Prozánětlivý profil adipokinů u obezity přispívá k patogenezi, poruchám výživy a kardiovaskulárním rizikům u chronických ledvin Ⅱ

4. Sexuální dimorfismus v metabolickém profilu indukovaném obezitou

Centrální distribuce AT typická pro muže koreluje s vyšším výskytemmetabolické poruchynež gluteálně-femorální distribuce AT. Silueta hruškového typu je navíc spojena s asnížené riziko metabolických onemocněnía může mít aochranný účinek proti následkům obezityu obou pohlaví [26]. Estrogeny, které u žen dominují, zvyšujíhladina leptinu a dalších anorektických sloučeninjako je cholecystokinin, neurotrofní faktor odvozený z mozku (BDNF) a apolipoprotein A-IV, a současně redukují orexigenní látky, včetně ghrelinu a hormonu koncentrujícího melanin. Ochranný účinek estrogenů proti obezitě není omezen pouze na sníženou spotřebu potravy, ale také na zvýšený energetický výdej [27]. Pohlaví ovlivňuje nejen distribuci a typ AT, ale ovlivňuje také typ metabolické aktivity AT. Estrogeny snižují zánět u AT a činí ji citlivější na inzulín. Estrogeny snižují aktivitu HIF-, který je odpovědný za fibrózu a zánět, tím, že podporují transkripci enzymu prolylhydroxylázové domény enzymu 3 (PHD3) [27].

Testosteron zase inhibuje aktivitu lipoproteinové lipázy, která snižuje vychytávání mastných kyselin v břišní tukové tkáni. Chronická nadměrná expozice volným mastným kyselinám (FFA) v oběhu zvyšuje produkci glukózy v játrech a zvyšuje produkci inzulínu. Vede ke snížení citlivosti tkání na inzulín. Tento jev je jedním z důvodů, proč jsou muži náchylnější k inzulinové rezistenci a metabolickému syndromu [26]. Větší ukládání DPH u mužů, a tedy větší riziko vysokého krevního tlaku a KVO, může být způsobeno vyšší hladinou testosteronu u mužů než u žen. Navíc u žen po menopauze vedou snížené hladiny estrogenu také ke zvýšení DPH a vyššímu krevnímu tlaku [28]. AT koncentrované kolem ledvin se nazývá perirenální tuková tkáň (PRAT) a je součástí viscerální bílé tukové tkáně. Morfologie PRAT je závislá na pohlaví. U mužů má PRAT větší objem a tloušťku než u žen se stejným obvodem pasu. Navíc u žen je exprese UCP1 v PRAT vyšší než u mužů [29].

NOVÁ BYLINNÁ FORMULE PRO SNÍŽENÉ RIZIKO METABOLICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

Na myším modelu bylo pozorováno, že přítomnost chromozomu Y inhibuje expresi UCP1 v BAT. Nicméně Chen a kol. naznačují, že k genderovým rozdílům v AT nevede přítomnost chromozomu Y, ale zvýšený počet chromozomů X. Autoři prokázali, že sada dvou chromozomů X vedla k vyššímu poměru tělesné hmotnosti k hmotnosti tuku ve srovnání s jedním chromozomem X bez ohledu na počet chromozomů Y [30]. U lidí s obezitou existuje sexuální dimorfismus v hladinách adipokinů a jejich korelace s metabolickými poruchami. Walicka a kol. pozorovali, že ženy měly vyšší hladiny adiponektinu, leptinu a visfatinu. U žen byla negativní korelace mezi hladinami adiponektinu a inzulínu a homeostázovým modelem hodnocení indexu inzulínové rezistence (HOMA-IR). U mužů byla naopak pozitivní korelace mezi hladinou leptinu a indexem HOMA-IR [31]. Bylo navrženo, že poměr leptin-adipokin (Lep/Adpn) je indikátorem metabolických poruch. Ve studii Selthofer-Relati´c et al. u žen tento poměr pozitivně koreloval pouze s antropometrickými měřeními. U mužů však platí, že čím vyšší je poměr Lep/Adpn, tím horší jsou výsledky celkového cholesterolu, frakce lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) a TG. To naznačuje, že rozdíly v sekreci adipokinů u různých pohlaví ovlivňují neurohormonální aktivitu AT. To vede k rozdílům v metabolickém profilu [32].

