Alzheimerova choroba: Kontroverze v základním vědeckém výzkumu, různé teorie a důvody neúspěšných pokusů

Demence zahrnuje soubor kognitivních a smyslových symptomů, včetně ztráty paměti, komunikačních potíží, potíží s plánováním a řešením problémů, dezorientace a zmatenosti, zhoršeného čichu, ztráty zrakového vnímání, agnozie; a psychologické symptomy, včetně změn osobnosti a chování, deprese, úzkosti, halucinací, změn nálad, agitovanosti a apatie.

Klikněte pro cistanche herba pro Alzheimerovu chorobu

Demence může být způsobena spektrem různých mozkových postižení. Nejčastější příčinou demence je Alzheimerova choroba (AD) nebo senilní demence Alzheimerova typu. Mezi další typy patří vaskulární demence, demence s Lewyho tělísky, frontotemporální demence, demence související s alkoholem, Downův syndrom, demence Parkinsonova choroba a demence spojená s HIV [1,2].

AD, která představuje 60–80 procent diagnostikovaných případů demence, je převládající, zničující a chronické onemocnění, které začíná epizodickými výpadky paměti (amnézie) a progreduje do změn nálad, změn osobnosti, narušené komunikace (afázie) a deficitů dobrovolná motorika (apraxie), která vyvrcholila poklesem mentálních schopností (agnosie) a nakonec a bohužel smrtí.

AD typicky postihuje pacienty v jejich osmé nebo deváté dekádě života, přičemž její výskyt stoupá po 65. roce věku. Globální statistiky prevalence AD ​​jsou hrozivé [3] a psychologická a finanční zátěž péče o rodiny s demencí a globální systémy zdravotní péče je nezměřitelná. Zakazující statistiky prokázaly AD jako hluboce alarmující globální zdravotní krizi.

Navzdory ponurým statistikám výzkum AD postupuje stabilně a silně a vytváří rozsáhlou sbírku komplexní literatury od původního popisu AD v roce 1901 Aloisem Alzheimerem [4]. Rozsáhlá a někdy matoucí literatura o AD vyžaduje selektivní, kritické a hloubkové zkoumání faktů o AD před navržením, provedením nebo zveřejněním účelných, hodnotných, informativních, nezaujatých a průkopnických studií.

Existuje mnoho různých a někdy i protichůdných teorií o etiologii AD, zatímco četné klinické studie založené na převažujících teoriích etiologie AD dosud nedokázaly vytvořit účinnou chorobu modifikující nebo kurativní léčbu [5]. Existující schválené léky proti AD poskytují pouze mírnou symptomatickou úlevu. V tomto zvláštním vydání v biomedicíně jsem doufal, že shromáždím diskuse a nedávné poznatky o multifaktoriální povaze etiologie AD a zároveň povzbudím autory, editory a financující orgány, aby zvážili alternativní aspekty této vysilující a emocionálně a finančně nákladné nemoci, která nemá žádný schválený léčebný prostředek. léčba.

V "Exposure to CuO Nanoparticles Mediates NFκB Activation and Enhances Amyloid Precursor Protein Express" Mou et al. použili buněčný model, aby ukázali, že expozice nanočásticím CuO zvyšuje expresi NFκB, což zase zvyšuje expresi amyloidního proteinového prekurzorového proteinu (APP) [6]. Znovu se ukázalo, že redox, aktivace NFκB a neurozánět jsou vázány na expresi APP [7,8]. Mou a kolegové také potvrdili, že když byl p65 inhibován siRNA, buněčná stimulace nanočásticemi TNF nebo CuO nezpůsobila produkci APP [6].

Dhakal a Macreadie ve svém rukopisu nazvaném „Tyramin and Amyloid Beta 42: A Toxic Synergy“ zhodnotili roli stopového aminu, tyraminu v kontrolních kvasinkách a kvasinkách produkujících A 42 nebo A 42 značené GFP [9]. Autoři uvedli, že ošetření kontrolních kvasinkových buněk tyraminem zvýšilo produkci reaktivních forem kyslíku, zatímco buňky exprimující A 42 nebo GFP–A 42 produkovaly významně vyšší hladiny reaktivních forem kyslíku, což naznačuje kooperativní toxický účinek mezi tyraminem a A 42 [ 9]. Bylo také popsáno, že tyramin inhibuje respirační růst kvasinek a poškozuje mitochondriální DNA v přítomnosti A 42 [9].

