Část 3: Funkcionalizace přírodních fenolů na míru pro zlepšení biologické aktivity

Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com

5. Lipidické fenoly

Lipidickýfenoly(nebo fenolické lipidy, také nazývané fenolipidy) jsou fenoly substituované lipofilními řetězci, které molekule propůjčují amfifilní vlastnosti. Důležitým fenolickým lipidem je -tokoferol[330]; tato sloučenina sama o sobě si však zaslouží recenzi, takže nebyla zahrnuta.

Význam přírodních lipidických fenolů byl dlouhou dobu podceňován [331]. Nicméně jejich vynikajícíantioxidantjsou nyní stanoveny antigenotoxické a cytostatické vlastnosti [332] spolu s jejich biologickou aktivitou při ovlivňování biologických cest zapojených doAlzheimerova chorobapatogeneze 333]. Protizánětlivé a antiartritické aktivity byly také hlášeny u lipidických fenolů extrahovaných z kešu ořechů (Anacardium occidentale) [334].

Kvůli důležitosti takové třídy sloučenin bylo v posledních desetiletích navrženo několik syntetických lipidických fenolů pro další rozšíření jejich biologických aplikací.

Kliknutím sem se dozvíte více o produktech

5.1. Biokatalyzované syntézy lipidových fenolů

Lipázy jsou enzymy volby pro provádění transesterifikačních reakcí za účelem získání modifikovaných nebo syntetických lipidů s funkčními nebo farmaceutickými aplikacemi [335,336]. Velké množství esterů z katecholu a mastných kyselin bylo připraveno k míchání suspenze katecholu v ethylesteru mastné kyseliny [337].

Polosyntetické lipidické fenoly byly připraveny transesterifikačními reakcemi fenolových kyselin s lněným olejem [338,339], oleinem [340], rybím olejem z jater [341] a krilovým olejem [342]. Reakce, prováděné v organických rozpouštědlech nebo v bezrozpouštědlovém systému [343,344], byly katalyzovány Novozym 435 izolovaným Candida Antarctica (schéma 33).

V poslední době se výtěžky zlepšily použitím superkritického oxidu uhličitého jako reakčního média [345]. Připravené směsi lipidických fenolů byly testovány na antioxidační aktivitu. Získaná aktivita vychytávání radikálů se pohybovala od střední po dobrou, ale vždy byla nižší než aktivita tokoferolu. Navíc, protože byly získány ze směsí, výsledky nemohly být připsány jediné sloučenině.

Naopak čisté fenolické lipidy s různou délkou řetězce mastných kyselin byly připraveny s kyselinou ferulovou [346]. Syntéza zahrnovala bio-katalyzovaný krok (pomocí Nosozymu) (schéma 34).

Theantioxidační aktivituvýzkum poskytl smíšené výsledky, protože test pohlcování radikálů neukázal žádné zlepšení s ohledem na kyselinu ferulovou, zatímco autooxidace kyseliny linolové v micelárním systému ukázala určité zlepšení, připisované zvýšené rozpustnosti.

Chemoenzymatická syntéza fosfatidylcholinů obsahujících kyselinu fenolovou a mastné kyseliny byla popsána [347] s jedním z aktivních derivátů, 1-(4-hydroxy-3,5-dimethoxy) cinnamoyl-2-acyl-sn-glycerol-3-fosfocholin, vykazující vynikající antioxidační aktivitu.

Odlišným přístupem bylo získání lipidických fenolů z fenolu a volných mastných kyselin nebo odpovídajících esterů s imobilizovanou lipázou z Candida Antarctica jako biokatalyzátorem [348]. Antioxidační aktivita tyrosolu byla po acylaci zvýšena, ale nebyla nalezena žádná korelace s počtem dvojných vazeb v mastné acylové skupině (schéma 35).

Některé estery byly syntetizovány z přírodních fenolů a kyseliny -lipoové v reakci katalyzované Novozym 435 (imobilizovaná lipáza B z Candida Antarctica) ve směsi butanon-hexan [349]. Antioxidační aktivita byla stanovena nejen testem pohlcování radikálů, ale také měřením inhibice oxidace v emulzi tuňákového rybího oleje. Následoval ester 2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethyl-5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoát, získaný z tyrosolu a kyseliny -lipoové aromatickou hydroxylací (schéma 36), prokázal v obou testech vynikající antioxidační aktivitu a podle autorů může být použit jako proléčivo, protože při hydrolýze uvolňuje sloučeniny, které jsou netoxické nebo dokonce zdravé.

