Prionový protein: Molekula mnoha podob a tváří 3. část

Na základě určených oligomerních vazebných domén vědci navrhli potenciální léčebné strategie pro AD založené na syntetických peptidech [204, 223] a funkčních A oligomer-vazebných sloučeninách [149].

Klikněte na možnost poznat způsoby, jak zlepšit funkci mozku

V posledních letech stále více studií ukazuje, že existuje úzká souvislost mezi vazbou oligomerů a pamětí. Co je tedy vazba oligomeru? Oligomery lze chápat jako polymerní struktury tvořené kombinací malého počtu molekul monomerů, které jsou běžně vidět v procesu dokončování různých životních aktivit v organismech. Oligomerní vazba se týká vazebného jevu mezi těmito molekulami. Tato forma vazby zahrnuje nejen fyzikální faktory, jako jsou chemické vazby a elektrostatické účinky, ale také prostorová uspořádání mezi molekulami a interakce mezi monomery.

Studie ukázaly, že vztah mezi vazbou oligomeru a pamětí je velmi úzký. Vědci zjistili, že když se lidé právě naučili novou znalost nebo dovednost, tato znalost často existuje pouze v krátkodobé paměti mozku a snadno se na ně zapomene. Tyto znalosti se však časem přenesou z krátkodobé paměti do dlouhodobé, takže se pevněji uloží v lidském mozku. V tomto procesu hraje důležitou roli vazba oligomeru.

Konkrétně vazba oligomeru pomáhá posílit asociaci a paměť nových znalostí a dovedností v mozku prostřednictvím řady složitých procesů, včetně zvýšení uvolňování neurotransmiterů, zlepšení stability neuronových membrán a zlepšení spojení mezi neurony. Zároveň může také brzdit ztrátu krátkodobé paměti, a tím zajistit dlouhodobou paměť znalostí a dovedností.

Můžeme tedy dojít k závěru, že vazba oligomerů může podporovat a posilovat lidskou paměť, pomáhá trénovat a učit se novým znalostem a dovednostem a pomáhá předcházet postupnému mizení a ubývání paměti. Abychom ochránili zdraví našeho mozku, musíme dělat prospěšnější cvičení a praktiky, jako je učení se novým dovednostem, poslech hudby a fitness, abychom podpořili vazbu oligomerů a posílili mozkovou paměť. Náš mozek tak může být zdravější a silnější, plný energie a vitality. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche má antioxidační, protizánětlivé účinky a účinky proti stárnutí, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví mozku. nervový systém. Kromě toho může Cistanche také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, schopnost učení a rychlost myšlení a mohou také zabránit výskytu kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Bylo ukázáno, že navržené syntetické peptidy snižují počáteční rychlost fibrilace A, inhibují agregační dráhu A snížením vychytávání oligomeru A a chrání kultivované hipokampální neurony před oligomerem indukovanou retrakci neuritů a ztrátou integrity buněčné membrány [204], zatímco D -peptid RD2D3 je úspěšný v interferenci s oligomerním uspořádáním PrPC-A a byl navržen jako slibná terapeutická látka u AD [223].

7. Závěry

Revidované studie podporují skutečnost, že prionový protein a/nebo fragmenty prionového proteinu se podílejí na myelinové homeostáze, ischemii a neurodegeneraci, kde mohou hrát různé role (obrázek 2).

Podle současných informací ukotvené PrP a/nebo uvolněné fragmenty (N1, uvolněné PrP) interagují s Adgrg6 za účelem regulace homeostázy periferního myelinu.

Přestože došlo k pokusům o připojení PrP k dalším procesům zprostředkovaným Adgrg6-, nezaznamenali jsme žádné přímé zapojení. U mrtvic je exprese PrP upregulována.

Ukotvený PrP se účastní zprostředkování signálních drah přes transmembránové a cytosolické receptorové proteiny. Ačkoli je zapotřebí další studie, uvolněné formy mohou hrát rozhodující roli v neuroprotekci a regeneraci, včetně regulace interakcí mezi mikroglií a mozkovými buňkami a podpory neurogeneze.

EV a SUV vysoce obohacené o fragmenty PrP mohou být důležitými doručovacími mechanismy při neuroprotekci a neurodegeneraci; k prokázání jejich role jsou zapotřebí další studie.

U neurodegenerativních onemocnění působí ukotvený PrP jako receptor pro oligomery A, oligomery -syn a agregáty tau a může zprostředkovat oligomerem indukovanou cytotoxicitu. Místo interakce mezi oligomerem a PrP může být atraktivním místem pro vývoj léčiva, ale terapie může také zahrnovat regulaci dalších partnerů zapojených do tohoto procesu.

Na základě své ochranné role mohou uvolněné fragmenty PrP vázat toxické oligomery a umožnit jejich vyčerpání. Na podporu této role bylo prokázáno, že uvolněný PrP váže PrPSc a oligomery A v amyloidních placích, které mohou být méně toxické než oligomery.

Závěrem lze konstatovat, že mnohé indicie naznačují, že prionový protein a prionové proteinové fragmenty mohou mít více (někdy dokonce provázané) role při mrtvicích a neurodegeneraci. K nepochybnému objasnění jejich role (úloh) v těchto procesech jsou zapotřebí další studie v těchto oblastech.

