Polyfenoly zacílené na oxidační stres zprostředkovaný MAPK a zánět u revmatoidní artritidy

Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPro více informací

Abstraktní:Revmatoidní artritida (RA) je chronické, systémové, autoimunitní onemocnění, převážně symetrické, které způsobuje zánět kloubů, degeneraci chrupavky a kostní erozi, což vede k deformaci a ztrátě fyzické funkce. Přestože se léčba RA neustále zlepšuje, patofyziologický mechanismus není zcela objasněn a terapeutické možnosti jsou stále omezené. Vzhledem k nedostatkům v profilu účinnosti nebo bezpečnosti konvenčních terapií RA byly zvažovány terapeutické alternativy. Proto se přírodní extrakty obsahující polyfenolické sloučeniny mohou stát slibnými adjuvanty pro globální management RA, díky svým antioxidačním, protizánětlivým a apoptotickým vlastnostem. Polyfenoly mohou regulovat intracelulární signální dráhy u RA a mohou generovat různé imunitní reakce prostřednictvím některých klíčových faktorů (tj. MAPK, interleukiny (IL 1 a 6), tumor nekrotizující faktor (TNF), nukleární faktor promotor lehkého k řetězce aktivovaného receptoru (NF- KB) a c-Jun N-terminální kinázy (JNK)). Krátce byla diskutována kritická funkce signální dráhy Tol-like-receptor (TLR)-dependentní mitogen-aktivující proteinkináza (MAPK) při zprostředkování patogenních charakteristik RA. Oxidační stres může vyvolat změnu transkripčních faktorů, což vede k rozdílné expresi některých genů zapojených do zánětlivého procesu. Tento přehled si klade za cíl poskytnout komplexní pohled na účinnost polyfenolů při zmírňování RA inhibicí signálních drah a navrhnout budoucí perspektivy výzkumu s cílem ověřit jejich použití.

Kliknutím sem se dozvíte více

Klíčová slova:revmatoidní artritida; TLR/MAPK; flavonoidy;stilbeny; interleukin; TNF; oxidační

1. Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je dlouhodobé, autoimunitní a zánětlivé onemocnění, které postihuje především synoviální klouby, což vede k poškození kostí a chrupavek s progresí RA]1]. Protilátky (jako jsou protilátky proti citrulinovanému proteinu (ACPA) a revmatoidní faktor (RF)) byly detekovány u mnoha pacientů s RA. Snižuje funkční kapacitu pacientů a zároveň zvyšuje poměr mortality a morbidity [2]. Ženy jsou postiženy více než muži. Míra dominance je 1 procento celosvětové populace. K 2015 se odhaduje, že RA postihuje asi 24,5 milionů lidí. Toto číslo zahrnuje 0,5 až 1 procento dospělých v rozvinutém světě, přičemž 5 až 50 na 100,000 pacientů nově přibývá každý rok [3,4]. Etiologie a patogeneze onemocnění jsou stále neznámé. Interakce mezi mnoha faktory, včetně dědičných a přirozených aspektů, způsobují nesprávné nastavení imunitní odpovědi a zánětlivý proces, který poškozuje synoviální membránu. Vzhledem k absenci úplného pochopení patofyziologických mechanismů, které jsou základem RA, bylo navrženo několik vysvětlení. Bylo prokázáno, že imunologické poruchy se objevují několik let před objevením se známek a symptomů, což je období známé jako pre-RA fáze [5].

Interakce mezi hlavními genetickými faktory (nereceptor proteinové tyrosinfosfatázy typu 22, receptor interleukinu-6, faktor asociovaný s receptorem tumor nekrotizujícího faktoru-1, převodník signálu a aktivátor transkripce 4, peptidylarginindeimináza 4, CC chemokinový ligand 21, změny metylace DNA, Fc gama receptor, oblasti hlavního histokompatibilního komplexu kódující proteiny lidského leukocytárního antigenu (HLA) a faktory prostředí (znečištění ovzduší, prach z povolání, kouření, střevní mikroflóra, nevyvážená strava atd.) mohou vést k modifikované vlastní antigeny procesem zvaným citrulinace [6]. Kromě toho imunitní systém již nedokáže rozpoznat citrulinované proteiny jako vlastní struktury. Buňky prezentující antigen jsou stimulovány, aby vytvořily imunitní odpověď a přenesly modifikované vlastní antigeny do lymfatické uzliny. Na této úrovni dochází k aktivaci T buněk, což povede k aktivaci B buněk kostimulací. Po některých procesech hypermutace a rekombinace typu class-switch začnou B buňky proliferovat a diferencovat se na plazmatické buňky, které vytvářejí autoprotilátky (RF, ACPA atd.), v závislosti na buněčných prekurzorech[5]. RF a ACPA jsou proteiny produkované imunitním systémem, který ztratil schopnost rozlišovat mezi vlastními a nevlastními strukturami, takže v tomto případě se tkáně a orgány mohou stát terčem náhodně [7].