Ataur Rahman a kol. poskytl přehled s názvem „Modulační účinky autofagie na zpracování APP jako potenciální cíl léčby Alzheimerovy choroby“, zdůrazňující současné poznatky týkající se regulace autofagie a zpracování APP u AD a zároveň shrnuje použití některých malých molekul a přírodních sloučenin, které modulují autofagii. pro usnadnění povolení APP a A [10].

Autoři podrobně popsali pozadí autofagických drah závislých na mTOR a nezávislých na mTOR, role APP v neuronech, enzymatické zpracování APP v AD, APP a A zpracování autofagickými cestami a důsledky dysfunkčních autofagických drah na zpracování A [ 10].

S ohledem na neúspěchy testů protilátek proti A a tau v článku nazvaném „Nové MRI techniky Identification Vascular Leak and Perivascular Flow Reduction in Early Alzheimer Disease“ uvedl Charles R. Joseph svůj přehledový článek poskytnutím pozadí o regulaci tekutin. a metabolity v mozkovém parenchymu hematoencefalickou bariérou, glymfatickým systémem a mikrogliálním systémem; poté se autor soustředil na rozpad hematoencefalické bariéry během časné progrese AD a zkoumal vztah mezi hematoencefalickou bariérou, glymfatickým systémem a mikrogliálním systémem sledování [11].

Zdůraznění důležitosti minimálně invazivních postupů pro vyšetření integrity hematoencefalické bariéry a glymfatického systému a jejich korelaci s klinickými výsledky autor poté diskutoval o silných a slabých stránkách následujících zobrazovacích technik: s vysokým rozlišením, se zvýšeným dynamickým kontrastem zobrazování magnetickou rezonancí (MRI); arteriální spin-označení MRI; arteriální spin značení perfuzní MRI; a 3-dimenzionální pulzní arteriální spin-labeling MRI [11].

Autor dochází k závěru, že dynamická MRI s vysokým rozlišením a zesíleným kontrastem by mohla prokázat prosakování krevní bariéry a 3-dimenzionální pulzní arteriální spin-labeling MRI by mohla detekovat významné zpoždění glymfatické clearance u pacientů s AD [11]. V přehledovém článku nazvaném „Důvody neúspěšných zkoušek léčby Alzheimerovy choroby modifikující onemocnění a jejich přínos v nedávném výzkumu“ Yiannopoulou et al. vysvětlil, proč klinické studie nepřinesly od roku 2003 žádný nový schválený lék na léčbu AD.

Autoři nejprve shrnuli základní patologii AD a popsali, proč kandidátní terapeutika AD modifikující onemocnění dosud selhala. Příklady zahrnovaly inhibitory sekretázy, inhibitory BACE1, monoklonální protilátky namířené proti fibrilárním a solubilním A sestavám a inhibitor agregace tau [12].

Autoři poté diskutovali a shrnuli mnoho nových biomarkerů, které byly relevantní pro základní patologické mechanismy AD; tyto zahrnovaly biomarkery relevantní pro metabolismus a agregaci A, zánět, aktivaci glií, vaskulopatii, synaptickou dysfunkci, patologii synukleinu, TDP-43, metabolismus železa, oxidační stres a neuronální biomarkery [12]. Děkuji všem autorům, recenzentům, redaktorům a týmu Biomedicíny za jejich příspěvky do tohoto zvláštního vydání.

Jak Cistanche léčí Alzheimerovu chorobu a Parkinsonovu chorobu

Cistanche je tradiční čínská bylina, která se používá pro různé léčebné účely, včetně léčby Alzheimerovy choroby (AD) a Parkinsonovy choroby (PD). Potenciální přínosy Cistanche pro tyto stavy lze přičíst jeho neuroprotektivním a protizánětlivým vlastnostem.

