol. rozvinutýinjekce ginkgolidus celkovým obsahem ginkgolidů až 90 %, se silným tržním potenciálem a klinickou hodnotou pro mírný až středně těžký mozkový infarkt [46].

3.3.2 Návrh lékové formy založený na biofarmaceutických vlastnostech

Orální podání je nejběžnější u TCM; rozpustnost a propustnost řídí absorpci. Biofarmaceutický klasifikační systém (BCS) klasifikuje léčiva podle rozpustnosti a intestinální permeability. Vybudování takových rámců pomáhá zacílit zlepšení biologické dostupnosti a vyřešit problémy s návrhem lékové formy.

Vzhledem k rozdílné rozpustnosti/propustnosti složek naše skupina vyvinula předběžný testklasifikační systém biofarmaceutických složek[47], za použití moderní technologie formulací ke zlepšení rozpustnosti nebo propustnosti, a tím i vývojitelnosti a biologické dostupnosti [48]. Protože přípravky TCM obsahují mnoho účinných látek s různými biofarmaceutickými vlastnostmi, návrh lékové formy by měl vycházet z tohokomponenta-struktura: navrhněte jednotky uvolňování podle biofarmaceutických vlastností složek [49] a použijte technologie, jako je vícečásticové časované/cílené uvolňování [50] a gradientové uvolňování závislé na pH [51] k implementaci programovaného uvolňování a maximalizaci účinnosti. Například systém uvolňování více jednotek na základě času proFormule Dachuanxiongzlepšené chování uvolňování in vitro/in vivo, umožňující rychlejší nástup a delší udržování díky optimalizovaným poměrům kompatibility [52].

Nové technologie formulací poskytují silnější teoretickou a technickou podporu pro nový výzkum a vývoj TCM. V praxi by cesta a léková forma měly odpovídat konkrétním účinným látkám a klinickým cílům a měly by také splňovat potřeby industrializace.

3.3.3 Optimalizace předzpracování a výroby

Výroba je klíčovou fází kontroly kvality. K výrobě vysoce kvalitních přípravků s vysokou účinností jsou zapotřebí spolehlivé procesy. Nejprve analyzujte vlastnosti a interakce jednotlivých bylin; poté navrhněte procesní trasy v souladu s indikacemi a tradičním použitím, aby byla zajištěna účinnost a kontrolovatelná bezpečnost. Zlepšené procesy musí prokázat bezpečnost a účinnost, zvýšit kvalitu produktu a splňovat požadavky průmyslového měřítka.

Moderní procesní optimalizace využívá chemické profilování s algoritmy dolování dat a metodologiemi návrhu experimentu (ortogonální, povrch odezvy, jednotný design). U produktů s nejasným materiálovým základem mohou strategie přehodnocení/znovuobjevení poskytnout informace o optimalizaci procesu a kontrole kvality. Například teorie struktury komponent umožnila multidimenzionální dynamickou kontrolu kvalityInfuzní přípravky Danshenzlepšení kvality a bezpečnosti [53]. Hodnotící indexy však musí být racionální: zaměření pouze na obohacení může také koncentrovat toxické složky. Návrh procesu by měl zahrnovat jak farmakodynamické, tak toxikologické koncové body.

4. Závěry a výhled: jak proměnit „dědictví“ v moderní konkurenční výhodu

Reinovační strategie postavená na přehodnocení a znovuobjevení je hlavním budoucím směrem inovací TCM. Sekundární vývoj může systematicky identifikovat vzorce účinných látek, detekovat toxické látky, objasnit in vivo dispozici hlavních složek a pozvednout holistickou kontrolu kvality. S podpůrnými národními politikami se objevuje více technologií a metod vhodných pro klasické receptury, klinicky účinné receptury a sekundární vývoj. Při přijímání nových technologií se musí stále projevovat výsledekklinickou hodnotuse silným zaměřením nabezpečnost, účinnost a přilnavost pacientaa hloubka výzkumu a vývoje přizpůsobená typu produktu a potřebám trhu.

V současné době se přehodnocování TCM často zaměřuje na klinické vysoce rizikové přípravky a hlavní produkty, přičemž se hodnotí účinnost, bezpečnost a kontrola kvality na podporu klinické bezpečnosti a kvality výroby. Na tomto základě může integrace síťové farmakologie, transkriptomiky, síťových farmakoforů a dalších přístupů systematičtěji odhalit základny aktivních látek, odhalit potenciální účinné látky nebo nadřazené skupiny složek, optimalizovat receptury, rozšířit nové indikace a znovu inovovat.