Obrázek 2. Proteiny, signální dráhy a interakce, které mohou být ovlivněny PrP a/nebo PrPfragmenty. Toto schéma představuje různé proteiny, signální dráhy a interakce, které údajně zahrnují PrP a/nebo jeho fragmenty.

U ischemické mrtvice bylo zjištěno, že druhy PrP se účastní modulace neuroprotekce, růstu neuritů, neurogeneze a angiogeneze. U neurodegenerativních onemocnění mohou uvolněné fragmenty PrP působit protektivně, zatímco ukotvený PrP reguluje toxicitu vyvolanou soligomery.

PrP a jeho deriváty se také podílejí na myelinizační homeostáze indukované Adgrg{0}} (oranžová) a mohou se podílet na komunikaci a diferenciaci mikroglií a také na regulaci mezibuněčné komunikace prostřednictvím EV a SUV atd.

Některé z navrhovaných interakcí jsou regulovány přímou interakcí s druhy PrP, zatímco jiné jsou regulovány nepřímo. Ochranné cesty a interakce jsou zbarveny modře, zatímco zelená barva představuje škodlivé výsledky.

Autorské příspěvky: VK konceptualizoval rozsah rukopisu a napsal první návrh; VCŠ. ˇkonceptualizoval rozsah rukopisu a kriticky zhodnotil rukopis. Všichni autoři si přečetli a souhlasili s publikovanou verzí rukopisu.

Financování: Práce byla financována Slovinskou výzkumnou agenturou (číslo grantu ARRS P4-0176).

Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

1. Scheckel, C.; Aguzzi, A. Priony, krinoidy a poruchy skládání proteinů. Nat. Genet. 2018, 19, 405–418. [CrossRef][PubMed]

2. O'Carroll, A.; Coyle, J.; Gambin, Y. Priony a prionové útvary v neurodegeneraci a imunitě: Vznik univerzálních mechanismů napříč zdravím a nemocí. Semin. Cell Dev. Biol. 2020, 99, 115–130. [CrossRef] [PubMed]

3. Ritchie, DL; Barria, MA Prionové choroby: Jedinečný přenosný agens nebo model pro neurodegenerativní choroby? Biomolecules2021, 11, 207. [CrossRef] [PubMed]

4. Herms, J.; Tings, T.; Gall, S.; Madlung, A.; Giese, A.; Siebert, H.; Schurmann, P.; Windl, O.; Brose, N.; Kretzschmar, H. Důkaz presynaptického umístění a funkce prionového proteinu. J. Neurosci. 1999, 19, 8866–8875. [CrossRef]

5. Bendheim, PE; Brown, HR; Rudelli, RD; Scala, LJ; Goller, NL; Wen, GY Téměř všudypřítomná tkáňová distribuce prekurzorového proteinu scrapieagentu. Neurology 1992, 42, 149. [CrossRef]

6. Wulf, M.-A.; Senatore, A.; Aguzzi, A. Biologická funkce buněčného prionového proteinu: Aktualizace. BMC Biol. 2017, 15, 34.[CrossRef]

7. Kuffer, A.; Lakkaraju, AK; Mogha, A.; Petersen, SC; Airich, K.; Doucerain, C.; Marpakwar, R.; Bakirci, P.; Senatore, A.; Monnard, A.; a kol. Prionový protein je agonistický ligand receptoru Adgrg6 spřaženého s G proteinem. Příroda 2016, 536, 464–468. [CrossRef]

8. Carulla, P.; Bribián, A.; Rangel, A.; Gavín, R.; Ferrer, I.; Caelles, C. Neuroprotektivní role PrPC proti epileptickým záchvatům vyvolaným kainátem a buněčné smrti závisí na modulaci aktivace JNK3 vazbou GluR6/7–PSD-95. Mol. Biol. Buňka 2011, 22,3041–3054. [CrossRef]

9. Carulla, P.; Llorens, F.; Matamoros-Angles, A.; Aguilar-Calvo, P.; Espinosa, JC; Gavín, R. Zapojení PrPC do kainátem indukované excitotoxicity u několika myších kmenů. Sci. Rep. 2015, 5, srep11971. [CrossRef]

10. Collins, S.; McLean, CA; Masters, CL Gerstmann–Sträussler–Scheinkerův syndrom, fatální familiární insomnie a kuru: Přehled těchto méně běžných lidských přenosných spongiformních encefalopatií. J. Clin. Neurosci. 2001, 8, 387–397. [CrossRef]

11. Dibner, C.; Schibler, U.; Albrecht, U. Savčí cirkadiánní systém časování: Organizace a koordinace centrálních a periferních hodin. Annu. Physiol. 2010, 72, 517–549. [CrossRef] [PubMed]

12. Cingaram, PKR; Nyeste, A.; Dondapati, DT; Fodor, E.; Welker, E. Prionový protein neuděluje buňkám Zpl odvozeným z hippocampu odolnost proti toxickým účinkům Cu2+, Mn2+, Zn2+ a Co2+ Nepodporuje obecné Ochranná role pro PrP toxicitu indukovanou přechodným kovem. PLoS ONE 2015, 10, e0139219. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com