Ženy, alespoň před menopauzou, jsou více chráněny před obezitou a zánětlivými změnami v AT. Je také pravděpodobnější, že udržují správné fungování ledvin. Napříč všemi třídami CKD vykazují muži větší poškození ledvin a rychlejší progresi do konečného stádia renálního onemocnění (ESRD) ve srovnání s premenopauzálními ženami. Po menopauze tento efekt vyprchá [33].

5. Obezita a chronické onemocnění ledvin

CKD je definováno jako porucha funkce nebo struktury ledvin trvající déle než tři měsíce. CKD se dělí do pěti stupňů na základě hodnoty glomerulární filtrace (GFR) [34]. Odhaduje se, že průměrná globální incidence CKD je 13,4 %, ale mnoho pacientů zůstává nediagnostikováno a o onemocnění se dozví v pozdních fázích vývoje [6].

Nadváha a obezita přispívají k rozvoji CKD u 15–30 % pacientů, ale mechanismus poškození ledvin není zcela objasněn [35]. Obezita zvyšuje riziko rozvoje CKD přímo i nepřímo, jak je znázorněno na obrázku 2. Přímý účinek je spojen s glomerulární hyperfiltrací (abnormálně vysokou GFR), zvýšeným průtokem plazmy ledvinami, mikrovaskulárním protažením, aktivací systému renin–angiotenzin–aldosteron (RAAS) změněná sekrece z AT a lipotoxicita. Všechny tyto faktory podporují vznik zánětu, oxidačního stresu a fibrózy v ledvinách [11,36]. Výše popsaný patofyziologický mechanismus vede k rozvoji glomerulopatie související s obezitou (ORG) a je charakterizován glomerulomegalií. Pokud je doprovázena glomerulosklerózou, nazývá se fokální a segmentální glomeruloskleróza (FSGS) [37]. Prvním příznakem ORG je obvykle mikroalbuminurie nebo klinicky dominantní proteinurie [38]. Tyto poruchy vedou k progresivnímu poškození nefronů a rozvoji CKD. Výskyt neustále narůstá, avšak vzhledem k relativně málo prováděné renální biopsii nejsou přesné statistiky známy [39,40]. Probíhá výzkum s cílem objevit nové biomarkery poškození ledvin. Jednou z nich je mikro-RNA, kterou lze měřit v krvi [41]. Nepřímý vliv rozvoje CKD souvisí s hypertenzí, aterosklerózou a diabetem 2. typu [35].

K hyperfiltraci dochází v důsledku dilatace aferentní arterioly do glomerulu, která je spojena se zvýšením reabsorpce glukózy a sodíku přes sodno-glukózový kotransportér–1 (SGLT1) a sodno-glukózový kotransportér–2 (SGLT2 ), což vede k renální hypertrofii. Fenomén se projevuje zvětšením objemu glomerulárního chomáče/kapsle, tubulárního epitelu/lumen a poraněním podocytů. Tyto změny následně vedou ke glomeruloskleróze [42,43]. K fyziologické glomerulární hyperfiltraci dochází po konzumaci velkého množství bílkovin a sodíku a během těhotenství [44,45]. Glomerulomegalie je další renální patologie spojená s obezitou, která se vyskytuje nezávisle na mikroalbuminurii. Tyto procesy vedou k poruše funkce ledvin a komplikacím s tím spojeným [11,45].