Později bylo zjištěno, že 2-methylester kyseliny S-lipoylkafeové byl inhibitorem tyrosinázy z buněk lidského melanomu [350].

Cíle připravit jediný lipidický fenol, který by se vyhnul problematické separaci komplikované směsi, bylo dosaženo vícestupňovou strategií zahrnující jak chemickou, tak enzymatickou katalýzu. Imobilizovaná lipáza z Candida Antarctica (CAL-B) byla použita v organickém médiu [351] (schéma 37).

Po charakterizaci prošel připravený 1-[11-(ferulyloxy)undekanoyl)glycerol antimikrobiálními, antioxidačními a cytotoxickými studiemi. Antimikrobiální aktivita byla mírná, antioxidační aktivita byla vynikající a aktivita proti některým rakovinným buněčným liniím byla slibná, takže autoři předpovídali potenciální kosmetické a biomedicínské aplikace.

Byla provedena transesterifikační reakce pomocí Candida Antarctica lipázy B, ošetření 4-hydroxyfenyloctové kyseliny trioleinem a rybím olejem, čímž byly získány syntetické látky, které mají antioxidační i antibakteriální aktivitu [352].

5.2. Chemické syntézy lipidových fenolů

Lipidické fenoly byly připraveny jako estery, buď z fenolů s karboxylovými kyselinami s dlouhým řetězcem nebo z fenolových kyselin. Vybrané příklady syntetických lipidických fenolů jsou uvedeny v tabulce 1.

Kyselina anacardová, z čerstvých a suchých kešu ořechů Anacardium occidentale, byla přeměněna na isobenzofuranony, jak je znázorněno ve schématu 38, s alkoholovou (A) nebo keto (K) funkcionalitou v dlouhém řetězci [360].

Oba isobenzofuranony A a K, stejně jako acyklický prekurzor, byly středně až významně aktivní ve screeningu cytotoxicity s různými lidskými rakovinnými buněčnými liniemi.

Dobrá antioxidační schopnost stabilizovat olivový olej byla pozorována u rodiny fenolických esterů mastných kyselin, připravených z 3,4-dihydroxybenzoylalkoholu (protokatechuický alkohol) nebo hydroxytyrosolu a mastných kyselin. Reakce byla provedena v bezvodém THF, v přítomnosti karbodiimidu a DMAP[361]. Všech dvacet sloučenin bylo zkoumáno jako potenciální antioxidanty v rafinovaném olivovém oleji. Zdá se, že délka alkylového řetězce připojeného k fenylovému kruhu ovlivňuje aktivitu.

Po zjištění, že 5-alkyl- a 5-alkylresorcinoly, izolované z inkarnátů z houby Merulius, inhibovaly methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus [362], byla nutná dobrá syntetická metoda, protože nejsou snadno dostupné, ale jsou důležité pro analytické, metabolické a biologické studie. Obecná metoda založená na Wittigově reakci [363] byla vyvinuta pro překonání problému zavedení alkylového řetězce do aromatického kruhu. Problém byl vyřešen reakcí alkanolů s dlouhým řetězcem, pokud byly k dispozici, se semistabilizovanými benzylfosfoniumyilidy nebo alternativně 3,5-dimethoxybenzenkarbaldehydem s alkylfosfoniumylidy. Postup poskytl 5-alkylresorcinoly s alkylovými řetězci až do 25 atomů uhlíku. Reakce byla prováděna ve vodě nebo ve směsi voda-DMSO, s MW ozařováním, v tlakové nebo v otevřené nádobě. Jeden příklad pro každou trasu je znázorněn ve schématu 39.

Střední až dobrou antioxidační aktivitu in vitro prokázal 1,2-dibutanoyloxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)ethylbutanoát, lipidický fenol získaný z kyseliny ferulové [354] .

2-Methyl-5-[(2Z)-non-2-en-1-yl]benzen-13-diol a 5-[(2Z)-non{ {10}}en-1-yl]benzen-1,2,3-triol byly připraveny jako syntetické deriváty přírodního 5-[(2Z)-non{{18} }en-1-yl]benzen-1,3-diol (klimacostol), obranná chemická látka u prvoka Climacostomum virens[355]. Strukturální modifikace v aromatickém kruhu (methylová a hydroxylová skupina, v tomto pořadí) zvýšily toxicitu.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >ferulové estery.