Aktivace symptomů RA není zcela objasněna, ale imunologické procesy se mohou vyskytovat jak v synovii, tak v synoviální tekutině. Jedním z nejlépe popsaných mechanismů v synovii je uvolňování cytokinů (I-1, IL-6, TNF- ) z makrofágů a plazmatických buněk, které může vést ke stimulaci aktivity osteoklastů a produkci matrix metaloproteináza (MMP), procesy, které mohou způsobit kostní erozi a poškození chrupavky. Kromě toho jsou neutrofily a imunitní komplexy přítomné v synoviální tekutině také zodpovědné za destrukci chrupavky a kosti působením MMP, komplementového systému a reaktivních forem kyslíku (ROS)[5,8]. ROS byla považována za hlavního účastníka tohoto procesu [9].

Nejběžnějším typem radikálu produkovaného živými systémy je ROS. Superoxidový radikál (O2), peroxylový radikál (ROO), perhydroxylový radikál (HO) a hydroxylový radikál (OH) jsou radikály odvozené od kyslíku, stejně jako druhy nevolných radikálů, jako je peroxid vodíku (H2O2) a singlet kyslík (O2). Tři nejvýznamnější reaktivní druhy dusíku (RNS) jsou oxid dusnatý (NO), oxid dusičitý (NO2) a peroxydusitan (OONO)[10]. Atomy a prvky s jedním nebo více nepárovými elektrony v nejvzdálenější orbitální slupce jsou známé jako volné radikály [11].

Cistanche může zlepšit imunitu

Jsou nestabilní, hluboce reagují a vydrží po omezenou dobu. Volné radikály mohou zachytit elektrony z různých směsí a získat tak spolehlivost; jako reakce ztrácejí určené atomy své elektrony a stávají se volnými radikály, což způsobuje řetězovou reakci. ROS jsou zásadní pro udržení kroku s buněčnými redoxními podmínkami a pro zapojení se do buněčného flag-gingu, separace, expanze, vývoje, zániku, kontroly cytoskeletu a fagocytózy. Pokud však fixace ROS překročí pevné hladiny, mohou poškodit buněčné segmenty, jako jsou mastné kyseliny a fosfolipidy v buněčné membráně (řetězce aminokyselin a nukleových kyselin). V případě, že určitý stav způsobí nerovnoměrnost mezi oxidanty a antioxidanty, upřednostňujeme-li oxidanty, redoxní příznaky jsou narušeny, což způsobuje změny a také subatomární poškození. Tento buněčný stav známý jako oxidační stres může být způsoben nadbytkem oxidantů, nedostatkem antioxidantů nebo kombinací obou [12].

Antioxidanty zabraňují škodlivým účinkům volných radikálů. Antioxidanty jsou jakékoli molekuly schopné vychytávat volné radikály nebo bránit oxidační interakci v buňkách [13]. Superoxiddismutáza-(SOD), kataláza-(CAT) a sloučeniny příbuzné glutathionu (GSH) se podílejí na enzymatické kontrole onemocnění u reakcí potlačujících rakovinu, glutathionperoxidáza (GPx), glutathionreduktáza (GR) a thioredoxinreduktáza ( TR). Nejzákladnější zárukou pro neenzymatické buněčné antioxidační reakce je karoten, který je rovněž nezbytný k léčbě onemocnění, nebo preventivní minerály (měď, feritin, zinek, mangan a selen), stejně jako L-glutamyl-cysteinyl glycin |14 ].

Jedna z poruch, které způsobují oxidační stres u RA. Pětinásobná expanze v elektrárně buněčného ROS indukovaného v celé krvi a monocytech pacientů, v kontrastu se zdravými kontrolami, ukazuje, že oxidační tlak je patogenním prvkem nemoci. Protože volné radikály hrají důležitou roli jako sekundární poslové při stimulaci a imunologické buněčné odpovědi, nepřímo se podílejí na destrukci kloubů [15]. T buňky vystavené extrémně zvýšené hladině oxidačního stresu se stávají odolnými vůči různým signálům, včetně těch, které řídí vývoj a mortalitu, což může pomoci udržet nevyváženou imunitní odpověď. Současně volné radikály přímo ovlivňují kloubní chrupavku zacílením na její proteoglykan a tím, že snižují a potlačují její syntézu [16].