Cistanche obsahuje různé sloučeniny, které mohou pomoci chránit neurony před poškozením a smrtí, včetně fenylethanoidních glykosidů, echinakosidu a akteosidu. Tyto sloučeniny mohou také pomoci zlepšit kognitivní funkce, snížit akumulaci beta-amyloidního plaku (charakteristický znak AD) a zmírnit oxidační stres v mozku.

Kromě toho může Cistanche pomoci snížit zánět v nervovém systému. Chronický zánět je běžným rysem neurodegenerativních onemocnění jako AD a PD a může vést k dalšímu poškození neuronů. Cistanche může inhibovat produkci prozánětlivých molekul, jako jsou cytokiny a chemokiny, čímž snižuje zánětlivou reakci a chrání neurony.

Reference

1 Demence Austrálie. Typy demence. Dostupné online: https://www.dementia.org.au/node/601 (vstup 27. února 2021).

2. Vinters, HV; Tung, S.; Solis, OE Patologické léze u Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních onemocnění – buněčné a molekulární složky. u nefibrilárních amyloidogenních proteinových sestav – běžné cytotoxiny, které jsou základem degenerativních onemocnění; Rahimi, F., Bitan, G., Eds.; Springer: Dordrecht, Nizozemsko, 2012; s. 37–60. [CrossRef]

3. Alzheimer's Disease International. ADI – statistika demence. Dostupné online: https://www.alzint.org/about/dementia-factsfigures/dementia-statistics/ (vstup 16. února 2021).

4. Rosis, S. Zaměření na Alzheimerovu chorobu. Dostupné online: https://www.nature.com/scitable/spotlight/alzheimer-s-disease-18 608693/ (vstup 21. února 2021).

5. Lowe, D. In the Pipeline: Alzheimerova choroba. Dostupné online: https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/category/ Alzheimers-disease (přístup 21. února 2021).

6. Mou, X.; Pilozzi, A.; Krejčí, B.; Yi, J.; Cahill, C.; Rogers, J.; Huang, X. Expozice nanočásticím CuO zprostředkovává aktivaci NFkB a zvyšuje expresi amyloidního prekurzorového proteinu. Biomedicína 2020, 8, 45. [CrossRef] [PubMed]

7. Niranjan, R. Molekulární podstata etiologických důsledků u Alzheimerovy choroby: Zaměření na neurozánět. Mol. Neurobiol. 2013, 48, 412–428. [CrossRef] [PubMed]

8. Zuo, L.; Hemmelgarn, BT; Chuang, CC; Best, TM Role epigenetických změn vyvolaných oxidativním stresem v produkci amyloidu u Alzheimerovy choroby. Oxid. Med. Buňka. Longev. 2015, 2015, 604658. [CrossRef] [PubMed]

9. Dhakal, S.; Macreadie, I. Tyramin a Amyloid Beta 42: Toxická synergie. Biomedicína 2020, 8, 145. [CrossRef] [PubMed]

10. Rahman, MA; Rahman, MS; Rahman, MH; Rasheduzzaman, M.; Mamun-Or-Rashid, A.; Uddin, MJ; Rahman, MR; Hwang, H.; Pang, M.-G.; Rhim, H. Modulační účinky autofagie na zpracování APP jako potenciální cíl léčby Alzheimerovy choroby. Biomedicína 2021, 9, 5. [CrossRef] [PubMed]

11. Joseph, ČR Nové MRI techniky identifikující vaskulární únik a snížení perivaskulárního toku u časné Alzheimerovy choroby. Biomedicína 2020, 8, 228. [CrossRef] [PubMed]

12. Yiannopoulou, KG; Anastasiou, AI; Zachariou, V.; Pelidou, SH Důvody neúspěšných zkoušek léčby Alzheimerovy choroby modifikující onemocnění a jejich přínos v nedávném výzkumu. Biomedicína 2019, 7, 97. [CrossRef] [PubMed]

Farid Rahimi

Divize biomedicínské vědy a biochemie, Research School of Biology, ANU College of Science, The Australian National University, Canberra, ACT 2600, Austrálie; farid.rahimi@anu.edu.au