Podpora zdravého vývoje předčasně narozených dětí ve jménu vývojové neurovědy: nad rámec pokročilé podpory života a neuroprotekce

další informace:ali.ma@wecistanche.com

Osuke Iwata a,b,*, Sachiko Iwata a, Yung-Chieh Lin a,c,Shin Kato a, Yuko Mizutani a, Tadashi Hisano a,Masahiro Kinoshita c, Satoko Fukaya a, Koya Kawase a,Shinji Saitoh a

Klinika pediatrie a neonatologie, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, 467-8601, Japonsko

b Ústav pediatrie a dětského zdraví, Lékařská fakulta univerzity Kurume, Fukuoka, 830- 0011, Japonsko

c Pediatrická klinika, National Cheng Kung University Hospital, College of Medicine, National Cheng-Kung University, Tainan, 70403, Tchaj-wan

Přijato 3. října 2020; přijato 30. října 2020

K dispozici online 5. prosince 2020

Klikněte naZdravotní přínosy prášku Cistanche pro neuroprotekci

Navzdory zvýšeným možnostem přežití extrémně předčasně narozených dětí zůstávají jejich dlouhodobé kognitivní výsledky špatné, se zvýšeným výskytem kognitivních poruch v dětství a omezenými možnostmi navštěvovat vyšší vzdělání v mladé dospělosti ve srovnání s jejich vrstevníky narozenými v termínu. Vzhledem k tomu, že u značné části předčasně narozených dětí se vyvinou kognitivní poruchy i bez zjevných sentinelových příhod při narození a mozkových lézí na MRI hodnocených v ekvivalentním věku, bude možná potřeba budoucí strategie ke zlepšení výsledku řešit mozkovou dysfunkci, kterou nelze vysvětlit klasické chápání kaskády poranění spouštěné hypoxií-ischemií kolem narození. Vývojová péče byla navržena k minimalizaci neurovývojových poruch souvisejících s předčasným porodem. Zdá se však, že značné způsoby péče, prostředí a postupy poskytované vývojovou péčí současného stylu nenabízejí zdravému vývoji kojenců žádný přínos. I když je zřejmé, že pokročilá podpora života aneuroprotektivníléčebné postupy zdaleka nekompenzují zátěž způsobenou předčasným porodem, vědci musí vyvinout další úsilí, aby zaplnili mezeru ve znalostech o mozkových funkcích plodů a novorozenců před

1. Co za sebou zanechávají moderní techniky podpory života a neuroprotektivní léčba

Podle studie z národního registru japonských center terciární neonatální intenzivní péče bylo v období mezi lety 2003 a 2007 41,6 procent extrémně předčasně narozených dětí narozených v gestačním věku 22 a 23 týdnů propuštěno domů, což se zlepšilo. 67,8 procenta v období mezi lety 2008 a 2012.1 Na rozdíl od zvýšeného přebytku

životní příležitosti pro tyto zranitelné kojence, jejich výsledky v oblasti neurálního vývoje jsou obecně špatné, přičemž u 36,5 procenta přeživších se vyvinuly středně těžké až těžkéneuro- vývojové poruchy za období mezi lety 2003 a 2007, které zůstaly nezměněny na 34,9 procentech za období mezi lety 2008 a 2012.1 Dlouhodobé následné studie kojenců s velmi nízkou porodní hmotností prokázaly výrazně nižší možnosti těchto kojenců navštěvovat vyšší vzdělání v mladém věku dospělosti než jejich vrstevníci s normální porodní hmotností2, což zdůrazňuje přítomnost obrovského rozdílu mezi přežitím a dlouhodobými funkčními výsledky předčasně narozených dětí.

2. Subtilní poranění mozku a kognitivní poruchy

Zobrazovací studie v předchozích desetiletích zkoumaly upstream události a klinické stavy odpovědné za neurovývojové poruchy předčasně narozených dětí pomocí ultrazvukové sonografie a zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).3 Tyto studie nalezly robustní vztahy mezi destruktivními mozkovými lézemi, jako je intraventrikulární krvácení. - rhage a periventrikulární leukomalacie, aneuro- vývojové výsledky. Nicméně kromě chudýchneurovývojové výsledky hlášené u velmi předčasně narozených dětí4e6 nedávné studie naznačují, že dokonce i předčasně narozené děti (narozené mezi 34. a 36. týdnem těhotenství), u kterých se vzácně rozvine destruktivní mozkové poranění, mají zvýšené riziko rozvoje vyšších kognitivních dysfunkcí, jako je porucha pozornosti s hyperaktivitou, autismus poruchy spektra a potíže s učením.7 Tato zjištění naznačují, že kognitivní dysfunkce související s předčasným porodem je kontinuum od těžkého poranění mozku u extrémně předčasně narozených dětí po jemnější poranění u předčasně narozených dětí. Jemná, ale abnormální intenzita signálu na MRI hlavy je skutečně spojena s nepříznivými neurovývojovými výsledky předčasně narozených dětí v mladém dětství a školním věku; Složené škály hodnocení MRI, které zahrnovaly tyto jemné kvalitativní nálezy, byly nyní stanoveny jako standardní nástroj pro odhad kognitivních výsledků předčasně narozených dětí.8,9 Pro další zlepšení kognitivních výsledků předčasně narozených dětí může být zapotřebí zaměřit se na klinické studie. být nasměrován od prevence destruktivního poranění mozku k relativně jemnějšímu poranění mozku.