12-Hydroxy-9-oktadekanová kyselina (ricinolejová) byla transformována na (Z)-methyl-12-aminooktadeka-9-enoát a poté zreagována s fenolovými kyselinami za vzniku odpovídajících amidů [356 ]. Zkoumaná antioxidační aktivita ukázala, že modifikace fenolových kyselin lipofilními skupinami zlepšuje jejich antioxidační a protirakovinné vlastnosti.

Stojí za to upozornit na koncepčně odlišný typ lipidických fenolů, konkrétně na fenylsulfonylfuroxanové deriváty kávových a jiných fenolových kyselin [357]. Kromě dobrých antioxidačních aktivit in vivo tyto sloučeniny vykazovaly antikoagulační a vazodilatační účinky, které byly připisovány schopnosti uvolňovat NO.

Kávové nebo 3,4-dimethylkafeové kyseliny byly zreagovány s kyselinou jablečnou a poté spojeny s monoglyceridy mastných kyselin s délkou řetězce v rozmezí od 8 do 18 atomů C [359]. Kombinace fenolových a mastných kyselin poskytly sérii šesti amfifilních sloučenin, které byly testovány na aktivitu. Ukázalo se, že jsou netoxické a poskytují stabilní emulze typu olej ve vodě s potenciálem pro aplikace v potravinářském, farmaceutickém a kosmetickém průmyslu, podle autorů.

6. Polyfenoly

Přírodnípolyfenolytvoří početnou a do značné míry distribuovanou skupinu bioaktivních molekul v jedlých rostlinách s biologickými aktivitami od kardiovaskulární ochrany po prevenci rakoviny [365-368].

Polyfenoly se vyznačují přítomností benzo-kondenzovaného heteroaromatického kruhu pyrenového nebo pyridiového typu. Obvykle jsou pojmenovány semi-systematickou nomenklaturou, založenou na mateřském heterocyklu. Takže benzopyrenové deriváty s fenylovým substituentem se nazývají flavony, zatímco fenolem substituované benzofenony jsou označeny jako flavony. Struktury mateřských sloučenin a jejich fenylových derivátů jsou shrnuty na obrázku 9.

Syntéza přírodních a polosyntetických vysoce oxidovaných bioaktivních látekpolyfenolybyl přezkoumán v roce 2008 a projednával pokroky a výzvy [369]. Alternativně může efektivnější a udržitelnější výroba pocházet z továren na mikrobiální buňky, jak bylo přezkoumáno v roce 2018 [370].

Chemické přeměny přírodních fenolů by mohly vést k účinnějším druhům, pokud jsou pochopeny strukturální rysy na základě biologické aktivity. Výsledky chemických modifikací pro reprezentativní polyfenoly jsou tedy uvedeny v následujícím textu.

6.1. Fenoly od Chromanu

Katechin je polyfenol ze skupiny flavanolů, který lze nalézt v zeleném čaji. Deriváty uvedené na obrázku 10 byly připraveny z racemického katechinu (tetramethoxy, pentaacetoxy a cyklický)[371]. Katechin a jeho deriváty byly testovány na antimikrobiální aktivitu proti houbám kolonizujícím kořeny, která byla zachována, i když s nižší účinností, v méně polárních sloučeninách.

Antioxidační vychytávání radikálů (plus)-katechinu, sondované proti galvinoxylovému radikálu, je zvýšeno reakcí s ninhydrinem [374].

K řešení problému zvyšující se rezistence mikroorganismů byly studie zaměřeny na přípravu a testování syntetických derivátů katechinu. Systematická etherifikace 3-hydroxylových skupin s lineárními alkylovými řetězci různých délek nebo se substituovanými benzylovými skupinami poskytla knihovnu 3-O-alkyl analogů katechinu [372], které byly použity k testování antifungální aktivity jako funkce struktury. Sloučeniny s delšími řetězci (C14-C16) vykazovaly slabší aktivity než sloučeniny s řetězci C8-C12.

Navíc změnou funkční skupiny -OH v 3 bylo připraveno dvanáct derivátů (-)-katechinu [373]. Pouze tři sloučeniny vykazovaly antibakteriální a antifungální aktivitu vyšší než u standardních léků (neomycin a mikonazol). Molekulární dokovací studie souhlasily s experimentálními výsledky.

