Vyhlídky na další generaci terapií Alzheimerovy choroby

Pro Alzheimerovu chorobu hledají vědci kombinace léků, vakcíny a genové terapie pro vývoj léčby nové generace. Když neurovědkyně Reisa Sperlingová loni v prosinci obdržela cenu za celoživotní dílo na mezinárodní konferenci o Alzheimerově chorobě, byla nadšenější z nových léčebných postupů v budoucnosti než z oslav minulých úspěchů.

Klikněte na Čingischán cistanche pro Alzheimerovu chorobu

Sperling, která byla oceněna za svou práci na klinických studiích léčby Alzheimerovy choroby, je potěšena novou nadějí pro Alzheimerovu chorobu. Po celá léta byl výzkum Alzheimerovy choroby nevýrazný. Většina ostatních účastníků se cítila stejně.

Jen několik měsíců před setkáním vědci oznámili, že protilátkový lék zvaný lecanemab významně snížil počet amyloidních plaků v mozcích účastníků klinických studií a zpomalil rychlost jejich kognitivního poklesu.

Sperling řídí laboratoř na Harvard Medical School v Bostonu, Massachusetts. Když vystoupila na pódium, aby pronesla svou děkovnou řeč, svírala mikrofon a bujaře prohlásila, že po více než 30 frustrujících letech výzkumu Alzheimerovy choroby konečně existuje důkaz, že lidé jako oni jsou na správné cestě. Ale to je pořád málo.

Ve studiích léčba zpomalila rychlost poklesu kognitivních funkcí o 25 procent, což je dost na to, aby účastníkům poskytlo několik měsíců života.

Sperling v tomto ohledu upozornil, že porazit zničující nemoc, která postihuje desítky milionů lidí po celém světě, je věc druhá. A co víc, lecanemab, prodávaný ve Spojených státech pod obchodním názvem Leqembi, vyžaduje komplexní a pečlivě monitorované podávání: musí být podán nitrožilně ošetřovatelem; ve stejnou dobu, protože lék může způsobit život ohrožující otok mozku a krvácení, takže lidé užívající tento lék musí být pravidelně sledováni.

V roce 2021 FDA schválil podobnou protilátku, aducanumab, ale rozhodnutí vyvolalo kontroverze, protože klinické studie léku neprokázaly jasnou účinnost.

Navzdory těmto zvratům a zvratům nálezy lecanemabu posilují naději, že Alzheimerově chorobě lze nakonec předejít, pokud se začne léčit včas. Tento úspěch také zvyšuje možnost, že tento lék a budoucí léky by mohly být použity v kombinaci k cílení na různá stadia onemocnění, která jsou často kontrolována různými molekulami.

Málokdo očekává, že problém vyřeší jediná léčba. Zkoušky kombinované terapie jsou však drahé a složité, protože každý lék musí být testován individuálně a s partnerskými molekulami. Farmaceutické společnosti se mohou obávat navázání svého produktu na jiný produkt v případě, že kombinace selže a vrhne stín na jejich lék.

Nálada, která zvyšuje sebevědomí mezi zasvěcenci z oboru, není způsobena jen úspěchem anti-amyloidní protilátky. V současnosti je ropovod farmaceutických společností plný potenciálních nových léčebných postupů a na scénu se vrátili i někteří původně suspendovaní kandidáti na léky.

Slibná kombinace

Alzheimerova choroba měla dlouhý, tichý začátek. Nejprve se v mozku začnou hromadit plaky -- shluky lepkavého beta amyloidu --. Byli rychle obklopeni imunitními buňkami zvanými mikroglie, které se je pokusily kanibalizovat a nepodařilo se jim to.

Plaky se zvětšily co do velikosti a počtu, ale roky nebo dokonce desetiletí zůstaly bez povšimnutí, dokud nezpůsobily další protein zvaný tau, který se nahromadil na toxické úrovně a rozšířil se v mozku ve spleti. Vědci stále studují, jak k tomuto sledu událostí dochází, ale kognitivní příznaky se objevují pouze tehdy, když tyto plaky a spleti probíhají dobře. Závažnost symptomů korelovala se stupněm zamotání tau.

Individuální terapie zaměřené na tau zatím ve studiích dopadly špatně. Ale vědci se domnívají, že léky poškozující tau mohou fungovat lépe, když jsou kombinovány s antiamyloidními terapiemi.

Vědí, že amyloid nějakým způsobem řídí hromadění patologického tau, který se pak šíří jako požár v mozku, říká neurolog Randall Bateman z Washingtonské univerzity v St. Louis, Missouri. Mysleli si tedy, že když se snažili uhasit plameny tau spletenců, dávalo smysl odstranit beta-amyloid, který plameny živil.