Lipotoxicita je definována jako ektopická akumulace lipidů v orgánech jiných než AT. PRAT a akumulace mastných kyselin v renálním parenchymu způsobují poškození turbulentní intersticiální tkáně, proximálních tubulárních epiteliálních buněk a endoteliálních buněk [46]. Akumulace neesterifikovaných mastných kyselin (NEFA) vede k inzulínové rezistenci a apoptóze podocytů, které se nemohou regenerovat [39,47,48]. Inzulinová rezistence a hyperinzulinémie vedou k aktivaci sympatiku, což bylo potvrzeno zvýšením koncentrace katecholaminů, a přispívá ke vzniku vazokonstrikce [49]. Kumulace NEFA v renálních buňkách aktivuje makrofágy, což vede k transformaci na pěnové buňky [46]. Renální steatóza vede k rozvoji zánětu a fibrózy. Lipotoxicita přispívá ke snížení produkce adenosin 50 -trifosfátu (ATP) prostřednictvím inhibice -oxidace, a tím k poškození struktury mitochondrií [50]. PRAT stlačuje ledviny, což způsobuje zvýšení hydrostatického tlaku, snižuje průtok krve ledvinami a vede k CKD [51]. Vliv adipokinů na riziko rozvoje CKD je popsán v další části.

Obrázek 2. Přímý a nepřímý vliv obezity na rozvoj chronického onemocnění ledvin. Zkratky: systém RAAS-renin-angiotenzin-aldosteron; PRAT-perirenální tuková tkáň

6. Adipokiny a jejich vliv na patogenezi, poruchy výživy a kardiovaskulární riziko u chronického onemocnění ledvin

6.1. Leptin

Leptin je plazmatický protein kódovaný genem pro obezitu (ob), který byl poprvé popsán v roce 1994. Je to anorektický hormon, který zvyšuje energetický výdej. U obezity dochází ke zvýšené koncentraci leptinu současně s leptinovou rezistencí [52]. Snížená aktivita leptinu v hypotalamu zhoršuje potlačení chuti k jídlu [53].

Zvětšené adipocyty se vyznačují zvýšenou sekrecí leptinu. Adipokin tedy vazbou na leptinové receptory v centrálním nervovém systému způsobuje zvýšenou aktivitu sympatického nervového systému, což následně může vést k hypertenzi související s obezitou [34]. Hypertenze je neoddělitelně spojena se selháním ledvin. Ačkoli je hypertenze jedním z největších rizikových faktorů pro rozvoj CKD, je také důsledkem poruchy funkce ledvin. To se projevuje tím, že s progresí CKD se zvyšuje výskyt hypertenze [54]. Leptin zvyšuje expresi genu pro transformující růstový faktor- 1 (TGF{4}}) a další fibrotické faktory, jako je kolagen IV a fibronektin, které stimulují proliferaci mezangiálních buněk v ledvinách [55] . Nadměrná produkce těchto buněk může vést ke glomeruloskleróze prostřednictvím mezangiální hypertrofie v glomerulech, ztluštění bazální membrány glomerulů a zvýšené extracelulární matrix [11]. Glomeruloskleróza zase zvýšením permeability glomerulární bariéry přispívá k proteinurii a poruše renálních funkcí [56]. Leptinem indukovaná vaskulární endoteliální dysfunkce je dalším mechanismem, který spojuje změněnou sekreci adipokinu u obezity s poruchou funkce ledvin. Leptin stimuluje tvorbu reaktivních forem kyslíku (ROS), které zhoršují vaskulární odpověď na acetylcholin, čímž spouští sníženou biologickou dostupnost oxidu dusnatého a oxidační stres [57]. Kromě toho leptin moduluje odpověď imunitního systému. Hormon zvyšuje počet T-pomocných buněk a snižuje počet Treg. Zvyšuje také fagocytární aktivitu makrofágů a zvyšuje TNF-, IL-6 a interleukin 12 (IL-12). V případě hyperleptinémie je narušena rovnováha pro- a protizánětlivých procesů a dochází k zánětu [58].

