Ochranné účinky taxifolinu na jaterní toxicitu vyvolanou pazopanibem: Experimentální model krys

Kontaktujte:oscar.xiao@wecistanche.comdozvědět se více

Abstraktní:Pazopanib je inhibitor tyrozinkinázy, který se obecně používá k léčbě metastazujících ledvinbuňka rakovinaa pokročilý sarkom měkkých tkání. Může způsobit různé stupně hepatotoxicity. Naše studie se zaměřila na zkoumat účinek taxifolinu na pazopanibem indukovanýjaterní toxicita. Celkem 18 krys bylo rozděleno do tří skupin: pazopanib (PP), pazopanib plus taxifolin (TPP) a kontrolní (C) skupina. Taxifolin byl podán TPP (n = 6) skupina s dávkou 50 mg/kg. Destilovaná voda byla perorálně podávána skupině C (n = 6) a PP (n = 6) jako rozpouštědlo. Následně byl pazopanib 200 mg/kg podán skupinám TPP a PP přes žaludek. Tento postup se opakoval jednou denně po dobu čtyř týdnů. Pak byly všechny krysy obětovány a jejich játra byla odstraněný. Malondialdehyd (MDA), celkový glutathion (TSH), celkový oxidační stav (TOS) a celkový antioxidační stav (TAS) byly vyhodnoceny. Hladiny MDA a TOS byly vyšší ve skupině PP ve srovnání s hladinami další parametry (P<0.001). this="" and="" tas="" levels="" were="" lower="" in="" the="" pp="" group="" than="" in="" the="" tpp="" and="" c="" groups=""><0.001), and="" the="" aspartate="" aminotransferase="" (ast),="" alanine="" aminotransferase="" (alt),="" and="" lactate="" dehydrogenase="" (ldh)="" levels="" were="" higher.="" furthermore,="" liver="" tissue="" damage,="" including="" hemorrhage,="" hydropic="" degeneration,="" and="" necrosis="" was="" observed="" in="" the="" pp="" group.="" administration="" of="" taxifolin="" before="" pazopanib="" significantly="" improved="" degenerative="" changes.="" our="" study="" demonstrated="" that="" the="" administration="" of="" taxifolin="" is="" significantly="" effective="" in="" preventing="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" in="">

Klíčová slova:experimentální modely, jaterní toxicita, oxidační stres, pazopanib, taxifolin