Bateman a kol. začali plánovat takovou studii v roce 2015, ale donedávna to nebylo možné, protože léčba amyloidem se mohla ukázat jako účinná. V loňském roce zahájili mezinárodní zkoušku s názvem Tau NexGen. Získali 168 účastníků, z nichž všichni byli v riziku rozvoje Alzheimerovy choroby v raném věku -- obvykle ve věku 30, 40 nebo 50 let -- kvůli mutaci v jednom z jejich genů, která je způsobila. k rozvoji Alzheimerovy choroby Produkovat beta-amyloid.

Účastníci byli rozděleni do dvou skupin podle toho, zda již měli příznaky demence, nebo se u nich očekávalo, že se symptomy rozvinou během příští dekády (u těchto lidí se symptomy rozvíjely ve stejném věku jako u jejich rodičů se stejnou genetickou vadou).

Všichni účastníci dostanou lecanemab a protilátku redukující tau, ale v jiném pořadí. Ti bez příznaků dostanou po dobu jednoho roku anti-tau protilátku E2814 a následně lecanemab; symptomatická skupina bude dostávat lecanemab po dobu šesti měsíců, poté přidá E2814. Výzkumníci provádějící test doufají, že mohou použít toto nastavení, aby se dozvěděli o nejlepší kombinaci léčby.

Do této studie bude nakonec zahrnuto více léků proti tau, přičemž první výsledky se očekávají po roce 2027.

Tau NexGen je první a dosud jedinou probíhající klinickou studií kombinovaného léku na toto onemocnění. Podobná studie se plánuje ve Spojených státech pro sporadickou Alzheimerovu chorobu s pozdním nástupem, která postihuje především starší dospělé a spadá do této kategorie většiny případů Alzheimerovy choroby. Očekává se, že National Institutes of Health (NIH) v nadcházejících měsících rozhodne, zda utvoří partnerství veřejného a soukromého sektoru s farmaceutickou společností za účelem spolufinancování tohoto úsilí, nazývaného zkouška ATP. Pokud ano, nábor pacientů by mohl začít příští rok.

Několik farmaceutických a biotechnologických společností vyvíjí anti-tau terapie, některé jako protilátky, jiné používají jiné malé molekuly nebo nové genetické přístupy k blokování produkce patologických forem tau. Adam Boxer, neurovědec z Kalifornské univerzity v San Franciscu, který vede studii ATP, poznamenává, že několik z těchto společností již formálně vyjádřilo zájem o účast.

Stejně jako Tau NexGen se bude jednat o preventivní zkoušku. Účastníci budou mít jen málo nebo vůbec žádné detekovatelné příznaky, ale z krevních testů a skenů jsou důkazy, že jejich mozek obsahuje rané známky plaku a tau zamotání. Přibližně 900 účastníků bude rozděleno do 6 skupin: 1, první tau terapie samotná; 2, druhá tau terapie samotná; 3, první tau terapie kombinovaná s lecanemabem; 4, druhá tau terapie Terapie byla kombinována s lecanemabem; 5, kino samo; 6, placebo.

Výzkumný tým doufá, že anti-tau terapie zvýší terapeutický přínos lecanemabu a ve ctnostném kruhu snížením plakové zátěže vytvoří kino lepší podmínky pro fungování anti-tau terapie.

Klíčem ke studii je soubor citlivých měření nových biomarkerů -- v mozku nebo krvi, které mohou potvrdit stav onemocnění. Skenování mozku monitoruje přítomnost a závažnost amyloidních plaků a tau klubek; testy na krvi nebo mozkomíšním moku mohou měřit mnoho dalších molekul v patologickém řetězci, jako jsou různé formy amyloidu a tau.

Vědci předpokládají, že bohatství molekulárních a klinických dat, které vytvořili, pomůže odhalit více o mechanismech Alzheimerovy choroby. Boxer varuje, že zatím důkazy poukazují na tau jako na řidiče příznaků Alzheimerovy choroby, invalidity a nakonec i smrti. Tuto hypotézu je ale potřeba otestovat na lidech.

Zkoušky kombinovaných terapií mají některé nevýhody: Jsou složité a nákladné na podávání. Navzdory novým biomarkerům, které by mohly zlepšit efektivitu klinických studií, bude studie ATP stále stát stovky milionů dolarů, odhaduje Boxer.

Protilátky jsou samy o sobě nákladnou léčbou. Cena lecanemabu bude 26 500 USD za jednoroční léčbu. Aducanumab (prodávaný v USA pod názvem Aduhelm) původně stál 56 $,000 za rok léčby, ale výrobce po veřejném pobouření snížil cenu na polovinu.

