Kyselina punicová a její role v prevenci neurologických poruch: Přehled, část 3

3.2. Účinky kyseliny punici na neurodegenerativní onemocnění

Kyselina punicová by mohla souviset s prevencí neurodegenerace prostřednictvím několika různých cest, včetně (1) intracelulárních mechanismů souvisejících s oxidačním poškozením prostřednictvím receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR) a paraoxonázy 1 asociované s lipoproteinem o vysoké hustotě (HDL) (PON1); (2) lokální tkáňové prostředí, jako je synaptická funkce prostřednictvím calpainů, a (3) systémové prostředí, jako je zánět a metabolismus lipidů prostřednictvím PPAR a metabolismus glukózy s glukózovým transportérem typu 4 (GLUT4) (tabulka 1).

Exozomy jsou látky v buňkách, které hrají důležitou roli při udržování normálních fyziologických funkcí buněk. Výzkum v posledních letech zjistil, že peroxisomy úzce souvisí s lidskou pamětí a hrají důležitou roli při zlepšování lidských kognitivních schopností.

Za prvé, exosomy mohou podporovat energetický metabolismus v buňkách a zvyšovat energetickou hladinu těla. To je zvláště zřejmé v lidském mozku, protože mozek je jedním z nejsložitějších orgánů v lidském těle a vyžaduje velké množství energie k podpoře myšlení, paměti a dalších funkcí lidí. Pokud se podaří hladinu peroxisomů v těle efektivně udržet, paměť lidí bude stabilnější a dlouhodobější.

Za druhé, exosomy mohou podporovat odstranění volných radikálů v těle a zabránit poškození buněk útoky volných radikálů. Volné radikály jsou produkty buněčného metabolismu. V lidském těle se vyskytují v obrovském množství a mohou poškodit strukturu a funkci molekul v buňkách. Pokud peroxisomy v těle dokážou tyto volné radikály účinně odstranit, lze zachovat zdraví a stabilitu buněk, a tím zlepšit paměť a kognitivní schopnosti lidí.

A konečně, oxisomy mohou také zlepšit antioxidační kapacitu lidí, a tak chránit tělo před nemocemi. Zdravotní stav lidí úzce souvisí s pamětí. Pokud je tělo ve zdravém stavu, posílí se i paměť a kognitivní schopnosti lidí. Oxisozomy jsou dobré antioxidanty, které chrání tělo před volnými radikály a zabraňují oslabení těla v důsledku nemoci.

Exozomy mají zkrátka velmi významný dopad na lidskou paměť a kognitivní schopnosti. Mohou udržovat normální metabolismus buněk, chránit buňky před volnými radikály a zlepšovat lidskou antioxidační kapacitu. Hladiny peroxisomů bychom proto měli v těle aktivně udržovat, abychom dále zlepšovali svou paměť a kognitivní schopnosti. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola dokáže výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola dokáže regulovat i rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů. Tyto látky jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche deserticola také zlepšit průtok krve a podporovat dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek dostává dostatek živin a energie, a tím zlepšuje mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

Punicikacid může působit jako agonista PPAR, zvyšuje expresi mRNA PPAR-, PPAR-, PPAR- a PPAR- a váže se na PPAR- i PPAR- [83,84]. Zvyšuje expresi proteinu GLUT4 [85] a zvyšuje antioxidační vlastnosti aktivity HDL a PON1 [86,87].

A konečně, kyselina punicová může působit jako inhibitor calpainu, který hraje klíčovou roli při tvorbě ROS, a calpain může hrát roli při tvorbě mitochondriálních ROS a degradaci HDL [88].