prosím klikněte zde pro více informací

Úvod

Pazopanib (Votrient), inhibitor tyrozinkinázy, byl schválen Americkým úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (US FDA) a Evropskou agenturou pro léčivé přípravky pro léčbu renálního karcinomu [1]. Prokázala také terapeutickou účinnost při léčbě neadiptocytárního pokročilého sarkomu měkkých tkání [2, 3] a epiteliálního karcinomu vaječníků [4]. Pazopanib je multi-tyrozinkinázový inhibitor zaměřený na receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) 1, 2 a 3; c-kit; a receptor růstového faktoru odvozeného od krevních destiček (PDGF-R) [5]. Během užívání pazopanibu byly pozorovány průjem, hypertenze, srdeční toxicita, hemoragické a tromboembolické příhody, gastrointestinální perforace, neurologické poruchy, akutní pankreatitida, pneumotorax a metabolické vedlejší účinky [6]. V klinických studiích s pazopanibem se hepatotoxicita projevila jako zvýšení hladin sérových transamináz (alaninaminotransferáza, ALT; aspartátaminotransferáza, AST) a bilirubinu. Hepatotoxicita může být závažná a smrtelná. Před zahájením léčby pazopanibem je třeba monitorovat jaterní enzymy v séru a monitorování by se mělo opakovat v týdnech 3, 5, 7 a 9; ve 3. a 4. měsíci;  a jak je klinicky indikováno. Poté by mělo být prováděno pravidelné sledování. Vzhledem k tomuto důležitému vedlejšímu účinku pazopanibu nese varování v krabici, které upozorňuje pacienty a zdravotnické pracovníky na potenciální riziko poškození jater [7]. In vitro screening 31 inhibitorů kinázy s malými molekulami schválených USA  FDA odhalila, že jaterní toxicita spojená s pazopanibem zahrnuje poškození mitochondrií [8]. V nedávných studiích bylo prokázáno, že deriváty aldehydů a n-oxidové metabolity pazopanibu vyvolávají oxidační stres a zvyšují volné kyslíkové radikály, čímž způsobují hepatotoxicitu [9–11]. Mingard a kol. prokázali, že mechanismus hepatotoxicity indukované pazopanibem může být primárně způsoben zvýšeným oxidačním stresem v mitochondriích [12]. V této souvislosti informace z literatury naznačují, že oxidační stres je jedním ze základních mechanismů hepatotoxicity vyvolané pazopanibem, a to lze eliminovat antioxidační terapií. Flavonoidy jsou jedním z nejčastěji studovaných rostlinných činidel díky své široké distribuci a silné antioxidační schopnosti [13]. Dihydroflavonoly skupinaflavonoidyvykazují různé biologické aktivity, včetně reaktivní formy kyslíku (ROS) a aktivity vazby kovů. Taxifolin (3,5,7,3',4'-pen-tahydroxy-flavanon nebo 2,3-dihydroquercetin) je jedním z dihydroflavonolů s vedlejší složkou silymarinu, pycnogenolu a venorutonu [14]. Taxifolin je přítomen ve francouzské námořní borovicové kůře, kůře jedle Douglas, sibiřském modřínovém dřevě a také citrusových plodech, hroznech, olivovém oleji a cibuli v přírodě [15]. Lze jej snadno extrahovat a používat. Několik studií prokázalo jejich roli v inhibici tvorby volných radikálů v klíčových stádiích apoptózy, zejména u poranění cerebrální ischemií a reperfuzí [16, 17]. Bylo také zjištěno, že taxifolin má protirakovinné aneuroprotektivní účinky[18–20]. V nedávné studii Zhou et al. prokázali, že taxifolin vykazuje vysokou antioxidační kapacitu [21]. Podle našeho nejlepšího vědomí nebyly ochranné účinky taxifolinu proti hepatotoxicitě související s pazopanibem studovány. Proto jsme se zaměřili na to, abychom zjistili, zda existují potenciální ochranné účinky taxifolinu na poškození jater vyvolané pazopanibem u potkanů.

Materiály a metody

Zvěř

Ve studii bylo použito osmnáct samců albínů Wistarových potkanů, z nichž každý vážil 277–290 g, dodávaných z Aplikačního a výzkumného centra Atatürkovy univerzity v lékařských experimentech. Krysy byly rozděleny do tří skupin (šest v každé) a byly drženy v klecích ve větrané místnosti s 12hodinovým světlem / 12 hodinami tmy, při konstantní teplotě (22 ° C) a volným přístupem k jídlu a vodě.  Pokusy na zvířatech byly prováděny v souladu s Národními zdravotními pokyny pro použití a péči o laboratorní zvířata (PUBLIKACE NIH č.  8023, revidováno 1978). Studie byla schválena místní etickou komisí pro zvířata Atatürkovy univerzity, Erzurum, Turecko (Etická komise č.: 2020/46, ze dne 16. dubna 2020). Chemické látky Pazopanib použitý v experimentu dodala společnost Novartis (Istanbul, Turecko), ketamin dodala společnost Pfizer (Istanbul, Turecko) a taxifolin dodala společnost Evalar Rusko (Moskva, Rusko). Experimentální skupiny Experimentální zvířata byla rozdělena do následujících 3 skupin: kontrolní skupina (C), samotný pazopanib (PP) a skupiny taxifolin + pazopanib (TPP). Experimentální postup Taxifolin byl perorálně podáván skupině TPP (n = 6) s dávkou 50 mg / kg gavage do žaludku. Celkem 0,5 ml destilované vody bylo perorálně podáno skupině C (n = 6) a PP (n = 6) jako rozpouštědlo.  Jednu hodinu po podání taxifolinu nebo destilované vody byl pazopanib 200 mg/kg podán skupinám TPP a PP přes žaludek. Dávku taxifolinu a pazopanibu jsme stanovili na základě předchozích studií. Bylo zjištěno, že taxi-folin je účinný s dávkou 50 mg/kg při léčbě oxidačního poškození vyvolaného cisplatinou [22]. Předchozí studie navíc ukázaly, že pazopanib je hepatotoxický v dávce 150–300 mg/kg [9]. Výše uvedený postup se opakoval jednou denně po dobu čtyř týdnů. Na konci tohoto období byla všechna zvířata obětována v anestezii vysokou dávkou ketaminu (120 mg/kg) v kombinaci s diazepamem (5 mg/kg). Jaterní tkáně potkanů byly odstraněny za účelem měření hladin malondialdehydu (MDA), celkového glutathionu (TSH), celkového oxidantu (TOS) a celkového antioxidačního stavu (TAS).  Jaterní tkáně byly vyšetřeny histopatologicky. Kromě toho byly aktivity ALT, AST a laktátdehydrogenázy (LDH) měřeny ve vzorcích krve zvířat.