3. Mozková dysfunkce bez úrazu: co nelze vysvětlit klasickou kaskádou úrazů

Jak je popsáno výše, mozkové poranění a dysfunkce se pravděpodobně rozvinou i v nepřítomnosti sentinelové příhody. V souladu s touto hypotézou velká prospektivní kohortová studie provedená ve Spojeném království prokázala, že novorozenci, kteří vyžadovali určitou formu resuscitace, ale nebyli hospitalizováni v neonatologických centrech intenzivní péče, měli zvýšené riziko rozvoje kognitivních poruch ve věku 8 let ( poměr šancí 1,65, 95procentní interval spolehlivosti 1,13e2,43).10 Novější studie dále naznačily důležitost zohlednění jiných nezávislých proměnných, než jsou „klasické“ příčiny poškození mozku a dysfunkce. Kim a kolegové zkoumali vztah mezi gestačním věkem při narození a školními výsledky v matematice a čtení ve věku 8 let a zjistili, že vyšší gestační věk je konzistentně spojen s vyšším výkonem v rozmezí 36 až 41 týdnů. klinická studie na 189 předčasně narozených a předčasně narozených dětech naznačila, že ve značné části oblastí mozku, včetně corpus callosum a cerebellum, byla regionální velikost mozku hodnocená pomocí MRI určena převážně gestačním věkem při narození, spíše než postkoncepčním věkem při narození. Skenování magnetickou rezonancí a nutriční stav po narození, což naznačuje, že růst mozku po předčasném porodu byl značně omezený nebo se dokonce stal zanedbatelným ve srovnání s růstem v děloze. omezení regionálního mozku může být nutné zvážit u širokého spektra předčasně narozených dětí.

Kromě trofické podpory růstu mozku jsou bolest a stres stále více uznávány jako další potenciální nezávislá proměnná modifikované struktury mozku a kognitivních výsledků předčasně narozených dětí. Miller a kolegové uvedli, že předčasně narozené děti, které prodělaly relativně bolestivější procedury, měly méně komplexní mikrostrukturu bílé hmoty ve srovnání s jejich vrstevníky, když byly jejich mozky hodnoceny pomocí difuzního tenzorového zobrazení.12,13 Tyto studie zdůraznily, že terapeutický režim se jednoduše zaměřuje na snížení hypoxie. -ischemie a jiné stresující události nemusí být dostatečné ke zlepšení kognitivních poruch u předčasně narozených dětí. Možná bude potřeba věnovat více pozornosti začlenění nových nezávislých proměnnýchneurovývojovéporuchy, jako je podvýživa, bolest a stres, prostředí a cirkadiánní rytmy.