3.2.1. Kyselina punicová zvyšuje expresi receptorů aktivovaných peroxizomovými proliferátory (PPAR)
Existuje vztah mezi úlohou PPAR, jako je PPAR-, PPAR-/5 a PPAR-, a neurodegenerativním onemocněním, zejména Alzheimerovou chorobou. Uvnitř mozku aktivity přisuzované PPAR- zahrnují snížení oxidačního stresu, neurozánět, tauhyperfosforylaci, menší tvorbu a agregaci A, metabolismus glukózy, autofagii, neurotransmisi a aspekty metabolismu lipidů, jako je oxidace mastných acyl-CoA a biosyntéza PUFA.

Podobně PPAR-/δ reguluje myelinizační proces centrálního nervového systému, zatímco PPAR- se podílí na biogenezi neuronů, neuroinflamaci a neurodegeneraci [89,90]. U pacientů s neurologickými onemocněními jsou PPAR down-regulovány [91].

Účinky kyseliny punové na PPAR byly studovány v průběhu času. Důkazy ukazují, že kyselina punicová snižuje zánět vyvolaný prozánětlivými cytokiny Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF- ) a Interleukin 6 (IL-6) na 3T3-L1 pre-adipocytech.

Podobně proteinová exprese PPAR- zesílená kyselinou punicovou snižuje transkripční aktivitu podjednotky p65 jaderného faktoru Kappa B (NFκB), snižuje expresi mRNA supresoru cytokinové signalizace 3 (SOCS3) a zeslabuje protein tyrosin fosfatázu 1B (PTP1B) indukovanou TNF- [83,84].

Novější studie na myších játrech krmených dietou s vysokým obsahem tuku doplněnou nanoemulzemi PSO zjistila, že kyselina punicová zvyšuje expresi genů souvisejících s metabolismem lipidů PPAR-, PPAR- a PPAR-, syntázy mastných kyselin (Fasn) a vazby regulačního prvku na sterol. transkripční faktor (Srbp1), spolu s antioxidačními geny (aldehyd oxidáza 1 (Aox1), glutathion S-transferáza A4 (Gst4), NAD(P)H chinondehydrogenáza 1 (Nqo1), Nrf2 a peroxiredoxin 1 (Prdx1) a snížena hladiny IL-6 a TNF-[12].

Účinek kyseliny punicové na PPAR také souvisí s metabolismem HDL. Králíci suplementovaní mikroenkapsulovaným granátovým jablkem vykazovali modifikované lipidové složení HDL částic. PPAR a PPAR mohou remodelovat strukturu HDL prostřednictvím regulace exprese genů souvisejících s metabolismem HDL [86].

3.2.2. Účast kyseliny punicové na inhibici hyperaktivace kalpainu

Calpainy jsou cysteinové proteázy závislé na vápníku, které se podílejí na několika neurodegenerativních onemocněních, jako je Alzheimerova a Huntingtonova choroba. Calpainy jsou důležité pro synaptickou funkci a neuroplasticitu, protože vykazují neuroprotektivní účinek při expresi báze, zatímco nadměrná aktivace vede k neurotoxicitě. Calpain-1 a calpain-2se hojně vyskytují v mozku a jejich hyperaktivace se podílí na pozdních stadiích neurodegenerativních onemocnění [92].

Calpain-1 je nadměrně exprimován v pozdních stádiích Alzheimerovy choroby, přičemž v reakci na léčbu agregátem A vytváří toxické fragmenty tau. Na druhé straně bylo zjištěno, že Calpain-2 vykazuje zvýšenou časnou aktivitu v patogenezi Alzheimerovy choroby na myším modelu a koreluje se sníženou kognitivní funkcí a zvýšeným A ve vzorcích neokortikálních tkání od pacientů s Alzheimerovou chorobou [92,93].

Myši s indukovanou fenologií Machado-Josephovy choroby (MJD) vykazovaly nadměrně aktivovaný systém calpain a vedly ke zvýšené buněčné smrti v mozečku. Eliminace calpainu-2 u myší s indukovanou fenologií MJD vedlo ke snížení neurotoxicity a zvýšení přežití myší [94].