U CKD je narušena metabolická degradace v renálních tubulech a glomerulární filtrace, což vede ke zvýšení koncentrace leptinu v krvi. Koncentrace leptinu se zvyšuje s progresí onemocnění [11,59,60]. Korczy ´nska a kol. pozorovali zvýšenou expresi leptinu v podkožní tukové tkáni (SAT) u pacientů v 5. stádiu CKD před dialýzou au dialyzovaných pacientů [61]. U stadií 3–5 CKD bez dialýzy byly změněný profil adipokinů a inzulinová rezistence spojeny s VAT, SAT a intrahepatálním tukem [62]. Hladiny leptinu jsou vyšší u hemodialyzovaných (HD) žen než u HD mužů [63]. Leptin ovlivňuje nutriční stav a CVR u uvedené skupiny pacientů. Pacienti s CKD jsou ohroženi rozvojem PEW, což je spojeno s vysokým rizikem mortality. Prevalence PEW mezi dialyzovanými pacienty je až 80 % [64]. Jedním z mechanismů ovlivňujících jejich výskyt jsou poruchy koncentrace leptinu. Leptin má katabolické vlastnosti, jako je zvýšení rychlosti metabolismu a navození anorexie [65,66]. K sekreci neuropeptidů a neurotransmiterů zapojených do regulace chuti k jídlu dochází v důsledku aktivace Janus kinázy-2 (JAK2) způsobené asociací leptinu s jeho receptory (ObRb). Leptin zvyšuje sekreci -melanocyty stimulujícího hormonu ( -MSH) a kokainem a amfetaminem regulovaného transkriptu (CART), stimuluje pocit sytosti, inhibuje syntézu jednoho z nejsilnějších stimulantů chuti k jídlu, tj. neuropeptidu Y ( NPY) [67–69]. Koncentrace NPY v séru se zvyšuje, ale NPY mozkomíšního moku (CSF) klesá s progresí CKD. Nízká koncentrace NPY v CSF byla u pacientů s CKD spojena s kachexií, sníženým příjmem energie a úbytkem svalů [70]. Bylo pozorováno, že vyšší sérové ​​hladiny NPY předpovídají kardiovaskulární mortalitu u dialyzovaných pacientů [71,72]. Výzkum také ukázal, že vysoké hladiny leptinu u pacientů s CKD jsou spojeny s nedostatečným příjmem energie a bílkovin a také se sníženou hladinou svalové hmoty [9]. Markaki a kol. pozorovali, že vyšší hladiny leptinu u pacientů s HD a peritoneální dialýzou byly spojeny s vyšším indexem tukové hmoty (FMI) a ženským pohlavím [73]. Na druhou stranu jiný výzkum naznačuje, že pacienti s PEW mají nižší hladiny leptinu, což by mohlo souviset se sníženou tukovou hmotou. Hladiny leptinu pozitivně korelují se zánětlivými markery, což také ovlivňuje riziko rozvoje malnutrice [74,75]. K pochopení mechanismu, kterým leptin ovlivňuje výskyt PEW, je zapotřebí více výzkumu.

Bylo pozorováno, že vyšší hladiny NPY v séru předpovídají kardiovaskulární mortalitu u dialyzovaných pacientů. Leptin přispívá ke KVO tím, že způsobuje oxidační stres, zánět a proliferaci endoteliálních buněk [76]. Tento adipokin zvyšuje agregaci krevních destiček a ovlivňuje koncentraci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), což vede k angiogenezi. Cévní endoteliální dysfunkce přispívá k rozvoji aterosklerózy, která je základem mnoha kardiovaskulárních onemocnění [60,77]. Kromě toho leptin podporuje srdeční hypertrofii signalizací mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) [78].

Lu et al. observed that higher serum leptin levels among patients with CKD were a risk factor for aortic stiffness, measured as the carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV). The study was conducted among 205 patients with CKD stage 3–5 without dialysis and kidney transplantation (KT). Other risk factors for aortic stiffness were higher systolic blood pressure (SBP) and older age [79]. Similar research results were obtained in HD patients and those after KT. In addition, in Kuo et al.'s study, elevated serum leptin level among HD patients was correlated with body mass index (BMI) and fat mass [80,81]. One study found that leptin levels were associated with CVR among HD patients only with a larger waist circumference (>102 cm) [82].