Brazilin a oxidovaný analog brazilein (obrázek 11) jsou chromanové deriváty nalezené v rostlinách (Caesalpinia sappan L.), známé pro své protizánětlivé vlastnosti. Byly připraveny nové syntetické deriváty, aby se prozkoumala jejich protinádorová aktivita. Syntéza Brazilců [375] byla dosažena vycházeje z 1,3-dihydroxybenzenu (resorcinolu) a 3-chlorpropanové kyseliny, za vzniku klíčového meziproduktu 7-hydroxy-4-chromanonu . Syntetizované Brazilky (obrázek 11) byly testovány na protizánětlivé účinky proti řadě lidských rakovinných buněčných linií, ale pouze některé syntetické deriváty vykazovaly určité zlepšení s ohledem na nesubstituovaný bralein.

6.2. Fenoly od Chromenu

Kumarin (2H-chromen-2-one), nejběžnější derivát chromenu, a substituované kumariny se nacházejí v zelených rostlinách, kde mají různé účinky [377].

Vzhledem k všestrannosti reakcí vedoucích ke kumarinovému heterocyklickému systému [378] byla syntetizována řada substituovaných kumarinů a slibná aktivita byla nalezena u kumarin-kondenzovaných 14A-thiazepinů, syntetizovaných z 4-hydroxykumarinů (schéma 40)[379].

Kumariny a benzokumariny substituované hydroxylovou skupinou v pozicích 7-nebo 8- byly připraveny a testovány in vitro na řadu biologických aktivit [380]. Obecně dodávají silné lapače superoxidových aniontů a inhibují in vitro peroxidaci lipidů; na druhé straně nevykazovaly významnou inhibiční aktivitu lipoxygenázy.

6.3. Fenoly od Chromonu

Quercetin (3,3'4',5,7-pentahydroxyflavon) je flavonol převážně přítomný v rostlinách, potravinách a nápojích, často spolu s fisetinem (3,3'4',7-tetrahydroxyflavonem) .

Zájem o kvercetin vyvolala jeho protirakovinná, protizánětlivá a antioxidační role. Zvláštní význam má antihypertenzní účinek [381]. Mnoho syntetických derivátů bylo připraveno s cílem získat protirakovinné kandidáty, které by mohly překonat problémy kvercetinu: (i) nízká rozpustnost ve vodě, (ii) nízká biologická dostupnost a (ii) rychlá degradace. Studie biologické aktivity nebyly dostatečné k posouzení skutečné účinnosti těchto derivátů, ačkoli některé z nich vypadaly slibně [382]. Na druhé straně jednoduchá komplexace s Cu(I) poskytla komplex Cu(kvercetin)(bipy) se zlepšenými antioxidačními vlastnostmi ve srovnání s volným kvercetinem [383].

Zájem o terapeutické vlastnosti kvercetinu a jeho derivátů se neomezuje pouze na cytotoxicitu, jak je patrné z počtu patentů hlášených v letech 2010 až 2015 [384]. Vybrané smysluplné příklady jsou shrnuty v tabulce 2.

Většina těchto derivátů zahrnovala transformace na všech hydroxylových skupinách, přičemž modifikace na C-3-hydroxylové skupině vedla ke zvýšení protirakovinné aktivity. Kromě toho byla bioaktivita výrazně zvýšena nanotechnologií.

Problém nedostatečné rozpustnosti ve voděflavonoidypolyfenoly byly řešeny s ohledem na deriváty s hydrofilními substituenty, jako je sulfát [385].

Jiný přístup spočíval v přípravě konjugátů cukrů s flavonoidem jako aglykon. Byla použita mimo jiné glukóza, galaktóza a rhamnóza.

Enzymatická syntéza byla úspěšná v modifikaci přírodních sloučenin, která poskytla nejen rozpustnější, ale také účinnější druhy v medicínských [386] nebo kosmeceutických [387] aplikacích.

Je zajímavé, že rutin (2-(3,4-dihydroxyfenyl)-5,7-dihydroxy-3-[ -L-rhamnopyranosyl-(1→6){ {11}}D-glukopyranosyloxy]-4H-chromen-4-on) byl dále transformován enzymatickou transesterifikační reakcí na mono- a di-acetátové deriváty (schéma 41) se zachovanými antioxidačními vlastnostmi a další účinná schopnost pronikat buněčnou membránou myších makrofágů [388]. Navíc acetoxy-substituované rutiny nebyly toxické pro savčí buňky a enzym mohl být znovu použit.