4. Současná strategie na podporu neurologického vývoje u předčasně narozených dětí

Ke zlepšení výsledků vysoce rizikových novorozenců byl od 90. let navrhován soubor postupů klinické péče neboli vývojové péče.14 Během přípravné fáze vývojové péče se lékaři pokoušeli zajistit novorozence hospitalizované na novorozenecké intenzivní péči. pečovatelská centra s prostředím, které napodobovalo nitroděložní podmínky.15,16 Uvnitř dělohy je kyslík a další energetické substráty dodávány přes placentu.17 Lidské plody však mohou používat pouze omezené množství kyslíku, protože částečný kyslík napětí fetální arteriální krve typicky zůstává nižší než 25 mmHg.18 Bylo by relevantní, aby mozková funkce plodu byla utlumena, aby odpovídala extrémně nízkému přívodu kyslíku, jehož hladina je ještě nižší než u novorozenců. 19 Nitroděložní prostředí je teplé, měkké, tmavé a klidné, s omezenými zvuky z tlukotu srdce matky a průtoku krve velkými cévami, což bylo považováno za ideální prostředí. 15,16 Kromě teplého a vlhkého prostředí v inkubátoru byly předčasně narozené děti umístěny do ohybové polohy pomocí polohovacích matrací a nástrojů pro uložení/polohování.20 Rozhovory personálu oddělení a navštěvujících rodičů byly řízena tak, aby hladina okolního hluku nepřesáhla 45 db (tj. podobná úrovni tiché knihovny 40 db, ale nižší než při běžné konverzaci při 60 db),21 podle doporučení American Academy of Pediatrics.22 Na základě nedostatek spontánní denní sekrece melatoninu z epifýzy u plodů a novorozenců před 12. týdnem života (a následný nedostatek denních cyklů ve fyziologických proměnných a vzorcích aktivity),23,24 bylo zavedeno kontinuální tlumené osvětlení novorozeneckým intenzivním pečovatelská centra v 80. a 90. letech 20. století; okolní jas v inkubátoru byl obvykle udržován pod 5 luxů.25 Als a kolegové aplikovali pečlivě vybraný soubor postupů vývojové péče neboli Program individualizované vývojové péče a hodnocení novorozenců (NID-CAP) u 38 kojenců s velmi nízkou porodní hmotností. , což mělo za následek kratší dobu trvání umělé ventilace [63,8 (72,9) dnů vs. 28,3 (23,3) dnů; průměr (směrodatná odchylka)], lepší denní přírůstek tělesné hmotnosti [20 (6) g vs. 24 (7) g], kratší pobyt v nemocnici [151 (120) dní vs. 87 (26) dní] a lepší mentální vývojový index v 9 měsících po koncepčním věku [94 (23) vs. 118 (17)].14 Navzdory dramatickému účinku NIDCAP, který byl prokázán v předběžných studiích, novější studie s dostatečně velkými studijními populacemi a spolehlivými koncovými body dlouhé -obdobíneurovývojovévýsledky nepotvrdily jeho přínos pro zlepšení výsledku u předčasně narozených dětí.26 V posledním systematickém přehledu a metaanalýze NIDCAP pro předčasně narozené děti nenašli Ohlsson a Jacobs žádné důkazy, které by podpořily přínos intervence ke zlepšení krátkodobého lékařské výsledky a dlouhodobé výsledky neurovývoje. Autoři dospěli k závěru, že provádění péče v její současné podobě jako standardní péče se u předčasně narozených dětí nedoporučuje, a to s ohledem na zdroje, práci a náklady na zavedení a udržování NIDCAP, jakož i na nedostatek důkazů.

5. Mezery mezi klinickým obrazem předčasně narozených dětí a tím, kým skutečně jsou

Mohlo by se zdát neintuitivní, že pokročilá strategie pro předčasně narozené děti, která jim poskytuje klidné, přirozené a bez stresu prostředí, nebyla spojena se zlepšenými dlouhodobými výsledky postižených dětí ve srovnání s konvenční péčí. Nicméně, nedávné pokroky ve vývojineurovědazdůraznila přítomnost mezery v chápání in-utero života plodu, na kterém je založena vývojová péče.

5.1. Sluchový vstup

V 1980 provedli Vince a jeho kolegové řadu experimentů s použitím březích ovcí, aby zjistili, kolik sluchových vstupů bylo dodáno plodu. Zvuk matčina hlasu hodnocený pomocí hydrofonu uvnitř plodového vaku byl o něco hlasitější než zvuk hodnocený pomocí mikrofonu vedle matky, zatímco zvuky produkované mimo ovci na úrovních podobných běžné konverzaci byly doručovány plod na malé, ale slyšitelné úrovni.27,28 Tato zjištění naznačují, že nitroděložní prostředí plodů jehňat (a možná lidských plodů) není ani zcela, ani monotónní, ale je pravděpodobné, že bude ekvivalentní nebo alespoň srovnatelné s mimoděložním prostředím. pokud jde o zvukové a hlasové podněty. V souladu s touto spekulací dokážou novorozenci rozeznat hlas své matky od hlasu ostatních z doby krátce po narození.29 Caskey a kolegové zkoumali počet slov pronesených předčasně narozenými dětmi hospitalizovanými na JIP a zjistili, že počet slov dospělých pronesených s kojenci ve 32 týdnech po koncepčním věku tvořilo 12 procent rozptylu ve skóre jazykových kompozitů a 20 procent rozptylu ve skóre expresivní komunikace v 18 měsících po početí.30 Pineda a kolegové zjistili, že jazykové kompozitní skóre bylo hodnoceno ve dvou letech věku byly vyšší u předčasně narozených dětí, které byly hospitalizovány na otevřeném oddělení, ve srovnání s jejich vrstevníky, kteří byli hospitalizováni na soukromém pokoji [91,9 (11,4) vs. 84,0 (10,5, zobrazeno jako průměr (směrodatná odchylka)],31 což podporuje hypotézu, že důsledné vystavování se hlasovým a jiným sluchovým podnětům může být zásadní pro verbální vývoj předčasně narozených dětí. V současné době provádíme prospektivní studii, abychom zjistili, zda přerušované vystavení předčasně narozených dětí zaznamenanému mateřskému hlasu zlepšuje jejich verbální a kognitivní výsledky.