Cistanche může zlepšit imunitu

Chemické látky

Pazopanib použitý v experimentu byl dodán společností Novartis (Istanbul, Turecko), ketamin byl dodán společností Pfizer (Istanbul, Turecko) a taxifolin byl dodán společností Evalar Russia (Moskva, Rusko).

Experimentální skupiny

Pokusná zvířata byla rozdělena do následujících 3 skupin: kontrolní skupina (C), samotný pazopanib (PP) a taxifolin + pazopanib (TPP).

Experimentální postup

Taxifolin byl perorálně podáván skupině s TPP (n = 6) dávkou 50 mg/kg gavage do žaludku. Celkem 0,5 ml destilované vody bylo perorálně podáno skupině C (n = 6) a PP (n = 6) jako rozpouštědlo.  Jednu hodinu po podání taxifolinu nebo destilované vody byl pazopanib 200 mg/kg podán skupinám TPP a PP přes žaludek. Dávku taxifolinu a pazopanibu jsme stanovili na základě předchozích studií. Bylo zjištěno, že taxi-folin je účinný s dávkou 50 mg/kg při léčbě oxidačního poškození vyvolaného cisplatinou [22]. Předchozí studie navíc ukázaly, že pazopanib je hepatotoxický v dávce 150–300 mg/kg [9]. Výše uvedený postup se opakoval jednou denně po dobu čtyř týdnů. Na konci tohoto období byla všechna zvířata obětována v anestezii vysokou dávkou ketaminu (120 mg/kg) v kombinaci s diazepamem (5 mg/kg). Jaterní tkáně potkanů byly odstraněny za účelem měření hladin malondialdehydu (MDA), celkového glutathionu (toto), celkového oxidantu (TOS) a celkového antioxidačního stavu (TAS).  Jaterní tkáně byly vyšetřeny histopatologicky. Kromě toho byly aktivity ALT, AST a laktátdehydrogenázy (LDH) měřeny ve vzorcích krve zvířat.  Vzorky krve byly odebrány z boční ocasní žíly neatestrizovaných krys. Po ošetření ocasu teplým voda, krevní cévy byly dobře rozšířené a vhodné pro manipulaci.

Biochemická analýza

Pro biochemickou analýzu jaterních tkání byly z tkání připraveny homogenáty a z každé tkáně bylo odebráno 0,2 g vzorku. Celkové hladiny glutathionu a malondialdehydu v supernatantech získané z těchto homogenátů byly stanoveny vhodnými metodami založenými na literatuře. Tkáně byly homogenizovány v ledově chladných fosfátových pufrech (50 mM, pH 7,4), které byly vhodné pro měřenou proměnnou. Tkáňové homogenáty byly odstřeďovány při 5 000 ot / min po dobu 20 minut při 4 ° C a supernatanty byly extrahovány k analýze tohoto a MDA. Všechna spektrofotometrická měření byla prováděna pomocí čtečky mikrodestiček (BioTek, Winooski, VT, USA).