Význam flavonoidů substituovaných cukrem dokládá myricitrin (myricetin-3-O- -L-rhamnopyranosid), jehož antioxidační aktivita měla ochranný účinek proti poškození DNA [389].

Byl připraven nový flavonoidní skelet pro zavedení salicylátových a trimethoxybenzenových skupin do flavonoidů [390]. Všechny sloučeniny byly hodnoceny na antiproliferativní aktivitu proti třem lidským nádorovým buňkám vykazujícím střední až dobrou aktivitu.

6.4. Fenoly z 2,3-dihydrochromonu

Mezi flavanony, sekundárními metabolity rostlin se širokým spektrem biologických aktivit, zaujal proužek (5-hydroxy-7-methoxy-flavanon), protože je hlavní složkou v oddenku kořene prstu (Kaempferia pandurata), používá se při vaření v jihovýchodní Asii, o kterém je známo, že má několik farmakologických aktivit, mezi nimiž je slibná antimikrobiální.

Allylace a prenylace pinostrobinu byly provedeny pomocí MW ozařování (Mitsunobuovy a metatetické reakce, Claisenova a Copeho přeuspořádání) (schéma 42), čímž byly získány sloučeniny, které byly testovány proti řadě rakovinných buněčných linií [391]. Deriváty byly reaktivnější než pinostrobin, což je výsledek, který autoři připisují lepší interakci s biologickými cíli v důsledku zvýšené lipofility poskytované alkenylovými substituenty.

Pinostribin byl prenylován za jednoduchých podmínek SN2 (schéma 43), čímž vznikla směs produktů, z nichž většina ztratila flavanonovou strukturu. Byly odděleny a testovány na antimikrobiální aktivitu [392], která vykazovala mírný účinek. Je zajímavé, že několik prenylovaných kumarinů a kvercetinů bylo izolováno z kořenové kůry Broussonefia papyrifera jako metabolity s v některých případech cytotoxickou aktivitou [393].

Astilbin, cukerný derivát flavanolového taxifolinu, se získává z bylinných léčivých rostlin, běžně používaných v tradiční čínské medicíně. Pro jejich možné farmaceutické využití však astilbin dostupný z extrakce nestačí. Účinný proces získávání astilbinu z taxifolinu se opíral o mikrobiální fermentaci v geneticky upravené Escherichia coli (schéma 44) [394].

Byl vyvinut kaskádový biokatalytický systém pro přípravu 4'-O-glukosidových derivátů naringeninu (5,7-dihydroxy flavanon), flavonoidu s několika bioaktivními účinky, který se nachází v hroznech a pomerančích [395]. Metoda spočívá v regeneraci uridindifosfátu ze sacharózy a jejím opětovném použití, přičemž se provádí také příprava výroby v měřítku. Stejným způsobem byl získán kvercetin 7-OaL-rhamnosid.

Zajímavé je, že myricitrin (myricetin{0}}O- -L-rhamnopyranosid)[389] a naringenin, přítomné v extraktech z Cynara cardunculus, silného přírodního herbicidu, vykazovaly fytotoxické účinky na listech Trifolium incarnatum a otevíraly cesta k přírodním herbicidům, obor stále důležitější kvůli zvyšující se odolnosti plevelů vůči běžně používaným herbicidům[396].

7. Kurkumin a kurkuminoidy

kurkumin, [1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-1,6-heptadien-3,5-diol, a žlutý pigment izolovaný z kurkumy (Curcuma longa Linn), je multifunkční sloučenina, která se alespoň při čtení literatury za posledních dvacet let jeví jako jakýsi všelék na všechny nemoci moderní společnosti, rakovinu a Alzheimerovu chorobu nevyjímaje. Fenolické-OH skupiny zajišťují antioxidační vlastnosti, zatímco rozsáhlá konjugace v důsledku ketoenolové rovnováhy (schéma 45) je základem fotodynamické aktivity.

Několik nedávných recenzí pojednává o aspektech biologické aktivity [397-400] a možných lékařských aplikacích [70 292,401-404] kurkuminů a derivátů. Rovněž byly diskutovány důležité aspekty, jako jsou nové způsoby dodávání a synergické účinky s jinými sloučeninami, spolu s mechanismem účinku [405]. Rostoucí zájem je věnován lékům na bázi kurkuminu proti neurodegenerativním onemocněním [406], zejména Alzheimerově chorobě[407] a rakovině [408].