U RA byly hlášeny oxidační poškození žíravých a lipoperoxidačních účinků na hyaluronovou kyselinu, oxidace lipoproteinu o nízké tloušťce a karbonylová expanze způsobená oxidanty proteinů, stejně jako poškození DNA. Genotoxické jevy aktivované ROS byly navíc spojeny s transformací p53 v RA-odvozených fibroblastech podobných synoviocytech [17I. Navíc se předpokládá, že systémy zesílení buněk, pokud jsou enzymatické, jsou u RA narušeny. Snížený pohyb GR a SOD, stejně jako nízké hladiny GSH tokoferolů, beta-karotenu a retinolu, to vše bylo spojeno [18].

Předpokládá se, že zvýšený intraartikulární tlakový faktor v RA kloubech je příčinou přetrvávajícího oxidačního tlaku v RA synoviální membráně, protože zvyšuje tvorbu ROS v buněčné oxidační fosforylaci a vytváří kontinuální hypoxické/reoxygenační cykly. Hypoxie je fenomén nalezený u RA kloubů, který byl připisován rychlému množení buněk zánětlivé reakce; v každém případě, vezmeme-li v úvahu literární údaje, k hypoxii dochází před podrážděním, v podstatě u zvířecího artritického modelu [19]. Tato řada příznaků se vyskytuje u lidských nemocí podle „modelu rizika“, ve kterém je synoviocyt poškozenou buňkou [20]. Během oxidativního vzplanutí, vyvolaného fagocytujícími buňkami, se může také zvýšit oxidační stres. Kouření, narkotika a UV záření mohou ovlivnit onemocnění. K prozkoumání souvislosti mezi oxidačním stresem a RA byly použity různé ukazatele oxidačních činidel nebo činidel prevence rakoviny. Příklady biomarkerů jsou mastné kyseliny, fosfolipidy, řetězce aminokyselin, genomové alterace a oxidační markery, stejně jako kroky působení enzymů, činidla prevence rakoviny a přímé predikce volných radikálů [21].

Polyfenoly jsou přírodní extrakty, které se nacházejí především ve specifických částech rostlin (plody, kořeny, listy), známými příklady jsou jablka, bobule, citrusové plody, brokolice, kakao, čaj a káva. Tyto sloučeniny rostlinného původu mají různé biologické aktivity [22], přičemž chemická struktura těchto sloučenin zjevně implikuje jejich aktivity/působení jak in vitro, tak in vivo [23]. Navíc hodnocením biologické aktivity těchto přírodních polyfenolických sloučenin byly prokázány příznivé účinky v prevenci a léčbě poruch souvisejících s věkem, poškození kůže, infekcí, malignit a kardiovaskulárních onemocnění, ale jejich možné použití v léčbě RA je dáno jejich antioxidačními a protizánětlivými aktivitami. Antioxidační aktivita polyfenolů byla rozsáhle studována, včetně vychytávání volných radikálů, snížení produkce hydroperoxidu a potlačení oxidace lipidů [24].

Randomizovaná zkřížená studie hodnotila antioxidační kapacitu zelených čajů při různých koncentracích polyfenolů a prokázala lineární korelace mezi obsahem antioxidantů v zelených čajích a antioxidační kapacitou plazmy [25].

Technologický a lékařský pokrok umožnil lepší pochopení interakcí různých polyfenolů s cestami zánětlivé reakce. Polyfenoly mají protizánětlivé vlastnosti díky několika následujícím mechanismům: ● Regulace aktivity cyklooxygenázy-2;

Inhibice enzymů generujících eikosanoidy (fosfolipáza A2 a cyklooxygenáza);

● Inhibice uvolňování NO;

● Regulace cytokinů;

● Inhibice NF-kB;

● Regulace dráhy MAPK [24].

Polyfenoly byly v zásadě rozděleny do čtyř dobře známých kategorií, a to následovně: fenolové kyseliny, flavonoidy, stilbeny a lignany.

Cílem současné studie bylo zhodnotit přírodní extrakty flavonoidů, fenolových kyselin, stilbenů a dalších fenolických sloučenin, které byly studovány pro své protizánětlivé a antioxidační vlastnosti proti RA. Oxidační stres a zánět v tkáních synoviálních kloubů jsou spojeny s progresí a závažností tohoto onemocnění, což také prokázaly zvířecí modely s osteoartritidou (OA). Současná literatura uvádí, že polyfenoly (jako je kvercetin, rutin, morin atd.) vykazují modulační účinky na buňky zapojené do zánětu, což odhaluje jejich potenciální použití při optimalizaci řízení léčby RA.

2. Patogeneze revmatoidní artritidy

Četné výzkumy prokázaly roli ROS v progresi zánětu onemocnění u dlouhodobých artropatií, jako je RA9. V důsledku toho by získání lepších znalostí o komplikovaných vzájemných souvislostech napříč těmito cestami mohlo pomoci při vývoji nových cest léčby RA a léků.