Navzdory silnému růstu průmyslu zůstávají klíčovými překážkami omezení inovačních technologií a nízké investice do výzkumu a vývoje. U časem prověřených a spolehlivých tradičních léků může sekundární vývoj zvýšit vědecký obsah, vyostřit klinické postavení a zlepšit technologii formulace a kvalitu produktů. Sekundární vývoj může také šetřit zdroje, zlepšit efektivitu a zvýšit hodnotu zlepšením kvality, objasněním terapeutických účinků a snížením nežádoucích reakcí.

Tento článek shrnuje aktuální hotspoty v sekundárním vývoji, analyzuje trendy schvalování, shrnuje metody a navrhuje použitelnou strategii:používat přehodnocení k odhalení skutečných problémů a skutečné hodnoty; využít znovuobjevení k identifikaci vynikajících látek a optimalizovaných struktur; využít reinovaci k obnovení kvality a konkurenceschopnosti produktů-v konečném důsledku umožňuje kvalitní modernizaci.

Střet zájmů:Všichni autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

 

Reference

[1] National Medical Products Administration. Oznámení o vydáníZvláštní předpisy pro řízení registrace tradiční čínské medicíny(Oznámení č.. 20, 2023) [EB/OL]. (2023-02-10) [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20230210173401120.html.
[2] National Medical Products Administration. Databáze léků [EB/OL]. [28. 6. 2024]. https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/home-index.html?3jfdxVGGVXFo=1709980197301#category=yp.
[3] Centrum pro hodnocení léčiv, NMPA. Informační databáze akceptovaných odrůd [EB/OL]. [28. 6. 2024]. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d.
[4] Wang T, Zhou G, Zhao B a kol. Strategická analýza výzkumu a vývoje nových léků TCM [J].China New Drugs Journal, 2017, 26(8): 865–871.
[5] Chen Y, Ling X, Li C, a kol. Výzkumné nápady týkající se klinického přehodnocení TCM po uvedení na trh [J].China New Drugs Journal, 2021, 30(24): 2262–2267.
[6] National Medical Products Administration. Upozornění na přehodnocení bezpečnosti injekcí TCM [EB/OL]. (2009-07-16) [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20090716152101457.html.
[7] Yan H, Chen X, Zhang Z a kol. Diskuse o výzkumném modelu TCM založeném na komponentách a teorii "komponenta-struktura" [J].Tradiční čínské a bylinné drogy, 2015, 46(8): 1103–1110.
[8] Zhang Y, Shi Z, Shi J a kol. Analýza "příhody Sho-saiko-to" a "starověké vzorce pro moderní nemoci mohou být neslučitelné" [J].Časopis tradiční čínské medicíny, 2021, 36(6): 1172–1175.
[9] Yu Y, Li B, Liu J, et al. Síťová analýza založená na důkazech a multiomics pro přesné klinické umístění čínských patentových léků: Qizhi Tongluo Capsules [J].Čínský žurnál experimentálních tradičních lékařských receptur, 2024, 30(3): 98–104.
[10] Gao Q, Qin K, Wang Y. Analýza asociačních pravidel faktorů nepříznivých reakcí reduningové injekce [J].Léky a klinika, 2023, 38(4): 962–968.
[11] Ma Z. Klinická studie o účinnosti a bezpečnosti injekce Shenfu pro septický šok (syndrom kolapsu jangové čchi) [D]. Peking: Pekingská univerzita čínské medicíny, 2023.
[12] Zhang Y, Xu X, Li F a kol. Důsledky výzkumu v reálném světě pro racionální aplikaci zkušeností z lidského použití při vývoji nových léků TCM v Číně [J].China Food & Drug Administration Magazine, 2022, (4): 35–42.
[13] An N, Han L, Chen P. Myšlenky o skutečném výzkumu nových léků TCM v rámci „tříkombinačního“ důkazního systému [J].China New Drugs Journal, 2022, 31(14): 1359–1363.
[14] Li Y, Wu B, Gao M. Návrhy na stav výzkumu a vývoje klasických slavných formulačních přípravků [J].Čínská tradiční patentová medicína, 2024, 46(7): 2488–2492.