Nízká koncentrace leptinu je však nezávislým prediktorem mortality u pacientů s CKD. To bylo potvrzeno ve studii provedené na HD pacientech a příjemcích transplantace ledvin (KTR). Kohortová studie zahrnující 1214 KTR ukázala, že navzdory nepříznivému vlivu vysokých hladin leptinu na funkci štěpu a závažnost zánětu bylo riziko mortality o 10 % nižší na každých 10 ng/ml vyšší koncentrace leptinu [83,84]

6.2. adiponektin

Adiponektin, protein s 244 aminokyselinami, hraje důležitou roli v citlivosti na inzulín tím, že zvyšuje oxidaci mastných kyselin a snižuje glukoneogenezi. Adiponektin má dva typy receptorů – adipoR1 a adipoR2 [85,86]. První se nachází ve všech tkáních a druhý hlavně v játrech. Receptory adipoR1 ve vylučovacím systému jsou přítomny v buňkách proximálního tubulu a buňkách glomerulu, tj. v buňkách endotelu, podocytech, mezangiu a epitelu Bowmanova pouzdra. Adiponektin prochází bariérou glomerulární filtrace, váže se na receptor adipoR1 na výše uvedených strukturách a působí na ně aktivací drah adenosinmonofosfátem aktivované proteinkinázy (AMPK) [86]. Stimulace AMPK navozuje procesy tvorby ATP včetně oxidace mastných kyselin, které chrání před obezitou a metabolickými poruchami, a tím nepřímo chrání správnou činnost ledvin. Při obezitě je však koncentrace adiponektinu snížena. Ledviny jsou vystaveny škodlivým účinkům zvýšených hladin prozánětlivých adipokinů a postrádají ochranné účinky adiponektinu. Adiponektin může také hrát roli ve vývoji albuminurie související s obezitou [86–88].

Snížená koncentrace adiponektinu způsobuje translokaci proteinů zonula ocludens (ZO-1) z epiteliální vrstvy podocytů do cytosolu. Proteiny ZO-1 jsou strukturní proteiny s těsným spojením, které jsou zodpovědné za těsnost epitelu a správnou funkci štěrbinových bránic. Štěrbinová membrána je struktura nacházející se mezi výběžky podocytů na chodidle a funguje jako síto, které zabraňuje vysokomolekulárním proteinům vstupovat do moči. Strukturálními proteiny štěrbinových bránic jsou nefrin a podocin, které určují správné fungování této struktury. Nízké hladiny adiponektinu jsou navíc spojeny s nízkými hladinami nefrinu v kůře ledvin, což zvyšuje propustnost filtrační bariéry [89]. Adiponektin má opačné účinky než leptin. Na rozdíl od účinku leptinu mají snížené hladiny adiponektinu za následek zvýšenou syntézu TGF- 1. To má za následek buněčnou hypertrofii a zvýšenou syntézu kolagenu, což způsobuje renální fibrózu [90].

Adiponektin má ochranný účinek na cévní endotel. Inhibuje působení endoteliálního transkripčního faktoru-nukleárního faktoru-kappa (NF-κ) prostřednictvím aktivace AMPK. Snížení aktivity NF-κ v endotelu inhibuje expresi prozánětlivých adhezních proteinů, jako jsou adhezní molekuly vaskulárních buněk-1 (VCAM-1), E-selektin a intercelulární adhezní molekuly{{8 }} (ICAM-1). Způsobuje adhezi monocytů k endotelu cév, což je klíčový bod rozvoje aterosklerózy. Na jedné straně to přímo ovlivňuje renální struktury. Pokud dojde k poškození krevních cév v ledvinách, vede to ke snížení průtoku krve a lokální ischemii buněk. Způsobuje buněčnou smrt nebo poškození jejich struktury a poškození ledvin. Na druhou stranu probíhající zánětlivý proces dále zvyšuje renální dysfunkci [91].