O inhibitorech calpainu je známo, že mají neuroprotektivní účinky; proto farmaceutické společnosti vyvinuly inhibitory kalpainu jako potenciální terapeutická léčiva pro Alzheimerovu chorobu, mezi jinými NÚ [95].

Inhibiční účinky calpainu přispěly k neuroprotektivním účinkům, které vykazuje nanoformulace PSO komerčně dostupná jako produkt GranaGard®. Formulace obsahuje vysoké hladiny kyseliny punicové a vedla k zadržení Creutzfeldt-Jakobovy choroby (CJD) po dobu 60–80 dnů, po které následovala pomalejší progrese onemocnění [88]. Bylo zjištěno, že stejná formulace snižuje tvorbu A, akumulaci cyklin-dependentní kinázy 5 (cdk5) a klíčového mitochondriálního enzymu cytochrom c oxidázy u transgenních myší [43].

Kromě toho, duktivní studie potvrdily, že metabolit kyseliny punicové, CLA, inhibuje aktivní místo µ-calpainu, má neuroprotektivní účinky proti H2O2 a indukuje degradaci A u lidských neuroblastomových buněčných linií [96].

3.2.3. Kyselina punicová indukovala vyšší expresi GLUT4

Dalším častým jevem u několika neurodegenerativních onemocnění je porucha metabolismu inglukózy a funkce a exprese přenašečů glukózy. Například hypometabolismus glukózy v důsledku snížení exprese glukózových transportérů v mozku se vyskytuje u Alzheimerovy choroby [97].

Podobně se předpokládá, že poruchy metabolismu energie a glukózy hrají roli ve vývoji patologie Huntingtonovy choroby [98]. Lidský mozek exprimuje deset různých na sodíku nezávislých glukózových transportérech (GLUT), které jsou ve spojení se sodíkovými glukózovými kotransportéry (SGLT) a uniporter SWEET protein zodpovědné za vychytávání glukózy.

GLUT4 je transportér glukózy citlivý na aninzulin exprimovaný v hypotalamu, senzomotorické kůře, mozečku, hipokampu a hypofýze. Jeho fyziologická úloha není známa, ale některé z jeho předpokládaných funkcí jsou jeho zapojení do snímání glukózy, modulace inzulínového transportu glukózy v různých oblastech mozku a transport glukózy, v případě vysoké poptávky, do motorických neuronů [97,98].

U Alzheimerovy choroby se spolu se sníženým vychytáváním glukózy ve vysoce aktivních oblastech mozku, jako je kortex, hippocampus a mozkové mikrocévy, snižují glukózové transportéry (GLUT) [98,99]. Porucha exprese GLUT-4 v hipokampálních neuronech by mohla souviset s krátkodobou ztrátou paměti a dezorientací u pacientů s Alzheimerovou chorobou [100].

Suplementace třemi denními kapslemi PSO u 52 obézních pacientů s diabetem 2. typu prokázala zvýšení exprese genu GLUT-4 a snížení krevního cukru nalačno [85]. Podobně bylo pozorováno zvýšení exprese mRNA a proteinu GLUT4 v adipocytech 3T3-L1 ošetřených kyselinou punovou [83].

3.2.4. Účinek kyseliny punicové na HDL a PON1

Dalším mechanismem souvisejícím s onemocněními souvisejícími s oxidačním stresem je změna paraoxonázy 1 (PON1) v oběhové plazmě. Rodina enzymů paraoxonázy (PON) je skupina polymorfních laktonáz se širokou substrátovou specifitou, které mají silné antioxidační, protizánětlivé a antiapoptotické vlastnosti.

Velmi se nacházejí v HDL a PON1 spojený s HDL pomáhá předcházet oxidaci LDL [101,102]. Nízké hladiny PON1 a HDL cholesterolu jsou spojeny s vysokou zranitelností vůči oxidativnímu poškození lipidů, proteinů a DNA a zvýšenou imunitně-zánětlivou odpovědí.