Analýza malondialdehydu (MDA)

Kvantitativní analýza MDA byla založena na přístupu použitém Ohkawa et al. v souvislosti se spektrofotometrickým měřením absorbance růžově zbarveného komplexu tvořeného kyselinou thiobarbiturovou (TBA) a MDA.  Vzorek tkáňového homogenátu (25 μl) byl přidán do roztoku obsahujícího 25 μl 80 g/l dodecylsulfátu sodného a 1 ml směsného roztoku (200 g/l kyseliny octové + 1,5 ml 8 g/l 2-thiobarbiturátu) [23]. Směs byla inkubována při teplotě 95 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byl přidán 1 ml n-butanolpyridinu (15:1). Směs byla vírována po dobu 1 minuty a odstřeďována po dobu 10 minut v 16 000 hodin. Absorbance supernatantu byla měřena při 532 nm.  Standardní křivka byla získána přístupem s použitím 1,1,3,3-tetra methoxypropanu.

Celková analýza glutathionu

Celkový glutathion byl analyzován metodou definovanou Sedlakem a Lindsayem. DTNB (5,5'dithiobis [kyselina 2ni-trobenzoová]) disulfit je chromogenní médium a DTNB lze snadno redukovat pomocí sulfhydrylových skupin [24].  Žluté zbarvení v průběhu redukce se měří spektrofotometrií při 412 nm. Pro měření byl připraven koktejlový roztok (5,85 ml 100 mM Na-fosfátového pufru, 2,8 ml 1 mM DTNB 3,75 ml 1 mM NADPH a 80 μl 625 U/l glutathion reduktázy). Před měřením byla do 0,1 ml tkáňového homogenátu přidána 0,1 ml kyseliny metafosforečné a odstřeďována po dobu 2 minut při 2 000 ot./min pro deproteinizaci. Poté se k 50 μl supernatantu přidalo 0,15 ml koktejlového roztoku. Standardní křivka byla získána pomocí glutathion disulfidu (GSSG).

Měření TOS a TAS

Hladiny tos a TAS tkáňových homogenátů byly měřeny pomocí moderní, automatizované metody stanovení a dostupných souprav (Rel Assay Diagnostics, Sehitkamil, Turecko), z nichž každá byla vyrobena společností Erel et al. [25,26]. Metoda měření TAS byla založena na běleníantioxidantycharakteristická barva stabilnějšího radikálového kationtu ABTS (2,2'-a-bis (3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonová kyselina)) a měření při 660 nm. Výsledky byly vyjádřeny v ekvivalentu nmol peroxidu vodíku (H2O2) /l. Při metodě TOS oxidanty přítomné ve vzorku oxidovaly komplex železných iontů a odianisidinu na železitý iont. Molekuly glycerolu, které byly hojně přítomny v reakčním médiu, zlepšily oxidační reakci. Železitý iont vytvořil barevný komplex s xylenolovou oranžovou v kyselém prostředí. Intenzita barvy, která mohla být spektrofotometricky měřena při 530 nm, souvisela s celkovým množstvím oxidačních molekul přítomných ve vzorku. Výsledky byly vyjádřeny v ekvivalentu μmol Trolox/l. Index oxidačního stresu (OSI) byl použit jako procentuální poměr TOS k TAS. OSI byl vypočítán jako TOS / TAS × 100.

ALT analýza

Kvantitativní stanovení sérového ALT bylo provedeno spektrofotometrickou metodou s autoanalyzérem Roche Cobas 8000. Reakce mezi L-alaninem a 2-oxoglutarátem byla katalyzována 3,4 ALT. Vytvořený pyruvát je redukován NADH v reakci katalyzované L-laktátem a LDH, ve které se tvoří NAD+.  Pyridoxalfosfát působí jako koenzym v aminotransferové reakci. Zajišťuje kompletní aktivaci enzymu.  L-alanin + 2-oxoglutarátové výtěžky (ALT) pyruvát + L-glutamát a pyruvát + NADH + H+ výtěžky (LDH) L-laktát + NAD+. Rychlost oxidace NADH je přímo úměrná katalytické aktivitě ALT. AST analýza Kvantitativní stanovení sérového AST bylo provedeno spektrofotometrickou metodou s autoanalyzérem Roche Cobas 8000.