RA produkuje ROS prostřednictvím dvou hlavních mechanismů: aktivních polymorfonukleárních buněk (PMN) a buněčné nekrózy v zánětlivém kloubu. K peroxidaci lipidů dochází, pokud tyto reaktivní druhy nejsou vychytávány. Polynenasycené a nenasycené tuky byly oxidovány během peroxidace lipidů, aby vytvořily revolucionáře lipidového peroxylu, což pak v tomto bodě vedlo k extra oxidaci polynenasycených a nenasycených tuků, což pravděpodobně způsobilo poškození buněčné membrány. Bylo prokázáno, že produkty lipoperoxidace způsobují oxidační poškození v RA synoviálních tekutinách a tkáni. V plazmě pacientů s RA byla objevena působivě výraznější množství revolucionářů superoxidových aniontů a aktivita HO Extended SOD pravděpodobně určí revolucionáře superoxidových aniontů v plazmě k produkci peroxidu vodíku. Navíc nebyla nalezena detoxikace H2O2 CAT nebo glutathionem [26]. Zvýšené peroxidace krevních lipidů u lidí mohlo být dosaženo přeměnou peroxidu vodíku na hydroxyl železem v důsledku snížených hladin transferinu. Za normálních podmínek je prokázáno, že oxid dusnatý (NO) moduluje aktivity T buněk, zatímco nadměrná tvorba NO může zahrnovat poruchu funkce T lymfocytů [27,28]. Plazmatické hladiny NO u pacientů s RA byly podstatně odlišné ve srovnání s kontrolami ve studii. Stejně jako u NO existuje pevná negativní vazba s GSH, u které lze očekávat, že kompenzuje dopady intracelulárních neenzymatických antioxidačních cyklů v důsledku jejich reakce na zvyšující se tvorbu NO2 [29].

Několik vyšetření u pacientů s RA odhalilo známky zvýšené endogenní syntézy, což naznačuje, že nadprodukce NO může hrát roli v patogenezi onemocnění. Hlavním místem NO u RA je zanícený kloub [21]. Několik výzkumníků zjistilo souvislost mezi obsahem dusitanů v séru a aktivitou RA nebo radiografickým poškozením, zatímco jiní ne. U lidí s RA byla zdůrazněna souvislost mezi působením onemocnění a přítomností oxidačního stresu [30]. Různí analytici nenašli žádné významné souvislosti mezi působením onemocnění a přítomností oxidačního tlaku u pacientů s RA. K ochraně organického systému před oxidačním poškozením vzniklo mnoho obranných mechanismů. Souvislost mezi erytrocytární SOD a RA není zcela známa [21].

3. Polyfenoly a revmatoidní artritida

Polyfenoly působí na tři cesty ke zpomalení pohybu RA: zánětlivé, oxidační a apoptotické dráhy. Polyfenoly zásadně ovlivňují zánětlivý systém prostřednictvím dráhy MAPK a směrnic kvality NFATC1 v osteoblastech. MAPK, ILs 1 a 6, TNF-, NF-kB, JNK, extracelulární signálně řízená kináza (ERK1/2), aktivátorový protein-1(AP-1) a COX-2 představují část významných částic spojených s těmito procesy [31].

3.1. Fenolové kyseliny

Charakteristickými fenolovými kyselinami jsou hydroxybenzoová a hydroxyskořicová kyselina. Fenolové kyseliny tvoří téměř 33 procent polyfenolických látek v naší stravě a lze je nalézt ve zcela přírodních rostlinných látkách; jsou však hojné v jedovatých přírodních produktech. Normální fenolové kyseliny obsahují korozívní kávu, galovou korozi a žíravinu. Fenolové kyseliny mají agresivní účinek na RA. Když jsou monocyty a makrofágy hlodavců předem vystaveny po dobu dvaceti čtyř hodin působení ferulické korozivní látky, která byla objevena v obilí a zelenině, přírodních produktech a ořechách, ovlivňují atomové charakteristiky aktivovaných T buněk C1 (NFATc1), c-Fos , NF-kB, tartrát-safe corrosive phosphatase, network matrix metaloproteinases (MMP)-9, and catepsiins [32]. V buňkách jater a sleziny artritických potkanů ​​byl N-feruloyl serotonin (Nf-5HT), přírodní polyfenol odvozený z Leuzea carthamoides, inhiboval C-reaktivní proteiny (CRP), 12/15-lipoxygenázy (LOX ), TNF-, empirická NO syntáza (iNOS) a IL-1. Studie používala 3 mg/kg Nf-5HT a trvala 28 dní [33]. Kyselina chlorogenová z Gardenia jiasminoides inhibovala p38, kinázu řízenou extracelulárními signály (ERK) a fosforylaci a iniciovala výtěžek T buněk s charakteristikami mRNA (NFATcl). Podobně po dobu 4 dnů, kdy bylo makrofágům kostní dřeně (BMM) poskytnuto 10, 25 nebo 50 g/mM CGA, byla in vivo podporována dezintegrace kostí indukovaná lipopolysacharidy (LPS) [34].