Snížený obsah PON1 také souvisí s neurotoxickými účinky imunitně-zánětlivých a nitrooxidačních cest u lidí trpících neuroprogresivními poruchami, jako je velká depresivní porucha, bipolární porucha a schizofrenie [103]. U ND byly hlášeny změny PON1 v cirkulační plazmě [101]. Kromě toho je snížení hladin PON1 u pacientů s PD ve srovnání se zdravými lidmi běžné [104].

Granátové jablko indukuje modifikace složení a funkčnosti lipidů s vysokou hustotou lipoproteinů (HDL). Králíkům bylo během 30 dnů podáváno mikroenkapsulované granátové jablko, které vyvolalo zvýšení HDL cholesterolu a HDL fosfolipidů, snížilo hladiny non-HDL sfingomyelinu a snížilo obsah poměru triglyceridy-fosfolipidy. Došlo ke zvýšení funkčnosti HDL a zlepšené oxidační odolnosti, s největší pravděpodobností v důsledku snížených hladin triglyceridů v HDL a zvýšení aktivity PON1 [86].

V podobné studii bylo ženám s akutním koronárním syndromem suplementováno mikroenkapsulovaným granátovým jablkem po dobu 30 dnů, což posunulo distribuci z velkých HDL na střední a malé částice a byl pozorován pokles hodnot intriglyceridů a zvýšení aktivity PON1. Remodelace HDL nezměnila afinitu lipoproteinu k PON1, protože aktivita PON1 zůstala konstantní před nebo po suplementaci.

To znamená, že vyšší aktivita PON1 po suplementaci granátového jablka je způsobena jeho vyšší syntézou [87]. Navíc izomery CLA, zejména c9 a t11, pomáhají chránit PON1 před oxidativní oxidací a stabilizací způsobem závislým na koncentraci vazbou na specifické vazebné místo na molekule PON1 [102].

Protože mikroenkapsulované granátové jablko se skládá z mnoha prospěšných nutraceutických složek, včetně kyseliny punicové, je třeba provést nové studie, aby se prozkoumal přímý účinek kyseliny punicové na PON1 a HDL. Stručně řečeno, kyselina punicová (PuA) může působit jako (1) agonista PPAR , který snižuje neurozánět a hyperfosforylaci tau a vede méně tvorby a agregace A.

Kyselina punicová snižuje tvorbu A tím, že (2) inhibuje aktivaci calpainu a cyklin-dependentní kinázy 5 (cdk5), čímž omezuje hyperfosforylaci tau proteinu. Podobně (3) PuA zvyšuje expresi proteinu GLUT4 regulující metabolismus glukózy v mozku, snižuje inzulínovou rezistenci a snižuje hyperfosforylaci tau proteinů. V rámci svých silných antioxidačních účinků (4) PuA zvýšil antioxidační vlastnosti aktivity HDL a PON1, snížil tvorbu ROS a peroxidaci lipidů (obrázek 6).

4. Závěrečné poznámky a výhledy do budoucna

Kyselina punicová je důležitá nutraceutická sloučenina v prevenci a léčbě neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova choroba.

Kyselina punicová může snížit oxidační poškození a zánět zvýšením exprese receptorů aktivovaných peroxisomovými proliferátory. Kromě toho může snížit tvorbu beta-amyloidových depozit a hyperfosforylaci tau zvýšením exprese proteinu GLUT4 a inhibicí hyperaktivace calpainu. Mikroenkapsulované granátové jablko s vysokým obsahem kyseliny punicové zvyšuje antioxidační aktivitu PON1 v HDL.

Podobně, zapouzdřené formulace z granátového jablka s vysokými hladinami kyseliny punicové prokázaly zvýšení antioxidační aktivity PON1 v HDL. Kyselina punicová však vykazuje velmi nízkou permeabilitu přes hematoencefalickou bariéru, což má za následek velmi omezené účinky na neurologické poruchy.