[15] Cheng X, Jia X, Feng L a kol. Sekundární vývojové nápady pro hlavní odrůdy TCM založené na teorii systémů [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2013, 38(24): 4369–4374.
[16] Li S, Zhang B. Farmakologie sítě tradiční čínské medicíny: Teorie, metodologie a aplikace [J].Chinese Journal of Natural Medicines, 2013, 11(2): 110–120.
[17] Zeng J, Chen P, Dai Y a kol. Hodnocení rizika-přínosu a bezpečnosti klasických slavných recepturových přípravků [J].Farmakologie a kliniky čínské Materia Medica, 2022, 38(1): 209–218.
[18] Liu Y, Han S, Feng Q a kol. Stanovení kyseliny aristolochové A a B v TCM pomocí UPLC-ESI trojité kvadrupólové MS [J].Chinese Journal of Chromatography, 2011, 29(11): 1076–1081.
[19] Zhao Y, Wang C, Han Y, a kol. Klíčové problémy a perspektivy výzkumu modernizace TCM [J].Čínský průvodce farmacie, 2011, 9(4): 123–126.
[20] Tu P, Shi S, Jiang Y. Myšlenky a metody pro výzkum na materiálové bázi TCM [J].Tradiční čínské a bylinné drogy, 2012, 43(2): 209–215.
[21] Li C, Lu M, Liao J, et al. Systematický screening a identifikace chemických složek v granulích Qikui na základě UPLC-QTOF-MS/MS [J].Journal of Nanjing University of Chinese Medicine, 2023, 39(1): 57–69.
[22] Li J. Identifikace účinných látek a model kontroly kvality Huangliana založený na knock-out/knock-in komponent [D]. Kunming: Kunming University of Science and Technology, 2013.
[23] Kong W. Předběžná studie o identifikaci účinné látky a modelu kontroly kvality Niuhuang na základě knock-out/knock-in komponent [D]. Chengdu: Univerzita tradiční čínské medicíny v Chengdu, 2011.
[24] Yang B, Feng L, Jia X. Strategie hodnocení kvality přípravků TCM založená na charakteristikách "komponenta-struktura" [J].Tradiční čínské a bylinné drogy, 2019, 50(17): 4003–4007.
[25] Zhu H, Liu T, Li P a kol. Přehodnocení procesů přípravy řady Shuanghuanglian [J].Čínská tradiční patentová medicína, 2017, 39(05): 1087–1090.
[26] Liu T, Feng J, Li P a kol. Porovnání čtyř procesů pro sérii Yuanhu Zhitong [J].Čínská tradiční patentová medicína, 2017, 39(4): 851–854.
[27] Wang K, Gao L, Qin X a kol. Pokrok ve výzkumu barevného rozdílu a bezpečnosti injekcí TCM [J].Tradiční čínské a bylinné drogy, 2019, 50(9): 2219–2223.
[28] Wu Y, Jin S. Pokrok ve farmakologii, farmakokinetice a analytických metodách polysorbátu 80 [J].Čínské farmaceutické záležitosti, 2008, 22(8): 717–720.
[29] Ye L, Xiong Z, Sun E, a kol. Klíčové technologie pro návrh lékové formy kapalných přípravků TCM: rozpustnost a solubilizace složek [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2022, 47(12): 3166–3174.
[30] Wu Y, Lü S, Li Y, a kol. Separace a charakterizace nanofáze v Baihu Decoction [J].Čínské archivy tradiční čínské medicíny, 2021, 39(12): 121–124.
[31] Wu C, Zhang Y, Yin B a kol. Klinická studie nové indikace granulí Jingqianping pro menopauzální syndrom [J].Čínská tradiční patentová medicína, 2009, 31(11): Suppl. 7–Suppl. 8.
[32] Liu Y, Sun M, Zhao Y, a kol. Stav aplikace a úvahy o farmakologii sítě při repozici léčiv TCM [J].Čínský žurnál medicíny založené na důkazech, 2017, 17(11): 1344–1349.
[33] Zhang W, Wu H, Yu X, a kol. Přesné klinické určování polohy a studie aktivních složek odvaru Gualou Xiebai Banxia [J] založené na síťové farmakologii.Komplexní systémy a nauka o složitosti, 2018, 15(1): 2–10.
[34] Liang XJ, Li HY, Li S. Nový síťový farmakologický přístup k analýze tradičních bylinných receptur: LiuWei-Di-Huang Pill jako případová studie [J].Molecular BioSystems, 2014, 10(5): 1014–1022.