AST katalyzuje

přenos aminoskupiny mezi L-aspartátem a 2-oxoglutarátem za vzniku 3,4 šťavelacetátu AST a L-glutamátu ve vzorku. Oxaloacetát pak reaguje s NADH v přítomnosti malátdehydrogenázy (MDH) za vzniku NAD+.  Pyridoxalfosfát působí jako koenzym v aminotransferové reakci. L-aspartát + 2-oxoglutarátové výtěžky (AST) oxaloacetát + L-glutamát a oxaloacetát + NADH + H+ výtěžky (MDH) L-malát + NAD+. Rychlost oxidace NADH je přímo úměrná katalytické aktivitě AST.

LDH analýza

Kvantitativní stanovení LDH v séru bylo provedeno spektrofotometrickou metodou s autoanalyzérem Roche Cobas 8000. Jedná se o standardní metodu optimalizovanou podle Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie (DGKC). LDH katalyzuje reakci mezi pyruvátem a NADH za vzniku NAD+ s L-laktátem. Pypyruvát + NADH + H + výtěžky (LDH) L-laktát + NAD+.  Počáteční rychlost oxidace NADH je přímo úměrná katalytické aktivitě LDH. Pokles absorbance byl stanoven měřením při 340 nm.

Histopatologické vyšetření

Jaterní tkáně byly po nekropsii potkanů umístěny do 10% pufrovaného roztoku formalinu. Vzorky byly poté podrobeny rutinnímu sledování a vloženy do parafínových bloků. Z bloku byly odebrány pětimikrometrické řezy, umístěny na podložní sklíčka a podrobeny patologickému vyšetření světelnou mikroskopií s barvením hematoxylin-eosinem. Hodnocení krvácení, hydropické degenerace a nekrózy bylo provedeno semikvantitativně; 0, žádné; 1, mírný; 2, střední;  a 3, závažné.

Statistická analýza

Statistické analýzy byly provedeny pomocí IBM SPSS Statistics for Windows, verze 19.0 Armonk, NY, USA.  Pro každou proměnnou byly vypočteny popisné statistiky.  Výsledky byly zaznamenány jako střední ± SD pro spojité proměnné. Význam odchylek mezi skupinami byl stanoven metodou jednosměrné analýzy rozptylu (ANOVA), po níž následovala analýza tureckým testem. Hodnota P<0.05 was="" considered="" significant.="" in="" the="" histopathological="" examination,="" the="" differences="" between="" the="" groups="" were="" determined="" by="" the="" kruskal-wallis="" test,="" which="" is="" one="" of="" the="" nonparametric="" tests,="" and="" groups="" that="" exhibited="" differences="" were="" determined="" by="" the="" mann-whitney="" u="" test.="" between-group="" statistical="" differences="" for="" body="" weight="" changes="" of="" the="" rats="" were="" analyzed="" using="" the="" paired="">

Výsledek

Biochemické výsledky

Střední a střední úrovně parametrů jsou uvedeny v tabulce 1. Sérové hladiny ALT, AST a LDH byly signifikantně vyšší ve skupině PP ve srovnání se skupinami C a TPP (P<0.001). alt="" and="" ast="" levels="" were="" higher="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001;><0,01); however,="" alt="" and="" ast="" levels="" were="" significantly="" decreased="" in="" the="" tpp="" compared="" with="" the="" pp=""  group.="" there="" was="" no="" significant="" difference="" between="" the=""  c="" and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" ldh="" levels=""><0.001)  (fig.="" 1).="" mda="" levels="" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pp=""  group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="" groups=""><0.001).  the="" levels="" were="" significantly="" lower="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" ttp="" groups=""><0.001). there="" was="" no="" statistically="" significant="" difference="" between="" the="" c=""  and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" mda=""><0.001). tsh="" levels="" were="" lower="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001) but="" compared="" with="" the="" pp="" group,="" the="" tsh="" levels="" were="" significantly="" increased="" in="" the="" tpp=""  group="" (fig.="" 2).="" tos="" levels="" were="" significantly="" higher="" in=""  the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="">

Obr. 1. Účinky taxifolinu na hladiny AST, ALT a LDH v vzorky krve potkanů, kterým byl podáván pazopanib. Pruhy označují znamená ± SD.