K překonání tohoto problému mají formulace cílené na mozek, které obcházejí BBB, lepší výsledky při zmírňování symptomů ND, jako je snížená exprese genu pro amyloidní prekurzorový protein, oxidační stres a neurozánět. Budoucí studie, které se zaměřují na účinek kyseliny punicové na neurodegeneraci, musí mít na paměti účinek BBB na biologickou dostupnost bioaktivní molekuly v mozku a pokusit se vyvinout specifické mechanismy dodávání, které umožní uplatnění lokalizovaných účinků.

Autorské příspěvky: Konceptualizace, MA-R. a DG-F.; vyšetřování, CMG-V.; psaní-originální příprava návrhu, CMG-V.; psaní-recenze a redakce, MA-R., MM-Á., DG-F. and C.MG-V.; vizualizace, MA-R., DG-F. a MM-Á. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.

Financování: Tato práce byla podpořena stipendiem Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT)[CVU1078786] Claudia Melissa Guerra Vázquez a School of Engineering and Sciences of Tecnológico de Monterrey.

Prohlášení institucionální revizní komise: Neuplatňuje se.

Prohlášení o informovaném souhlasu: Neuplatňuje se.

Poděkování: Autoři děkují Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT), za stipendium Claudie Melissy Guerra Vázquez [CVU 1078786] a Nutriomics and EmergingTechnologies a Bioprocess Research Chairs of Tecnológyico de Monterrere Obrázky byly vytvořeny pomocí BioRender.com.

Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

1. Wyss-Coray, T. Stárnutí, neurodegenerace a omlazení mozku. Příroda 2016, 539, 180–186. [CrossRef] [PubMed]

2. Checkoway, H.; Lundin, JI; Kelada, SN Neurodegenerativní onemocnění. IARC Sci. Publ. 2011, 163, 407–419.

3. Princ, M.; Bryce, R.; Albanese, E.; Wimo, A.; Ribeiro, W.; Ferri, CP Globální prevalence demence: Systematický přehled a metaanalýza. Alzheimerova demence. 2013, 9, 63. [CrossRef] [PubMed]

4. Akbar, M.; Song, B.-J.; Essa, MM; Khan, M. Granátové jablko: Ideální ovoce pro lidské zdraví. Int. J. Nutr. Pharm. Neurol. Dis.2015, 5, 141. [CrossRef]

5. Viuda-Martos, M.; Fernández-López, J.; Pérez-Álvarez, JA Granátové jablko a jeho mnoho funkčních složek souvisejících s lidským zdravím: Recenze. Kompr. Rev. Food Sci. Jídlo Saf. 2010, 9, 635–654. [CrossRef] [PubMed]

6. Jalal, H.; Pal, MA; Hamdani, H.; Rovida, M.; Khan, NN Antioxidační aktivita kůry granátového jablka a extrakty ze semen. J.Pharmacogn. Phytochem. 2018, 7, 992–997.

7. Kýralan, M.; Gölükcü, M.; Tokgöz, H. Obsah oleje a konjugované kyseliny linolenové v semenech významných kultivarů granátového jablka (Punica Granatum L.) pěstovaných v Turecku. J. Am. Oil Chem. Soc. 2009, 86, 985–990. [CrossRef]

8. Peng, Y. Srovnávací analýza biologických složek semen granátového jablka z různých kultivarů. Int. J. Food Prop.2019, 22, 784–794. [CrossRef]

9. Kaseke, T.; Opara, UL; Fawole, OA Účinky enzymatické předběžné úpravy semen na fyzikálně chemické vlastnosti, bioaktivní sloučeniny a antioxidační aktivitu oleje ze semen granátového jablka. Molekuly 2021, 26, 4575. [CrossRef]

10. Shaban, NZ; Talaat, IM; Elrashidy, FH; Hegazy, AY; Sultan, AS Terapeutická role extraktu ze semen Punica Granatum (granátového jablka) na kostní obrat a resorpci indukovanou u krys po ovariektomii. J. Nutr. Zdravotní stárnutí 2017, 21, 1299–1306.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com