Hledání nových derivátů kurkuminu je motivováno (i) nutností zvýšit dostupnost materiálu a (i) nutností zlepšit rozpustnost ve vodném roztoku.

Pozoruhodné je, že pouze ošetřením kurkuminu Cu(II) byl izolován komplex Cu(kurkumin)(bipy), který byl lepším antioxidantem a vazbou na DNA ve srovnání s volným kurkuminem a zároveň byl méně toxický na základě svých antifungálních vlastností [383] . Bylo také oznámeno, že nanokonjugáty stříbro-kurkumin, připravené sonochemickou metodou, byly testovány na kožních buněčných liniích a na antibakteriální aktivitu proti Escherichia coli. Výsledky ukázaly, že nanočástice stříbra byly díky kurkuminu biokompatibilní, zatímco díky nim je kurkumin fotostabilnější a aktivnější jako antibakteriální [409].

Probíráme deriváty kurkuminu podle strukturálních změn.

7.1. Drobné strukturální změny

Malé strukturální změny mohou změnit účinnostkurkuminbioaktivita. Například zavedení jedné methylové skupiny do pozice 2 nebo dvou methylových skupin, jako u 2,7-dimethylkurkuminu, byla pozorována zvýšená antiangiogenezní aktivita a potlačení růstu nádoru [410] spolu se zvýšenou protizánětlivou aktivitou[411] ] a stabilita proti enzymatické redukci [412] s ohledem na kurkumin.

Diacetylkurkumin, snadno připravený acetylací původní sloučeniny, vykazoval vynikající antibakteriální aktivitu [413] a byl účinný v antiartritické aktivitě u myší (tabulka 3) [414].

Antioxidační aktivita kurkuminu byla srovnávána s aktivitou dimethoxy metabolitů a hydrogenovaných derivátů [415]. Výsledky ukázaly, že nasycené deriváty (tetrahydro-, hexahydro- a oktaedron-kumariny) mají zvýšenou antioxidační aktivitu vzhledem ke kumarinu (tabulka 3).

Derivát získaný zavedením prenylových substituentů do obou aromatických kruhů byl testován proti oxidativnímu stresu[416] (tabulka 3), přičemž vykazoval stejné nebo lepší antioxidační vlastnosti s ohledem na kurkumin.

Byla provedena drastičtější substituce, zavedením substituentů přitahujících elektrony do benzenových kruhů nebo dokonce kondenzačních heterocyklů (tabulka 3)[417].

7.2. Substituenty v řetězci UInsaturated Chain

Většina syntetických derivátů pochází ze zavedení substituentů do polohy 4, a tím ovlivňuje tautomerní rovnováhu kurkuminu. Důležitou biologickou aktivitou spojenou s keto-enolovou rovnováhou je interakce s amyloidovou (A)agregací přítomnou u Alzheimerovy choroby. Bylo provedeno rozsáhlé zkoumání keto-enolových tautomerních rovnováh v substituovaných kurkuminech [432-434]. Nedávno bylo oznámeno, že 4,{5}}disubstituovaný kurkumin (obrázek 12), kde keto forma je jediná možná forma, váže nefibrilární rozpustné oligomery A, a stává se, jak uvádějí autoři, první generací sloučenina cílící na oligomery A"[435].

Fluorované deriváty kurkuminu prokázaly významnou inhibici proteinu interagujícího s thioredoxinem (TXNIP), který je spojen s mnoha onemocněními [418].

Byla připravena řada derivátů kurkuminu substituovaných kyselými nebo esterovými skupinami v poloze 4 [436] (obrázek 13). Kyselost, lipofilita a kinetická stabilita byly stanoveny spolu s aktivitou zachycující volné radikály, aby se vyhodnotil jakýkoli vztah mezi strukturou a aktivitou. Esterderiváty vykazovaly selektivitu vůči buňkám karcinomu tlustého střeva, pravděpodobně v důsledku jejich vyšší lipofility díky kurkuminu.

Odlišným přístupem bylo zavedení nenasycené skupiny do polohy 4 (tabulka 3) pomocí Knovenagelovy reakce s benzenkarbaldehydem, 4-hydroxybenzaldehydem a 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehydem (vanilinem)419 ]. Získané deriváty byly testovány na aktivitu proti malárii proti P. falciparum a vanilinový derivát byl značně účinný.{8}}Byly použity benzylidenkurkuminy, připravené z 2-hydroxybenzenkarbaldehydu [420] a 4-benzylidenkurkuminů byly zkoumány jako antioxidanty a obě byly účinné při zmírňování katarakty u kultivovaných čoček potkanů.