Diskuse

Pazopanib je perorální látka, která inhibuje inhibitory tyrozinkinázy, které jsou spojeny s vaskulárním endotelovým růstovým faktorem, růstovým faktorem odvozeným od krevních destiček a Kit receptory. Jedná se o účinnou léčbu pokročilého renálního karcinomu (RCC) a sarkomu měkkých tkání [27–29]. Hepatotoxicita je problémem pro jeho klinickou aplikaci. Zvýšení ALT a AST vyvolané pazopanibem je běžně pozorováno u pacientů a pohybuje se od 46 do 60 % pro všechny stupně toxicity, od 8 do 15 % pro toxicitu stupně 3 a od<1% to="" 2%="" for="" grade="" 4=""  toxicity="" [7].="" a="" meta-analysis="" of="" clinical="" trials="" of="" pazopanib="" confirmed="" a="" 42%="" incidence="" of="" all-grade="" alt="" increase="" and="" an="" 8.2%="" incidence="" of="" high-grade="" alt="" increase=""  [30].="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" has="" been="" associated="" with="" the="" hfe="" (hemochromatosis="" gene)="" mutation="" on="" chromosome="" 6="" [31],="" but="" the="" exact="" mechanisms="" of="" pazopanib-induced="" liver="" injury="" remain="" unclear.="" cetin="" et="" al.="" demonstrated="" the="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" biochemically="" and="" histopathologically="" in="" an="" experimental="" rat="" model="" [32].="" wang="" et="" al.="" demonstrated="" that="" pazopanib="" triggered="" oxidative="" stress,="" increased="" free="" oxygen="" radicals,="" and="" caused="" hepatotoxicity="" [9].="" it="" has="" also="" been="" reported="" that="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" can="" be="" due="" to="" increased="" oxidative="" stress="" in="" mitochondria="" [12].=""  these="" findings="" indicate="" that="" oxidative="" stress="" can="" be="" an="" important="" mechanism="" of="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity.="" flavonoids="" are="" one="" of="" the="" main="" groups="" of="" plant="">Antioxidantya mají vysoké chelatační vlastnosti.

[33]. Jsou široce nalezené v listech a květech rostlin a také hojně nalezené v potravinách a nápojích vyrobených z rostlin [34]. Taxifolin (3,5,7,3,4-Penta-hydroxy flavanon nebo dihydroquercetin) je flavonol, který je podtřídou flavonoidů a nachází se hlavně v citrusových plodech, cibuli, olivovém oleji atd. [35]. Topal a kol. ukázali, že taxifolin má významný antioxidant, radikální úklid a chelatační aktivitu. Navrhli, že může být použit v potravinářském a farmaceutickém průmyslu ke snížení tvorby toxických oxidačních produktů [36]. Kara a kolegové ukázali, že taxifolin má ochranné účinky, které snižují oxidační poškození ledvin vyvolané cisplatinou [37]. V této studii jsme zkoumali ochranný účinek taxifolinu na jaterní toxicitu vyvolanou pazopanibem u potkanů. Naše biochemické výsledky naznačují, že pazopanib zvýšil hladiny MDA a TOS, které jsou oxidačními parametry, a snížily hladiny TSH a TAS, které jsou antioxidační parametry v jaterních tkáních potkanů. Podobně sérové hladiny AST, ALT a LDH byly významně vyšší ve skupině PP ve srovnání s TPP skupina. Pazopanib způsobil krvácení, hydropickou degeneraci a nekrózu v jaterních tkáních potkanů. Histopatologická vyšetření odhalila snížené poškození jater pazopanibem ve skupině TPP. Zjistili jsme, že taxifolin v dávce 50 mg/kg má histopatologické a biochemické ochranné účinky proti pazopanibem vyvolanému oxidační jaterní toxicita. Naše výsledky ukázaly, že pazopanib změnil oxidantně-antioxidační rovnováhu ve prospěch oxidantů v jaterní tkáni potkanů a následně způsobil poškození jaterní tkáně a zvýšil AST v séru, Hladiny ALT a LDH. Biochemické výsledky tohoto studie byly plně v souladu s histopatologickými výsledky. Taxifolin inhiboval oxidační účinky pazopanibu.