5.2. Vizuální vstup a denní rytmus

Odhaduje se, že pronikání okolního světla k plodu je málo pravděpodobné, že by strhlo fetální cirkadiánní hodiny.32 Následně fetální epifýza nezíská svůj spontánní denní rytmus v sekreci melatoninu.33 Nicméně mateřský melatonin volně prochází placentou, což spolu s denními dominantními aktivitami a konverzacemi matek může přispět k rozvoji fetálních diurnálních rytmů srdeční frekvence a aktivity.34,35 Seron-Ferre a kolegové dále identifikovali přítomnost pozoruhodné diurnální rytmus v hladině kortikosteronu v séru, který byl stržen v protifázi k mateřskému rytmu.36 S ohledem na tato konzistentní pozorování podporující přítomnost diurnálního fyziologického rytmu u plodu vyvstává důležitá otázka, proč předchozí studie nenalezly žádné významné diurnální změny hladiny kortizolu v krvi a slinách novorozenců a kojenců spojené s časem.

Abychom na tuto otázku odpověděli, provedla naše skupina řadu studií, které se zabývaly kontrolními proměnnými hladin kortizolu u novorozenců. Tyto studie zdůraznily, že hladiny kortizolu v séru pravděpodobně nebudou sloužit jako zástupný marker cirkadiánních hodin nadledvin kvůli významnému vlivu procedurální bolesti při odběru krve na hladinu kortizolu.37 Navíc i u neinvazivně odebraných vzorků slin načasování odběru vzorků je třeba pečlivě naplánovat s ohledem na cyklus krmení kvůli silnému vlivu krmení na hladiny kortizolu.38 Předchozí studie, které nezahrnovaly tyto klíčové nezávislé proměnné hladiny kortizolu, mohou být zkreslené (a proto nedostatečný výkon) k detekci denních rytmů novorozenců krátce po narození. Poté jsme pečlivě sledovali časové změny hladin kortizolu ve slinách u novorozenců, kteří byli hospitalizováni na neonatologickém centru intenzivní péče. Následně jsme pozorovali přítomnost diurnálního rytmu hladin kortizolu fetálního typu, který byl strháván v protifázi k rytmu dospělého typu.39 Je zajímavé, že u novorozenců v prvním týdnu života byl druhý, ale relativně vyšší vrchol v hladina kortizolu byla pozorována několik hodin po porodu.39 Spekulovali jsme, že tento přechodný vrchol kortizolu ve slinách by mohl být důsledkem strhávání v době porodu a že to mohlo ovlivnit zjištění z předchozích studií, které nenašli denní rytmus u novorozenců.

U kojenců hospitalizovaných na novorozenecké jednotce intenzivní péče, kteří mají cyklicky tlumené osvětlení (např. 100e200 Lux během dne a 10e30 Lux během noci), byl pozorován diurnální rytmus fetálního typu v hladinách kortizolu i po čtyřech týdnech Naproti tomu, když byl sledován spánkový režim 1302 zdravých novorozenců, délka spánku byla dominantní v noční době již ve věku jednoho měsíce, jejíž úroveň závisela na době, kdy kojenci zhasli světlo. ložnice a období narození.41 Tato zjištění naznačují, že novorozenci jsou schopni využít informace denních i sezónních světelných cyklů k získání vyzrálého denního a nočního rytmu během prvního měsíce života, ačkoli se zdá, že denní osvětlení 100e200 Lux k podpoře procesu nestačí. Budoucí studie se musí zabývat potenciálním přínosem relativně jasnějších cyklů osvětlení pro novorozence, aby se podpořilo brzké ustavení dominantního spánku v noci. Vzhledem k tomu, že délka nočního spánku kojenců je jednou z primárních nezávislých proměnných spánku jejich matek41 a že nedostatečné trvání spánku matek je zavedenou nezávislou proměnnou peripartální deprese,42 může zlepšení světelného cyklu pomoci urychlit osvojení zralý spánkový cyklus a pomáhá předcházet peripartální depresi a následným sebevraždám a zanedbávání dětí.