TNF-x, IL-1 a IL-6 jsou prozánětlivé cytokiny podílející se na kontrole imunitní odpovědi u RA a jsou spojeny se zánětlivými procesy a stimulací aktivity osteoklastů. Mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) mají klíčovou roli v regulaci produkce těchto prozánětlivých cytokinů, což vede k zánětu a destrukci kloubů [35]. Vzhledem k jejich zapojení do různých patofyziologických mechanismů se staly potenciálními terapeutickými cíli pro léčbu RA. TNF-x(etanercept, infliximab, golimumab, adalimumab, certolizumab pegol), IL-1 (anakinra, kanakinumab, gevokizumab) a IL-6 inhibitory (tocilizumab, sarilumab, elotuzumab) jsou biologické léky dostupné na farmaceutický trh pro léčbu RA. Kromě toho je p38 MAPK slibným cílem pro mnoho terapeutických látek, které jsou ve druhé fázi testování [36].

Receptorový aktivátor jaderných faktorů kappa-B-ligand (RANKL) a receptory pro trombinový receptor aktivující peptid (TRAP) podporují zánětlivé cytokiny IL-1b, IL-6,IL-17, a iNOS(COX-2) stimulující syntézu sloučenin a NF-kB-p65, p-NF-kB-p65, NFATc-1, c-Fos a NF-KB-p65 a NF-kB-NF-kB-p65 [37]. Chemické struktury několika fenolových kyselin jsou uvedeny na obrázku 1.

3.2. Stilbenes

Stilbeny, 1,2-difenylethylen, se dělí na dva typy: Trans izomery jsou (E)-stilbeny, zatímco cis izomery jsou (Z)-stilbeny [38]. Stilbene je polyfenol, který má protizánětlivé, buněčné přežití a antioxidační vlastnosti. Nejpozoruhodnější z výše uvedených 400 přírodních stilbenů je resveratrol (RSV). RSV byl nedávno identifikován jako nová možná terapeutická možnost pro potlačení zánětu u myšího modelu kolagenem indukované artritidy. Kromě toho, počínaje těmito výsledky, byly vyvinuty klinické studie, aby se prokázaly příznivé účinky RSV na pacienty s RA.

Randomizovaná kontrolovaná klinická studie zahrnující 100 pacientů s RA prokázala, že přidání RSV jako adjuvans ke konvenčním antirevmatikům (leflunomid, hydroxychlorochin, sulfasalazin, methotrexát) významně zlepšuje hodnoty klinických (počet 28 kloubů) a biochemických markerů (C-reaktivní protein , TNF-, rychlost sedimentace erytrocytů, IL-6), stejně jako skóre aktivity onemocnění [39]. Možný mechanismus účinku RSV spočívá v inhibici signálních drah MAPK snížením akumulace ROS spolu se zmírněním angiogeneze zprostředkované hypoxií indukovatelným faktorem 1 (HIF-1) ​​[40].

Fibroblastům podobné synoviocyty (FLS) jsou specializované buňky umístěné v synoviu. V kontextu RA jsou FLS aktivovány a mohou produkovat MMP, ale mohou také stimulovat expresi RANKL, což vede k erozi kostí a destrukci chrupavky. Důležitá role FLS v patogenezi RA a jejich interakcí s jinými buňkami naznačuje, že tyto typy buněk by mohly být novým cílem léčby RA [41].

Glykolytické inhibitory nejen snižují agresivní fenotyp FLS, ale také zabraňují poškození tkání a chrupavek u několika modelů artritidy. Látka potlačovala Beclin one, LC3A/B a manganu podřízenou superoxiddismutázu (MnSOD) a podporovala MtROS v FLS reaktivních amyloidů (AA), které byly podávány v dávkách 5, 15 a 45 mg/kg RSV. více než dva týdny [42].

Akt, p38 MAPK, ERK1/2, COX-2, prostaglandin E2 (PGE2), nikotinamid adenindinukleotid fosfát (NADPH) oxidázy (ROS) [43] a NF-kB byly všechny potlačeny ve FLS u lidí po dávka 50 g na 24 hodin. V testu s použitím resveratrolu v dávkách 6,25, 12,5, 25 a 50 μM na lidské synoviální membráně měl resveratrol stejný účinek prostřednictvím modulace IL-1, MMP-3, p-Akt a PI3K -Akt [39]. Literární údaje ukazují, že byl proveden tříměsíční randomizovaný kontrolovaný klinický experiment, ve kterém byly padesáti pacientům podávány 1g kapsle RSV. Léčba RSV měla podle této studie u RA značný terapeutický přínos [39]. Počet oteklých 28-kloubů (SJC-28), Tender 28-počet kloubů (TJC-28), CRP, rychlost sedimentace erytrocytů (ESR), nekarboxylovaný osteokalcin (UCOC), MMP Hladiny -3, TNF, IL-6 a DAS28-ESR (Skóre aktivit onemocnění-28 pro revmatoidní artritidu s ESR) jsou také sníženy [44].