Cistanche pro Alzheimerovu chorobu

Závěrem

Závěrem jsme poprvé demonstrovali v literatuře, že taxifolin může zabránit jaterní toxicitě vyvolané pazopanibem u potkanů. Slibné výsledky této studie naznačují, že jsou zapotřebí další studie k testování tohoto činidla na jiných zvířecích modelech a v lidé.

Odkaz

1. Pal SK, Hossain DMS, Zhang Q, Frankel PH, Jones JO, Car-Michael C, et al. Pazopanib jako třetí linie léčby metastazujícího renálního karcinomu: klinická účinnost a časová analýza cytokinového profilu. J Urol. 2015; 193: 1114–1121. [Medline] [CrossRef]
2. Endo M, Nielsen TO. Pazopanib pro metastatický sarkom měkkých tkání. Skalpel. 2012; 380: 801, odpověď autora 801. [Medline] [CrossRef]
3. Karch A, Koch A, Grünwald V. Studie fáze II porovnávající pazopanib s doxorubicinem jako léčbu první linie u starších pacientů s metastazujícím nebo pokročilým sarkomem měkkých tkání (EPAZ): protokol studie pro randomizovanou kontrolovanou studii. Přelíčení. 2016;  17: 312. [Medline] [CrossRef]
4. Dinkic C, Eichbaum M, Schmidt M, Grischke EM, Gebauer G, Fricke HC, et al. Pazopanib (GW786034) a cyklofosfamid u pacientek s platinově rezistentním, recidivujícím, předléčeným karcinomem vaječníků - Výsledky studie PACOVAR. Gy-Gynecol Oncol. 2017; 146: 279–284. [Medline] [CrossRef]
5. Sleijfer S, Ray-Coquard I, Papai Z, Le Cesne A, Scurr M, Schöffski P, et al. Pazopanib, inhibitor multikinázové angiogeneze, u pacientů s relabujícím nebo refrakterním pokročilým sarkomem měkkých tkání: studie fáze II evropské organizace pro výzkum a léčbu skupiny rakoviny měkkých tkání a kostního sarkomu (studie EORTC 62043). J Clin Oncol. 2009; 27:  3126–3132. [Medline] [CrossRef]
6. Vyberte AM, Nystrom KK. Pazopanib pro léčbu metastazujícího renálního karcinomu. Clin Ther. 2012; 34: 511–520.  [Medline] [CrossRef]

7. Správa USF a D. Pazopanib (Votrient) informace o předepisování. 2010.
8. Zhang J, Salminen A, Yang X, Luo Y, Wu Q, White M, et al.  Účinky 31 FDA schválených inhibitorů kinázy s malými molekulami na izolované mitochondrie jater potkanů. Arch Toxicol. 2017; 91:  2921–2938. [Medline] [CrossRef]
9. Wang YK, Yang XN, Liang WQ, Xiao Y, Zhao Q, Xiao XR, et al. Metabolomická perspektiva akutní hepatotoxicity vyvolané pazopanibem u myší. Xenobiotika. 2019; 49: 655–670.  [Medline] [CrossRef]
10. Yang M, Ruan J, Gao H, Li N, Ma J, Xue J, et al. První důkaz pyrrolizidin alkaloidu N-oxidem indukovaného syndromu jaterní sinusové obstrukce u lidí. Arch Toxicol. 2017;  91: 3913–3925. [Medline] [CrossRef]
11. Choudhury Y, Toh YC, Xing J, Qu Y, Poh J, Li H, et al. Pacientem specifické hepatocyty podobné buňky odvozené z indukovaných pluripotentních kmenových buněk modelují pazopanibem zprostředkovanou hepatotoxicitu.  Sci Rep. 2017; 7: 41238. [Medline] [CrossRef]
12. Mingard C, Paech F, Bouitbir J, Krähenbühl S. Mechanismy toxicity spojené se šesti inhibitory tyrozinkinázy v buněčných liniích lidských hepatocytů. J Appl Toxicol. 2018; 38: 418–431.  [Medline] [CrossRef]
13. Kumar S, Pandey AK. 2013. Chemie a biologické aktivity flavonoidů: přehled. ScientificWorldJournal 2013: 162750. [Medline] [CrossRef]

Mater0

ıals a metody

Úvod

Úvod