7.3. Modifikace -dikarbonylové skupiny

Osmnáct nových derivátů, které stále obsahují hepta-1,6-dien-3,5-dionovou strukturu kurkuminu, ale s jednou z karbonylových skupin začleněnou do cykloheptanonové skupiny, bylo syntetizované všestrannou syntetickou strategií [421]. Jeden příklad substituovaného tropinonu je uveden v tabulce 3. Autoři jsou přesvědčeni, že rodina dikarbonylových kurkuminů s tropanovým kruhem bude mít důležitou aktivitu, protože jednoduché monokarbonyltropanony byly cytotoxické vůči buňkám rakoviny prsu.

Knihovna derivátů kurkuminu byla získána reakcí s jedním nebo dvěma ekvivalenty sulfonamidů (vybraných ze sulfa léčiv) (schéma 46)[437]. Antibakteriální a antifungální aktivity byly hodnoceny proti grampozitivním a gramnegativním mikroorganismům s dobrými výsledky.

3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-on a thionové analogy kurkuminu (tabulka 3) byly syntetizovány v dobrém výtěžku vícesložkovou cyklo kondenzací v jedné nádobě za MW ozařování [425]. Antibakteriální a antioxidační studie byly provedeny in vitro s výsledky, které autoři považovali za „střední“ v prvním případě a „výborné“ v druhém případě.

Pyrazolový derivát kurkuminu byl připraven za účelem pokusu začlenit do stejné molekuly strukturní rysy kurkuminu a sloučeniny podobné asteroidu (cyklohexylbisfenol A)[422]. Bylo zjištěno, že sloučenina je neuroprotektivní v testech na buněčných kulturách, také proti intracelulárnímu a extracelulárnímu amyloidu. Navíc bylo zjištěno, že má vlastnosti zlepšující paměť v testu rozpoznávání objektů u potkanů ​​[423].

7.4. Částečná náhrada -dikarbonylové skupiny

Částečné nahrazení -dikarbonylové části kurkuminu bylo považováno za užitečné pro překonání problému jeho neuspokojivé stability. Série monokarbonylových analogů kurkuminu, syntetizovaných z vhodně substituovaného benzaldehydu a cykloalkanu [438-440]. Stabilita substituovaných cyklopentanonů a cyklohexanonů byla zvýšena in vitro. Cytotoxická aktivita byla také vyšší u cyklohexanonů, s pozoruhodným významem elektronových efektů substituentů (schéma 47).

Aminokarbonylové analogy kurkuminu byly testovány proti prozánětlivým cytokinům, které vykazovaly silnější inhibiční schopnost než kurkumin.

Symetrické bis(aryliden)ketony byly připraveny reakcí cykloalkanonů se substituovanými benzaldehydy v kysele katalyzované aldolové kondenzaci. Většina syntetizovaných sloučenin vykazovala inhibici růstu buněk rakoviny vaječníků, a to i u buněk rezistentních na cisplatinu [441].

Několik syntetických analogů aminokarbonyl kurkuminu bylo testováno proti Trichomonas vaginalis (považované za „nejběžnější nevirovou sexuálně přenosnou infekci na světě“)[442];15-difenylpenta-1,4-dien{ {5}}jedna,15-bis(2-chlorfenyl)Penta-1.4-dien-3-jedna a 2,6-bis({ {13}}chlorbenzyliden)cyklohexanon vykazoval významnou antiparazitární aktivitu při účinných koncentracích nižších než kurkumin.

Nedávno byl získán první, ale velmi slibný výsledek s (2E,6E)-2,6-bis(2(trifluormethyl)benzyliden)cyklohexanonem, o kterém bylo zjištěno, že hojí diabetické rány v myši [426] (tabulka 3).

Bylo syntetizováno tucet kurkuminových aminokarbonylových analogů, aby se našly sloučeniny se zvýšenou chemickou stabilitou a případně lepší protirakovinnou aktivitou proti některým lidským rakovinným buňkám [427]. Dva z nich (tabulka 3) splnily požadavky a byly postupně testovány proti melanomovým buňkám, což vedlo k selektivní toxicitě428].