Navíc při dávce 20 mg/kg RSV zmírnil indikace RA snížením regulace imunoglobulinů G(lgG1, IgG2a). Odtoky I-17 a interferonu (IFN)- byly sníženy po ošetření buněk potkaních drenážních lymfatických uzlin (DLN) a Th buněk čtyřiceti M RSV po dobu 3 dnů. Infuze 30 M nebo 50 M po dobu 3 dnů potlačily TH-17 a IL-17 v podobné buněčné linii. Chemické struktury 1,2-difenylmethanu a resveratrolu jsou uvedeny na obrázku 2.

3.3. Flavonoidy

Flavonoidy jsou druhem polyfenolu složeného ze dvou fenylových kruhů organizovaných do 15-uhlíkových struktur. Pravděpodobně nejpozoruhodnějšími flavonoidy jsou kvercetin a epigalokatechin-3-galát (EGCG), flavonoid nalezený v čaji. Struktury kvercetinu a epigalokatechin-3-galátu jsou znázorněny na obrázku 3.

Tyto přírodní sloučeniny mají protizánětlivé vlastnosti a jsou nepřátelské vůči cholinesteráze, a proto se používají k léčbě různých poruch. Strava bohatá na flavonoidy je například spojována s nižším rizikem kardiovaskulárních onemocnění [45]. Citrusové flavonoidy mohou ovlivnit metabolismus lipidů a lze je použít k léčbě metabolických poruch. Protizánětlivé vlastnosti flavonoidů se využívají ke zmírnění charakteristik RA [46]. Když byly 3 mg na 0,3 ml -glukosyl hesperidinu podávány třikrát týdně po dobu 31 dnů na potkaním modelu artritidy vyvolané kolagenem (CIA), vykazoval anti-RA účinky prostřednictvím down-regulace faktoru nekrózy nádorů ( TNF) [47,48]. EGCG, silná sloučenina z Camellia sinensis, měla anti-RA vlastnosti pro lidskou revmatoidní bolest kloubů zhoršující synoviální fibroblasty (RASF), když byla podávána po dobu 12 hodin, snížením hladiny epiteliálního neutrofilního startovacího peptidu (ENA)-78, regulováno na Activation, Normal T Cell Exprimed and Presumably Secreted (RANTES) a růstem regulovaný onkogen (GRO)-IL-1-impulzovaný MMP-2 [49]. U lidských RA synoviálních fibroblastů (RASF) inhibovaly dávky EGCG 125 250 a 500 nM po dobu 24 hodin syntézu MAPK, MMP-1, MMP-3, p-extracelulárně regulovaných kináz (ERK)1/2, p-JNK, p-p38 a AP -1 (RASF) [50].

Když byli potkani CIA léčeni dávkou 10 mg na každý kg tělesné hmotnosti po dobu tří týdnů, IL-6, TNF a interferon (IFN)- byly omezeny, zatímco anti-kolagen typu II (CII) explicitně vykazoval protilátky IgG1 byly aktivovány [51]. Omezení myeloperoxidázy pomocí EGCG v dávce 10 mg/kg po dobu pěti dnů odhalilo přínosy antagonisty RA u artritidy vyvolané pristáním (PIA), myeloperoxidázy (MPO)[52], CTR, karboanhydrázy II, katepsinů K, alfa- a beta -integriny a NF-ATcl všechny negativně reagovaly u lidských osteoklastů a myší po 15 dnech léčby při 20 a 50 M [53].

3.4.Další sloučeniny

Různé polyfenoly byly zkoumány podobně kvůli jejich protichůdným vlastnostem vůči RA. Extra panenský olivový olej (EVOO)polyfenol, který byl extrahován z extra panenského oleje, inhiboval RA u myší s kolagenem indukovanou artritidou (CIA). EVOOpolyfenoly

byly indukovány po dobu přibližně 2 týdnů downregulací TNF-, IL-1, IL-6, pEG2. P38, INK a P65[54,55]. Další strategií pro rozšíření biologické dostupnosti CA je produkce CM-stacked Ns (CM-Ns). K přípravě na své zkoušky také použili tři různé průzkumné skupiny a jednu referenční skupinu. Nicméně neexistuje žádné zkoumání subatomární složky CM-N antagonisty účinků RA [56]. Další studie zkoumala, jak emodin ovlivňuje apoptotickou dráhu, a soustředila se na nepravidelnost X(Bax) asociovanou s proteinem B-lymfocytárního lymfomu 2 (Bcl-2) a iniciaci kaspázy 3 a kaspázy 9 [57].