Tyto léky jsou také pro pacienty nepohodlné, protože se musí každých několik týdnů podávat infuzí. Neurolog Paul Aisen z University of Southern California v San Diegu, který řídí americké konsorcium Alzheimer's Clinical Trials Consortium, poukazuje na údaje z klinických studií, které ukazují, že pro kontrolu Alzheimerovy choroby je nutná celoživotní léčba. nemocný. Zdá se, že po zastavení infuze se nemoc znovu objeví. Protože dlouhodobá léčba protilátkami je nepraktická, domnívali se, že by mohlo mít smysl udržovat stav s nízkým obsahem amyloidu pomocí perorálního léku, který blokuje produkci peptidů, jakmile protilátky odstraní plaky.

Takové sloučeniny existují. Kolem roku 2010 výzkumníci experimentovali se sadou perorálních léků určených ke snížení amyloidu v mozku modulací aktivity enzymu zvaného beta-sekretáza a gama-sekretáza, které jsou klíčové pro produkci bílkovin. Ale klinické zkoušky těchto léků selhaly a zájem o ně vyschl, až nyní dostávají druhou šanci.

Další kandidáti na drogy

V roce 2018 se skupina farmaceutických společností dohodla, že udělají něco neobvyklého ve svém obvykle tajném odvětví. Rozhodli se sdílet důvěrná klinická data ze šesti neúspěšných studií mezi sebou a se skupinou odborníků svolanou Alzheimerovou asociací, skupinou pro práva pacientů se sídlem v Chicagu ve státě Illinois. lobbistické skupiny.

Společnost doufá, že se co nejvíce poučí z katastrofálních klinických studií, z nichž každá testovala jiný inhibitor beta-sekretázy. Žádný z léků neprokázal přínos, a co je horší, mnoho z nich má toxické vedlejší účinky, včetně zhoršení kognice v některých případech.

Sdružení chce podrobně diskutovat o zkušebních datech, ne mít zkušební data zamčená v šuplíku. Hlavní vědecká úřednice společnosti Maria Carrillo říká, že cílem je „pomoci oboru dozvědět se více o organismech spojených s nemocí, na které se tyto zkoumané léky zaměřují“.

Recenze skupiny, která má být zveřejněna v roce 2021, naznačuje, že účastníci studie mohli být příliš nemocní na to, aby skupina léků zlepšila symptomy, a že nižší dávky by mohly zabránit vedlejším účinkům. Aisen se domnívá, že jakmile se existující plak odstraní protilátkami, může být možné použít tyto léky v nízkých dávkách, aby se zabránilo opětovnému výskytu plaku.

Několik klinických studií zaměřených na -sekretázu také selhalo. Ale místo toho, aby se tohoto cíle vzdali, výzkumníci pracují na jemnějším přístupu. Chtěli změnit chování enzymu, ne jej úplně zablokovat --, což klinické studie ukázaly, že může vést k toxickým vedlejším účinkům.

Sloučenina vyvinutá v akademické spolupráci s takovou funkcí bude letos testována v prvních klinických studiích. Lék užívaný perorálně způsobuje, že enzymy rozkládají amyloid na kratší proteiny, které jsou netoxické a dokonce ochranné. Zkoušku bude sponzorovat Acta Pharmaceuticals, nový startup v Bostonu ve státě Massachusetts, a bude financován National Institutes of Health.

Většina léků zvažovaných pro kombinované studie se zaměřuje na amyloidní nebo tau proteiny. Některé rané přístupy se však snaží zlepšit přirozenou imunitní obranu mozku proti Alzheimerově chorobě. Vědci se opět hodně naučili od rodin s genetickými mutacemi, které je předurčují k Alzheimerově chorobě.

Dotčená mutace je v genu zvaném TREM2, který produkuje molekulu, která sedí na povrchu mikroglií, bojovníků imunitního systému mozku. Regulace mikroglií by je mohla učinit efektivnějšími při odstraňování plaku nebo předcházení šíření amyloidní patologie, říká neurolog Christian Haass z Ludwig Maximilian University v Mnichově v Německu. Zvláště pokud je plaková zátěž nejprve redukována antiamyloidovou terapií. Plánuje experimenty na myších, aby otestoval, jak by protilátka, která váže TREM2 a aktivuje mikroglie, mohla fungovat, pokud by byla podávána spolu s antiamyloidovou terapií. Podobná protilátka je v raných klinických studiích jako monoterapie.