Nové kurkuminoidy obsahující 4H-pyranové heterocykly byly připraveny kondenzací kurkuminu v jedné nádobě s propanodinitrilem a substituovaným benzenkarbaldehydem (schéma 48)[443]. Následná modifikace -dikarbonylové části zlepšila inhibici -glukosidázy, jednoho z enzymů odpovědných za hydrolýzu sacharidů, a tedy za postprandiální hyperglykémii. Tato vlastnost spolu s antioxidační aktivitou má možné příznivé důsledky proti diabetes mellitus, zejména proto, že nebyl pozorován žádný toxický účinek na běžnou střevní mikroflóru člověka.

7.5. Zkrácení délky nenasyceného řetězce

Analog kurkuminu, 5-(3,4-dihydroxyfenyl)-3-hydroxy-1-(2-hydroxyfenyl)Penta-2,4- diene-1-jedna vykazovala protizánětlivou aktivitu u myší (tabulka 3)[429]. Podobné sloučeniny se stejnou kostrou byly použity ke stanovení důležitosti upregulace reaktivních forem kyslíku při supresi tumorigeneze [444]. Podle autorů jsou tyto sloučeniny slibné pro vývoj protirakovinného léku s málo vedlejšími účinky.

Byla připravena podobná, ale kratší sloučenina, (Z)-3-hydroxy-1-(2-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-}en-1-on začít z 2-hydroxyfenylmethylketonu a benzoylu

chlorid (schéma 49). Výsledná molekula vykazovala selektivní cytotoxicitu na buňky MCF-7 rakoviny prsu [445], buněčné linie lidského karcinomu tlustého střeva [446] a buňky lidského osteosarkomu[447].

7.6. Derioatioes pouze s "polovinou" struktury kurkuminu

Rodina sloučenin, nazvaná autory retro-kurkuminoidy, byla připravena tak, aby zachovala pouze „polovinu“ struktury kurkuminu (schéma 50), protože -dikarbonylová skupina byla považována za zodpovědnou za vzácnou stabilitu kurkuminu [448]. Výsledné sloučeniny vykazovaly relevantní cytotoxickou aktivitu proti lidským rakovinným buněčným liniím, ale nepoškodily zdravé buňky.

Syntetický analog amidu vykazoval antioxidační a protizánětlivé vlastnosti. S dobrými výsledky byl testován na jaterní steatózu u myší s indukovanou obezitou [430] (tabulka 3).

Byla syntetizována knihovna hybridů kurkumin-resveratrol vycházející z hydrazidového derivátu substituované kyseliny skořicové a řady substituovaných benzaldehydů [449]. Příklad znázorněný ve schématu 51 se týká nejslibnějšího hybridu jako protinádorového vícecílového činidla.

7.7. Fotosenzibilizátory

Kurkumin může být vynikající fotosenzibilizátor díky své dobré biokompatibilitě, ale praktické použití je silně omezeno jeho nízkou stabilitou a malou rozpustností ve vodě. Bylo hledáno řešení přípravy derivátů kurkuminu s kationtovými substituenty [450] (obrázek 14).

Všechny deriváty vykazovaly vysokou stabilitu při pH a teplotě. Pokud jde o fotodynamické vlastnosti, byly schopny podporovat fotodynamickou inaktivaci E. coli, přičemž Hexa-kationtové druhy byly nejúčinnější, pravděpodobně kvůli vysoké hydrofilitě.

Byla provedena srovnávací studie na různých derivátech kurkuminu syntetizovaných ad hoc, s cílem zvýšit penetraci tkání a zvýšit absorpční maximum. Tedy 1,11-difenyl-1,3,8,10-undecatetraen-57-dion a 1,7-bis(4'-dimethylaminofenyl){{11 }},6-heptadienyl-3,5-dion vykazoval slibné vlastnosti, pokud jde o generování reaktivních forem kyslíku, a tedy i účinnost ve fotodynamické terapii [431]. 8. Závěry

Přírodní fenoly a jejich deriváty s biologickými aktivitami představují rychle se rozvíjející téma výzkumu s ohledem na jejich četné současné a budoucí aplikace. Jejich strukturní rozmanitost nabízí mnoho možností chemických přeměn, zaměřených na překonání nevýhod přírodních fenolů. Avšak kromě některých pokynů, které vyplynuly z velkého množství publikací, jako je potřeba zlepšit stabilitu a biologickou dostupnost bioaktivních sloučenin, není obraz strukturních požadavků dosud úplný, s ohledem na optimalizaci in vivo a aplikací v terénu. .