[35] Jia X, Yang B, Feng L a kol. Hranice ve farmacii TCM: technický základ a klíčové vědecké problémy formulace složek [J].Acta Pharmaceutica Sinica, 2018, 53(12): Příloha 1 – Příloha 2.
[36] Ke Z, Hou X, Qiu H a kol. Vývojové nápady pro moderní přípravky TCM založené na teorii struktury komponent [J].Journal of Chinese Medicinal Materials, 2017, 40(11): 2736–2739.
[37] Li M, Sun E, Xu F a kol. Změny flavonoidních složek Epimedium před a po zpracování na základě UPLC-Q/TOF-MS [J].Tradiční čínské a bylinné drogy, 2020, 51(11): 2900–2907.
[38] An Y, Jia X, Yuan H, a kol. Výzkumné nápady na bázi antivirového materiálu Banlangen [J].Tradiční čínské a bylinné drogy, 2008, 39(4): 616–619.
[39] Jia X, Liu G, Chen Y, a kol. Materiálový základ rodu Prunella pro prevenci/léčbu rakoviny plic na základě teorie komponent-struktury [J].Journal of Chinese Medicinal Materials, 2010, 33(07): 1105–1109.
[40] Liu D, Feng L, Song J a kol. Výzkumné nápady a strategie pro holistický systém klasifikace komponent biofarmaceutiky [J].Tradiční čínské a bylinné drogy, 2017, 48(23): 4831–4835.
[41] Chen J, Gu J, Wang C, a kol. Komponentní struktura TCM a farmakologie sítí: systematická holistická regulace sítí patologických mechanismů [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2015, 40(4): 758–764.
[42] Wang L, Zhou GB, Liu P a kol. Rozbor mechanismů čínského léčivého vzorce Realgar-Indigo naturalis jako účinné léčby promyelocytární leukémie [J].PNAS, 2008, 105(12): 4826–4831.
[43] Zhang QY, Mao JH, Liu P a kol. Systémová biologie pochopení synergických účinků sulfidu arsenu a imatinibu u leukémie související s BCR/ABL [J].PNAS, 2009, 106(9): 3378–3383.
[44] Zhang X, Zhang Z, Lin X a kol. Klíčové technické problémy ve vývoji klasických známých recepturových přípravků [J].Tradiční čínské a bylinné drogy, 2021, 52(21): 6724–6731.
[45] Sun X, Yang B, Li Y. Pokrok v hodnocení kvality multi-origin TCM [J].Tradiční čínské a bylinné drogy, 2024, 55(12): 4214–4224.
[46] Lou F, Ling Y, Tang Y a kol. Separace, purifikace a strukturní identifikace ginkgolidů [J].Chinese Journal of Natural Medicines, 2004, 2(1): 11–15.
[47] Yu D, Liu D, Zhang Z, a kol. Návrh technik pro lékové formy složky TCM založené na biofarmaceutických vlastnostech [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2012, 37(19): 2993–2996.
[48] ​​Hou X, Wang G, Qiu H a kol. Inovativní technologie složení TCM se strukturou složek pro vysokou biologickou dostupnost [J].Tradiční čínské a bylinné drogy, 2017, 48(16): 3280–3287.
[49] Liu D, Yu D, Sun E, a kol. Konstrukce komponent TCM a klasifikačního systému komponent biofarmaceutiky [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2012, 37(19): 2997–3000.
[50] Song HT, Zhang Q, Wang HJ a kol. Příprava tobolek Shuxiong s prodlouženým uvolňováním technologií vícečásticové časově řízené exploze [J].Pharmazie, 2007, 62(5): 372–377.
[51] Tang X, Tian XL, Ci L. Příprava a hodnocení pelet s gradientem uvolňování závislého na pH pro TCM [J].Vývoj léčiv a průmyslová farmacie, 2004, 30(10): 1079–1087.
[52] Wei Y, Zhang N, Lin X, a kol. Charakteristiky uvolňování in vitro a farmakokinetika krysího systému uvolňování s více jednotkami pro přípravek Dachuanxiong Formula [J].Acta Pharmaceutica Sinica, 2011, 46(9): 1150–1155.
[53] Feng L, Zhang M, Gu J a kol. Vícerozměrná dynamická kontrola kvality přípravků Danshen založená na teorii struktury složek [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2013, 38(21): 3622–3626.