Nízká koncentrace adiponektinu navíc vede ke zvýšené aktivaci NADPH oxidázy 4 (Nox4) a vzniku oxidačního stresu [92]. Nadměrné množství ROS produkovaného mitochondriemi může vést k poškození buněk a progresi renální dysfunkce [93]. Hladiny adiponektinu jsou sníženy při obezitě, ateroskleróze a metabolickém syndromu. I přes častý výskyt metabolických poruch mají pacienti s CKD konzervativně léčeni dvakrát až třikrát vyšší koncentrace sérového adiponektinu ve srovnání se zdravými lidmi. U pacientů vyžadujících dialýzu jsou koncentrace ještě vyšší [94,95]. Po úspěšné KT hladina adiponektinu klesá [96].

Adiponektin ovlivňuje nutriční stav a CVR pacientů s CKD. Zvýšená hladina adiponektinu v séru souvisí s nižším BMI, obvodem pasu, hladinou albuminu, ženským pohlavím a vyšším věkem [97–99]. Inverzní asociace byly také pozorovány mezi hladinami adiponektinu a SAT, DPH, celkovým tělesným tukem a svalovou hmotou [100]. Studie navíc naznačují negativní korelaci mezi hladinami adiponektinu a úchopem ruky [101]. Adiponektin může také ovlivnit kostní obrat. U HD pacientů bylo pozorováno, že vyšší hladiny adiponektinu korelují s poklesem kostní minerální denzity [102]. Vysoká koncentrace adiponektinu může odrážet malnutrici, která ukazuje na špatnou prognózu. Hyun a kol. hodnotili nutriční stav a koncentraci adiponektinu u 1303 předdialyzovaných pacientů. Na základě regresní analýzy byly vyšší hladiny adiponektinu spojeny s PEW nezávisle na mnoha dalších faktorech [103]. V jiné studii provedené mezi dialyzovanými pacienty byla pozorována pozitivní korelace mezi adiponektinem a Malnutrition Inflammation Score (MIS), což ukazuje na zhoršený nutriční stav [104,105].

Výsledky výzkumu týkající se vlivu adiponektinu na CVR jsou neprůkazné. Mělo se za to, že vysoké hladiny adiponektinu by měly prospívat zdraví lidí s CKD, což bylo potvrzeno v mnoha studiích, kde nižší hladiny adiponektinu byly spojeny s vyšším výskytem kardiovaskulárních příhod [106–108]. Na druhou stranu různé studie zjistily, že vysoké hladiny tohoto adipokinu jsou spojeny s vyšším rizikem úmrtí, včetně CVR. Proto se mu někdy říká „adiponektinový paradox“ [109]. Menon a kol. prokázali, že zvýšení sérového adiponektinu mezi 3.–4. stadiem CKD o 1 µg/ml bylo spojeno s o 6 % vyšším CVR [110]. Ve studii MADRAD s 501 HD pacienty byly vyšší hladiny adiponektinu také spojeny s vyšším rizikem mortality. Navíc koncentrace adiponektinu pozitivně korelovala s lipoproteinem o vysoké hustotě (HDL) a negativně korelovala s celkovým cholesterolem a LDL [100]. Vysoké hladiny adiponektinu souvisí také s makroalbuminurií, která je nepříznivým kardiovaskulárním rizikovým faktorem [111]. Byl pozorován synergický efekt vysoké koncentrace adiponektinu a nízkého BMI na CVR [112]. Mechanismus vlivu adiponektinu na CVR není znám. Adipokin může zvyšovat výskyt zánětu, interferovat s krvetvorbou a zvyšovat koncentraci atriálního natriuretického peptidu (ANP) a mozkového natriuretického peptidu (BNP), což jsou indikátory srdečního selhání [113,114].

Bylo zjištěno, že poměr Lep/Adpn může být lepším indikátorem rizika rozvoje KVO a mortality u pacientů s CKD než koncentrace adiponektinu nebo leptinu samotného. Poměr Lep/Adpn odráží narušenou funkci tukové tkáně [115]. Frühbeck a kol. navrhli opačný poměr: adiponektin-k-leptinu (Adpn/Lep). Nízký poměr Adpn/Lep byl spojen se zvýšeným zánětem a výskytem oxidačního stresu, což zvyšuje riziko KVO [116].