Polyfenoly hrají hlavní roli při snižování symptomů RA. O oxidativních a apoptotických systémech se však ve výzkumu běžně nehovoří. Anti-RA vlastnosti polyfenolů byly primárně studovány v souvislosti se zánětlivými cestami. Několik studií se zaměřilo na antioxidační a apoptotické účinky polyfenolů, které snižují příznaky RA, ale bylo jich málo. Očekává se, že další průzkum pokryje atomové systémy antioxidačních a apoptotických aktivit polyfenolů v patogenních drahách RA [58]. 4. Rostlinné polyfenoly zacílené na oxidační stres a zánět

Polyfenoly jsou metabolity vyvinuté rostlinami, včetně organických produktů, listů a kůry. Polyfenoly se hojně vyskytují v mnoha normálních přírodních produktech (hrozny, třešně, jablka, granátová jablka a pomeranče)[59], koření a příchutích. Tyto látky mají protizánětlivé a antioxidační účinky a také preventivní působení. Antioxidační vlastnosti polyfenolů závisí na schopnosti vychytávat molekuly ROS, potlačovat expresi prooxidačních genů v artikulaci a propagovat antioxidační geny, jako jsou SOD a katalázy [60,61••].

Vykazují také protizánětlivé vlastnosti, které jsou závislé na jejich schopnosti inhibovat prozánětlivé signální dráhy včetně (MAPK), AP-1 a NF-kB. Různé studie ukázaly, že polyfenolické chemikálie, většinou známé pro své antioxidační a protizánětlivé vlastnosti, mohou pomoci předcházet OA [61-63]. Mnoho polyfenolů bylo studováno in vitro a in vivo modelů OA, včetně extraktů z granátového jablka, Butlinu, polyfenolu ze zeleného čaje, EGCG, resveratrolu, wogoninu, kvercetinu, harpagosidu, kurkuminu, morinu atd. Nedávno se ukázalo, že Butein, chalkon- bohatý koncentrát květů Butea monosperma, stejně jako nefalšovaný butein, měl významné preventivní vlastnosti proti rakovině a potlačoval tvorbu IL-6 a metaloproteáz v chondrocytech rozšířením autofagie prostřednictvím signální dráhy aktivované proteinkinázy (AMPK)/mTOR [62]. Butein aktivuje AMPK rozšířením fosforylace AMPKThr172 a brání pohybu mTOR snížením fosforylace MTORSer-2448 [63].

Kromě toho bylo zjištěno, že konsolidace extraktu Scutellaria baicalensis s čistými wogoniny omezuje odtok IL-6, COX{1}}, iNOS a metaloproteáz, které IL-1 vyvolává, stejně jako vývoj PGE2 a NO. V esenciálních lidských chondrocytech napomáhají wogoniny pohybu Nrf2, expertního kontrolora antioxidačních obranných proteinů, protože tvorba HO1 nabízí ochranu před IL-1-indukovaným oxidačním stresem [64]. Harpagosid, iridoid, potlačovaný IL-1, indukoval tvorbu MMP-13 a velkého počtu prozánětlivých cytokinů a chemokinů, včetně IL-6, v esenciálních lidských chondrocytech OA omezením cFos/AP-1 signální dráhu, která byla bez drah c-Jun a NF-kB [65]. Harpagosid, když byl kombinován s glukosamin hydrochloridem, chondroitin sulfátem, methylsulfonylmethanem a bromelainovými extrakty, potlačil produkci IL-1 a TNF-a u modelu OA u krys vyvolaného formalínem ]66).