Vakcíny, geny a plazma

Stále více způsobů léčby Alzheimerovy choroby vstupuje do klinických studií. Vědci se snaží dopravit užitečné molekuly do mozku prostřednictvím vakcín, virových vektorů nebo krevních transfuzí.

Stejně jako enzymatické léky jsou vakcíny znovu vynalézány dlouho poté, co byly v roce 2002 zastaveny první klinické testy antiamyloidní vakcíny, kdy byl u některých účastníků pozorován zánět mozku.

Několik anti-tau a anti-amyloidových vakcín se v současné době připravuje na rané klinické zkoušky. Zahrnují fragmenty tau nebo beta-amyloidu, které jsou testovány a zabaleny, aby se zabránilo závažným zánětlivým reakcím. Jsou navrženy tak, aby stimulovaly imunitní systém mozku k rozpoznání a zničení plné verze proteinu, především k prevenci onemocnění nebo zpomalení progrese onemocnění v raném stádiu. Vědci se dokonce pokusili vyvinout vakcíny, které napadají jak tau, tak beta-amyloid.

Jiní vědci sázejí na genovou terapii, která má překonat Alzheimerovu chorobu způsobenou genetickými mutacemi.

Různé formy genu APOE, který kóduje protein zapojený do metabolismu tuků, ovlivňují riziko Alzheimerovy choroby různými způsoby. Alela APOE4 je spojena se zvýšeným rizikem, zatímco alela APOE2 riziko snižuje.

Společnost Lexeo Therapeutics se sídlem v New Yorku zařadila do své otevřené studie 15 dobrovolníků s mírnými příznaky Alzheimerovy choroby, kteří měli dvě kopie genu APOE4. Chtěli vyzkoušet, zda předání varianty genu APOE2 zmírní škodlivé účinky vysoce rizikové varianty genu. Navázali tedy gen na virový vektor a vstříkli jej přímo do míšního moku dobrovolníků.

Genový přenos se zdá být úspěšný. Lexeo v loňském roce uvedlo, že gen APOE2 byl detekován v míšním moku některých účastníků rok po injekci, že zatím nebyly pozorovány žádné závažné vedlejší účinky a hladiny tau u účastníků klesly. Je příliš brzy hodnotit, zda se v důsledku toho zpomalila progrese onemocnění, ale účastníci budou sledováni až do roku 2028.

Genová terapie není pro každého, protože známé genetické mutace určují jen malé procento případů Alzheimerovy choroby. Ale koncept alternativní medicíny přijali i jiní. Alkahest se sídlem v San Carlos v Kalifornii dokončil malou klinickou studii, která testovala, zda faktory v krvi mladých lidí mohou nahradit ty, které se ztratily během stárnutí.

Někteří výzkumníci dosáhli úspěchu s nízkotechnologickými přístupy. Například velká, dobře kontrolovaná studie ukázala, že 18 měsíců aerobního cvičení nebo protahování může potlačit kognitivní pokles u pacientů s mírnou kognitivní poruchou, což podtrhuje hodnotu zůstat aktivní během léčby drogami.

Je příliš brzy na to říci, která z těchto potenciálních nových léčeb bude úspěšná, pokud vůbec nějaká. Většina vědců souhlasí s tím, že léčbu je třeba individualizovat: jedinci v různých stádiích nemoci potřebují různé léčby. Je skvělé vidět tolik přijatelných přístupů, varuje Aisen. Ale máme před sebou ještě dlouhou cestu.

Přesto je povzbudivé, že se tolik přístupů dostává do klinických studií, řekl Sperling. Nový úsvit úspěchu nás žene vpřed.

Jak extrakt z Cistanche léčí Alzheimerovu chorobu

Některé výzkumy naznačují, že extrakt z Cistanche může mít ochranný účinek proti Alzheimerově chorobě.

Jedním z možných mechanismů je jeho schopnost zvýšit hladiny určitých neurotransmiterů, jako je acetylcholin, v mozku. Acetylcholin je neurotransmiter, který je důležitý pro paměť a poznávací schopnosti, a hladiny tohoto neurotransmiteru jsou u lidí s Alzheimerovou chorobou často sníženy.

Extrakt z cistanche také obsahuje řadu bioaktivních sloučenin, včetně fenylethanoidů a iridoidů, u kterých bylo prokázáno, že mají neuroprotektivní a protizánětlivé účinky. Tyto účinky mohou také pomoci zabránit nebo zpomalit progresi Alzheimerovy choroby.

Původní vyhledávání:

Alison Abbottová. (2023) Dobývání Alzheimerovy choroby: pohled na terapie budoucnosti. Příroda: 616, 26-28.