Kurkumin, fenylpropanoid a hlavní prvek kurkumy, má příjemnou chuť s protizánětlivými vlastnostmi, které byly ilustrovány. Kurkumin a resveratrol jsou některé z nejznámějších sloučenin známých pro své protizánětlivé a léčivé vlastnosti, které také vykazují různé cíle signálních molekul fungujících na buněčné úrovni, což podporuje patogeneze OA a RA. TNF- je hlavním regulátorem u OA a RA a tento účinek je udržován aktivací NF-kB. Ačkoli je známo, že TNF- je hlavním účinným aktivátorem NF-kB [67-69]. Chondroprotektivní pohyb kurkuminu byl indikován v různých in vitro a in vivo vyšetřeních využívajících chondrocyty, explantáty chrupavky a řadu zvířecích modelů [70-72]. Perorální podávání kurkuminu a tetrahydrokurkuminu snížilo produkci IL-1, IL-six a metaloproteázy u potkaních a myších modelů experimentální OA a zároveň zmírnilo bolest a degeneraci chrupavky [71]. Enzymaticky pozměněný kurkumin snížil zánět a zpomalil průběh OA v modelu OA indukované transekcí předního zkříženého vazu (ACLT) u králíků [73]. Kyselina ferulová (FA)[74], derivát kurkuminu nalezený v buněčných děličích různých rostlin, který zahrnuje oves, rýži, pomerančová a jablečná semena, má protizánětlivé a antioxidační vlastnosti a bylo prokázáno, že inhibuje TNF a IL{ {16}} při expozici H2O2[75]. Bylo prokázáno, že resveratrol zmírňuje vlastnosti onemocnění [76].

Resveratrol (trans-3,4',5-trihydroxystilben) se nachází hlavně ve slupce hroznů a víně, arašídech, pistáciích, borůvkách, moruších, kakau a čokoládě, sóji atd. Exprese iNOS a NO u Artesunate atenuates (ACLT) byla OA zajíčků snížena intraartikulárními infuzemi resveratrolu [77]. U hlodavců s experimentální OA resveratrol snižoval expresi IL-1, TNF- a IL6. Resveratrol potlačil signální dráhy NF-kB a AP1 [78], což snížilo tvorbu iNOS, COX-2 a MMP-13 v chondrocytech vyvolanou AGE [79]. Resveratrol aktivovaný SIRT1 v chondrocytech potlačil iniciaci NF-kB a snížil IL-1-aktivovanou tvorbu iNOS v lidských chondrocytech [80]. Olivový olej má vysoký obsah polyfenolů a je pravidelně konzumován ve středomořské stravě [81,82]. V několika in vitro a in vivo testech bylo prokázáno, že olivový olej působí na pohodu a kapacitu kloubů. Polyfenol hydroxytyrosol v olivovém oleji aktivuje autofagii a zastavuje úmrtnost chondrocytů [83]. V modelu hlodavců s ACLT vyvolanou OA mělo orální přijetí režimu výživy bohatého na panenský olivový olej zmírňující dopady a snížilo IL-6 artikulaci a rozšířená artikulace lubricinu [84,85]. Tato studie a další výzkumy podporují používání stravy bohaté na olivový olej jako životaschopné možnosti pro udržení zdravé funkce kloubů [83-85].

Kromě sloučenin extrahovaných rostlinami diskutovaných výše se ukázalo, že několik dalších polyfenolů snižuje oxidační tlak a zhoršení v chondrocytech, stejně jako v patogenezi OA. Bylo prokázáno, že imperatorin (sekundární metabolit nalezený v rostlinách čeledi Apiaceae a Rutaceae) omezuje artikulaci iNOS a NO věk tím, že omezuje dráhu ERK1/2-AP1(cFos/cJun)[86l; váže se na iNOS a inhibuje jeho působení, podle zjištění výzkumu [87].

Genistein, isoflavon, snížil v in vitro výzkumu tvorbu COX-2, iNOS a NO v chondrocytech po expozici LPS a IL-1. U OA u potkanů ​​indukované jodoacetátem sodným (MIA) snížil vodný extrakt z Jávského čaje (Orthsiphonstaminus) zánět a snížil závažnost OA u explantátů chrupavky [88,89].

Extrakty z olivových a hroznových semen s vysokým obsahem hydroxytyrosolu a prokyanidinů (HT/PCy) inhibovaly produkci iNOS, COX-2 a metaloproteáz v chondrocytech spouštěných IL-1 a vykazovaly chondroprotektivní účinky u posttraumatických modelů OA u myší a králíků [90]. Výzkum in vivo ukázal, že dieta obohacená oleuropeinem účinně redukovala synoviální zánět a hladiny PGE2 v krvi u morčecího modelu spontánní OA. U lidských chondrocytů terapie kyselinou chlorogenovou snížila syntézu PGE2 a NO a inhibovala expresi iNOS a COX-2 produkovaných IL-1 [91].

Proto bylo zjištěno, že polyfenoly vychytávají ROS, aktivují antioxidační obranný systém v chondrocytech a blokují prozánětlivé signální dráhy, které snižují zánět. Budoucí výzkum by se měl zaměřit na dodání terapeutických hladin polyfenolických chemikálií do poškozených kloubů, což je základní omezení léčby OA. Tím by se zlepšila účinnost léků a zdraví a funkce kloubů. Závěrem lze říci, že podle nedávných studií mají polyfenolické sloučeniny potenciál vyvinout se jako účinná léčba OA.

Tento článek je extrahován z Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules