Část 2: Potenciální přínosy flavonoidů na progresi aterosklerózy jejich vlivem na dráždivost hladkého svalstva cév

Pro více informací kontaktujtetina.xiang@wecistanche.com

Kliknutím na odkaz se dozvíte část 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html

3. Flavonoidy při ateroskleróze

3.1. Obecné pojmy

3.1.1. Klasifikace a struktura

Flavonoidymají základní strukturu, která se skládá ze dvou aromatických nebo fenylových kruhů, A a B, a jednoho heterocyklického kruhu C; poslední kruh je tvořen atomem kyslíku (obrázek 2). Jejich základní struktura obsahuje 15 uhlíků, které mohou být zkráceny jako C6-C{3}}C6 [12,102], a mohou mít více než jeden substituent tvořící různé sloučeniny, protože základní struktura flavonoidu může podléhat modifikacím. Tyto modifikace zahrnují zvýšení nebo snížení počtu hydroxylových skupin, methylaci flavonoidového jádra nebo hydroxylových skupin, methylaci orthohydroxylových skupin, dimerizaci, tvorbu bisulfátů a glykosylaci hydroxylových skupin za vzniku flavonoidů O-glykosidy nebo glykosylaci jader flavonoidů k produkci flavonoidů C-glykosidů. Většina z nich patří do následujících skupin: chalkony, aurony, flavanoly, katechiny, flavony, flavonoly, flavanony, isoflavony a anthokyanidiny. Některé charakteristiky, které je odlišují na základě jejich struktury, tj. isoflavony, mají kruh B v poloze 3 Cringu [103] (tabulka 3).

3.1.2.Flavonoidy ve stravě Zdroj a absorpce

Anthokyanidiny se běžně vyskytují v rostlinných pigmentech, zatímco flavanoly jsou v ovoci a čaji, flavonoly v zelenině a ovoci, flavanony v citrusech, flavony v zelenině, isoflavony v luštěninách, chalkony v zelenině a ovoci a aurony v kvetoucích rostlinách. Jejich fyziologické účinky však závisí na jejich biologické dostupnosti, počínaje procesem absorpce. Obecně konzumujeme vyšší množství anthokyanů, flavonolů, flavan-3-olů a flavanonů. Přírodní formaflavonoidyv rostlinách je glykosidy. Konzumujeme je jako -glykosidy, kromě katechinů. EnzVmes hydrolyzuje tyto sloučeniny v kartáčovém lemu epiteliálních buněk tenkého střeva. Uvolněné aglykony jsou lipofilní a mohou procházet membránami pasivní difúzí do buněk bez pomoci transportérů; úrovně propustnosti však závisí na velikosti a hydrofobnosti. Než projdou do krevního řečiště, jsou metabolizovány enzymy a přeměněny na sulfát, glukuronid a/nebo metylované metabolity. K absorpci většiny z nich dochází v tenkém střevě (tabulka 3). Pokud nejsou absorbovány, přesouvají se do distálních částí střeva, kde dochází k interakci s mikrobiotou a produkci dalších metabolitů [104,105]. Aurony byly použity pro vývoj barviv a léků; jejich předpokládaná absorpce je ve střevě prokázána in silico farmakokinetickými parametry ADMET [106].

Kliknutím sem se dozvíte více o produktech

3.1.3. Antioxidační mechanismy flavonoidů

Charakteristická struktura flavonoidů jim dodává antioxidační vlastnosti. V některých případech bojují se dvěma cíli současně; například bylo pozorováno, že k inhibici oxidace cholesterol-LDL [110,111] a agregace krevních destiček může dojít pouze u jedné sloučeniny [112]. V jiných případech inhibují oxidázy, tj. lipoxygenázu a cyklooxygenázu [113,114], nebo vytvářejí chelataci přechodného kovu se železem nebo mědí [115], čímž regulují hladiny kovů v krvi [116].

Příjem flavonoidů ve zdravé výživě je vyšší než u jiných antioxidantů, jako jsou vitaminy C nebo E a karoteny[117]. Některé flavonoidy mají velkou schopnost působit na volné radikály, které je neutralizují darováním elektronů a přenosem vodíku; to je případ kvercetinu a myricetinu, protože mají ortho hydroxylové skupiny v kruhu B v poloze C3' a C4' nebo C4' a C5' (obrázek 3). Tato vlastnost jim spolu s flavonolovou strukturou dává lepší antioxidační kapacitu [118].

Další antioxidační mechanismus je možný pro jakýkoli C3-OH nebo C{1}}OH flavon darováním elektronů, kde se tautomerní forma může chovat jako antioxidant in vivo inhibicí prooxidačních enzymů (obrázek 4) [119] .

Chelatátory železitých iontů zabraňují vazbě železa na složky membrány a zabraňují srážení Fe(OH)3; tento proces zabraňuje tvorbě hydroxylových radikálů nebo peroxidů (obrázek 5) [120].

Byly popsány některé požadavky na to, aby flavonoidy měly schopnost inhibovat některé oxidázy, jako je OH skupina alespoň na C7 nebo jedna další OH na C5, včetně dvojné vazby mezi C2 a C3 v benzopyronovém kruhu. Katecholová skupina v kruhu B by mohla být přítomna, aby měla inhibiční aktivitu na xantinoxidázu (obrázek 6). Tento enzym katalyzuje oxidaci xanthinu a hypoxanthinu na kyselinu močovou [121-123]; to může být použito jako základ pro syntézu inhibitorů pro tento enzym.

Flavonoidy mohou inhibovat lipoxygenázy, pokud splňují strukturální specifikace, jako je dvojná vazba mezi C2 a C3, karbonylová skupina v C4 a katecholová skupina v kruhu B (OH v C4' je základní, v kombinaci s OH v C3' nebo C5) .Přebytek OH skupin snižuje lipofilní afinitu flavonoidů (obrázek 7)[124].

Je známo, že aglykony mohou chránit lipidy, protože flavonoidy bez glykosidových skupin jsou méně rozpustné ve vodě, jsou reaktivnější a mohou být lipidům blíže než glykosylflavonoidy. Mohou se účastnit lipoxygenázové reakce darováním vodíku jedním elektronem v posledním kroku reakce za získání stabilního lipidu, který byl dříve oxidován (obrázek 8) [125,126].

3.2.Vliv flavonoidů na aterosklerózu

Konzumace flavonoidů v běžné stravě je spojována se snížením rizikových faktorů aterosklerózy, což je pravděpodobně způsobeno jejich antioxidačními a vazoaktivními vlastnostmi[127]. Příznivé účinky souvisí s vaskulárním zdravím, včetně inhibice oxidace LDL[128], protidestičkové aktivity[129], snížení aterosklerotické léze [130], snížení krevního tlaku [131], lepší endoteliální funkce [132] a zlepšení funkcí hladkého svalstva cév [133]. Účinky na VSMC by mohly souviset s modulací aktivity iontových kanálů, protože účinek ve většině případů vyvolává vazodilataci. Účinek apigeninu nebo Diocletiana na draslíkové kanály snižuje jejich aktivitu a vyvolává vazorelaxaci. Jiné flavonoidy produkují úplnou vazorelaxaci, například flavony a flavanony, jako je acacetin, chrysin, apigenin, hesperetin, pinocembrin, luteolin, 4'-hydroxyflavanon, 5-hydroxyflavon, 5-methoxyflavon, {{12} }hydroxyflavanon a 7-hydroxy flavon; částečná relaxace je pozorována u kvercetinu, kvercitrinu, hesperidinu a rhoifolinu; a některé z nich nevyvolávají relaxaci, jako je kvercetagetin a baicalein [134].

Účinek proti ateroskleróze byl studován především u dvou hlavních skupin flavonoidů: flavonoly a flavan-3-oly, protože jsou nejhojnějšími sloučeninami v lidské stravě. Jsou také strukturálně podobné; oba obsahují hydroxylovou skupinu na C3; avšak flavonoly obsahují karbonylovou skupinu na C4 a dvojnou vazbu mezi C2 a C3 z heterocyklického kruhu, zatímco flavan{6}}oly nikoli. Jejich účinek byl studován v mnoha biologických aktivitách s následujícími zjištěními: oxidace LDL byla snížena ex vivo použitím kvercetinu a glabridinu [93,94], sérová LDL-oxidace u apoE-/-myší byla snížena léčbou myricitrinem [91], aortální ROS bylo sníženo kaempferolem [92] a koncentrace tuku v plazmě byla snížena quercetinem [135].

Flavonoidy ubývajíoxidační stresvychytáváním volných radikálů a reaktivních forem kyslíku [136], downregulací cyklooxygenáz a lipoxygenáz[137-139], upregulací buněčných antioxidantů [140] a zlepšenímprotizánětlivéÚčinky[141]. Při progresi aterosklerózy mohou flavonoidy zabránit tvorbě trombů a zlepšit metabolismus lipidů a glukózy [142-144].

Když konzumujeme flavonoidy, metabolizujeme je na glykosidy nebo aglykony. Agly-cones jsou více rozpustné v tucích a schopné interakce s buněčnými membránami než glykosidové flavonoidy [145,146]. Tato vlastnost jim pomáhá být v kontaktu s iontovými kanály.

3.3. Účinek flavonoidů v iontových kanálech VSMC

Iontové kanály na plazmatické membráně VSMC jsou ovlivněny flavonoidy. Modulace závisí na tom, který flavonoid na ně působí. Membránový potenciál buněk hladkého svalstva je modulován přímo pohybem iontů vápníku z extracelulárního kompartmentu do cytoplazmatického prostoru a nepřímo uvolňováním vápníku ze sarkoplazmatického retikula a mitochondrií, jak jsme již zmínili [86].

Správné množství dietních flavonoidů ovlivňuje vývojkardiovaskulární chorobytím, že chrání biologickou aktivitu endoteliálního oxidu dusnatého. Flavonoidy také zasahují do signálních kaskád zánětu. Mohou zabránit nadprodukci NO a jejím škodlivým důsledkům. Ve zdravých tkáních mohou flavonoidy zvýšit aktivitu endoteliální syntázy oxidu dusnatého (Enos), která je nezbytná pro vazodilataci. Při oxidativním stresu a zánětlivých stavech inhibují flavonoidy dráhu NFkB, aby se zabránilozánět. Flavonoidy snižují hladiny peroxydusitanu a superoxidu a zabraňují nadměrné expresi enzymů generujících ROS [147].

Fusi a kol. (2017) studoval dokovací analýzou interakci mezi flavonoidy a podjednotkou lc kanálu Cav1.2. Analyzovali dvě skupiny flavonoidů; první skupina inhibovala vápníkové proudy: scutellarein, morin, 5-hydroxyflavon, trihydroxyflavon, (±)-naringenin, daidzein, genistein, chrysin, resokaempferol, galangin a baicalein a druhá skupina stimulovala vápníkové proudy: myricetin, kvercetin, isorhamnetin, luteolin, apigenin, kempferol a tamarixetin. Tato studie ukázala rozdíly mezi interakcemi flavonoidů; epigalokatechin galát ovlivňuje proudy Cav1.2 způsobem nezávislým na endotelu, zatímco epikatechin galát je neovlivňuje. Hesperetin a kardamon blokují kanály Cav1.2 a zvyšují Kv proudy, čímž dochází k vazorelaxaci. Současně kaempferol 3-0-(6'-trans-p-kumaroyl)- -D-glukopyranosid (salidrosid) způsobuje částečnou inhibici kanálů Cav1.2 v hladkém svalstvu cév [148].

Mezi další možné mechanismy ovlivňující aterosklerózu patří vliv flavonoidů na iontové kanály pro regulaci krevního tlaku. Marunaka (2017) uvádí aktivitu kvercetinu mimo vaskulární tkáň, která stimuluje Na plus -K plus -2Cl- kotransportér 1 (NKCC1), regulující cytosolickou koncentraci Cl v plicních endoteliálních buňkách. Zvýšená koncentrace chloridů snižuje expresi epiteliálních Na* kanálů a reguluje objem krve reabsorpcí Nat s následným poklesem krevního tlaku [149].

Nedávno Fusi et al. (2020) studovali příznivé účinky flavonoidů na kardiovaskulární systém, přičemž kladli důraz na studium draslíkových kanálů pomocí dokovací analýzy. Popisují interakce flavonoidových kanálů na molekulární úrovni a spojují je s experimentálními důkazy. Pozorovali, že hlavní vazodilatační účinky jsou spojeny s otevřením K kanálů. V některých experimentech je účinek závislý na dávce; například baicalin v denních dávkách 50 až 200 mg/kg tělesné hmotnosti snižuje krevní tlak v experimentu s hypertenzními potkany v důsledku aktivace K plus (KATp) závislé na ATP [150].

4. Účinky flavonoidů na aterosklerózu prostřednictvím modulace iontových kanálů v aktivitě VSMC

Flavonoidy mohou působit na různé iontové kanály ve VSMC a vyvolat změny v progresi aterosklerózy. Účinky mohou modulovat aktivitu iontových kanálů a způsobit změny v iontových proudech a vaskulárním tonu. Několik flavonoidů inhibuje kalciové proudy a způsobuje vazorelaxaci; to je případ genisteinu, floretinu a biochaninu-A, které působí mechanismem nezávislým na endotelu; tento mechanismus nezahrnuje draslíkové kanály citlivé na ATP, ale může zahrnovat jiné kanály [151]. Scutellarin uvolňuje kruhy krysí aorty ve formě závislé na dávce inhibicí kalciových proudů; tento proces je nezávislý na napěťově závislých vápníkových kanálech, což prokazuje účast jiných vápníkových kanálů na zprostředkování přítoku vápníku během kontrakce. Mezi kandidáty tohoto účinku patří mimo jiné neselektivní kationtové kanály, receptorem ovládané vápníkové kanály (ROCC) a vápníkové kanály ovládané úložištěm (SOCC). V důsledku tohoto účinku se scutellarin používá k léčbě ischemických onemocnění nebo hypertenze související s aterosklerózou [152]. Další biologické aktivity související s relaxačním působením flavonoidů jsou proti agregaci krevních destiček a inhibici proliferace buněk hladkého svalstva [153]. Daidzein, genistein, apigenin a trans-resveratrol inhibují SOCC a brání agregaci krevních destiček a tvorbě trombu s účinkem, který souvisí s druhými posly [154].

Epigalokatechin ze zeleného čaje může působit na dvou úrovních: zaprvé zvýšením přítoku vápníku, aby se vytvořila vazokonstrikce nezávislá na endotelu, a zadruhé inhibicí napěťově řízených vápníkových kanálů k vyvolání vazodilatace. Dlouhá léčba 200 mg/kg/den epigalokatechinem významně snižuje systolický krevní tlak u spontánně hypertenzních potkanů; u normotenzních potkanů ​​byly účinky prokázány při dávce 25-100 mg/kg/den[155,156]. （一）-Epigallocatechin-3-galát a（-）-epikatechin-3-galát snižují aktivitu Karpových kanálů při nízkých koncentracích, ale vyšší koncentrace kanál zcela inhibují [157]. Quercetin je flavonoid, který aktivuje Ca2 plus kanály typu L ve VSMC; vazorelaxační mechanismy indukované kvercetinem jsou však relevantnější než zvýšení influxu Ca2. Na druhé straně rutin, glykosidová forma kvercetinu, působí pouze při relaxaci závislé na endotelu díky své nižší liposolubilitě [158]. Kvercetin snižuje expresi na buněčném povrchucévníadhezivních molekul buněk a snižuje peroxidaci lipidů [109]. Významné účinky kvercetinu jsou pozorovány u rezistentních artérií ve srovnání s vodivými artériemi [107].

Aktivace vápníkem aktivovaných draslíkových kanálů je klíčovým mechanismem vazorelaxace vyvolané flavonoidy. Kaempferol aktivuje BKCa kanály endoteliálních buněk, což vede k hyperpolarizaci membrány a tento mechanismus přispívá k vazodilataci [159], zatímco puerarin aktivuje BKCa kanály na buňkách hladkého svalstva, což vede k vazodilataci [160]. Diocletianus vytváří u normálních potkanů ​​hypotenzi, která je způsobena otevřením kanálů KCa [161. Saponara a kol. (2006) prokázali, že naringenin aktivuje BKCa kanály a rozšiřuje aortální prstence [162]. Stejné výsledky byly získány s kvercetinem, puerarinem, epigalokatechinem a proanthokyanidiny prostřednictvím aktivace iontových kanálů, hyperpolarizace a vazorelaxace [162-164]. Příspěvek agonistů BKCa u aterosklerózy spočívá ve snížení krevního tlaku a zlepšení dalších kardiovaskulárních symptomů [160].

Genistein inhibuje Kv proud s pomalou obnovou napěťově řízených draslíkových kanálů [165]. Aktivace draslíkových kanálů vykazuje vazodilatační účinky. Tilianin způsobuje vazorelaxaci, která může být způsobena otevřením těchto draslíkových kanálů [166]. Kolaviron, amentoflavon, pinocembrin, luteolin a kardamon působí dvěma účinky: zaprvé snížením kalciových proudů a zadruhé zvýšením draslíkových proudů, oba zvyšují vazodilataci [167-171].

Calderone a kol. (2004) zkoumali endotelově nezávislý vazorelaxační účinek flavonoidů zprostředkovaný draslíkovými kanály. Jejich výsledky ukázaly, že dva flavonoidy byly téměř zcela neúčinné: baicalein a quercetagetin. Kvercetin, kvercitrin, rhoifolin a hesperidin měly částečné vazorelaxační účinky, zatímco zbytek vykazoval plné vazorelaxační účinky, jako je acacetin, apigenin, chrysin, hesperetin, luteolin, pinocembrin, 4'-hydroxyflavanon, 5-hydroxy flavon, 5}}methoxyflavon, 6-hydroxyflavanon a 7-hydroxyflavon, všechny patří do skupin flavanonů a flavonů. Studie uzavřela vztah mezi strukturou flavonoidů a vysoce vodivými draslíkovými kanály aktivovanými vápníkem. Zdá se, že přítomnost skupiny C5-OH je nezbytná pro interakci a také pro zapojení ATP-senzitivních draslíkových kanálů [134].

Na druhé straně akacetin zabraňuje fibrilaci síní, inhibuje ultrarychlé zpožděné usměrňovače draslíkových proudů a blokuje acetylcholinem aktivovaný draslíkový proud, čímž se dosahuje prodloužení akčního potenciálu a efektivní refrakterní periody, což zabraňuje fibrilaci síní [172]. Studie ukázaly, že isoliquiritigenin inhibuje aterosklerózu blokováním exprese TRPC5 kanálu ve VSMC. Tento kanál řízený úložištěm aktivuje transkripci genů časné odpovědi k proliferaci a migraci [108].

Tabulka 4 popisuje účinky flavonoidů na iontové kanály a jejich vliv na progresi aterosklerózy; Obrázek 9 znázorňuje lokalizaci iontových kanálů shrnující účinky flavonoidů.

Jsou prezentovány buňky endotelu, hladkého svalstva síní a hladkého svalstva cév. Kanály jsou inhibovány (červená čára) nebo stimulovány (zelená šipka) flavonoidy, což má za následek různé účinky během progrese aterosklerózy. IKur: ultrarychlý zpožděný usměrňovač K plus proudy; IK: draslíkové proudy; ICa: vápníkové proudy; Kv1.5: draslíkový kanál závislý na napětí; BKCa: kalcium aktivovaný draslíkový kanál s velkou vodivostí;Karp: ATP aktivovaný draslíkový kanál; Cav1.2: napěťově závislý vápníkový kanál; SKCa: draslíkový kanál s malou vodivostí; KCa: vápníkem aktivovaný draslíkový kanál; TRPC5: kanonický 5 kanál s přechodným potenciálem receptoru.

5. Budoucí perspektivy v léčbě

Škodlivé účinky oxidantů jsou uznávány po celá desetiletí a u řady onemocnění bylo identifikováno mnoho patogenních mechanismů. Případ aterosklerózy je typickým příkladem, protože progrese onemocnění by neproběhla bez oxidace lipidů, jak zde bylo rozsáhle přezkoumáno. Za podmínek oxidačního stresu však nejsou lipidy jedinými postiženými molekulami. Pro správné pochopení fyziopatologie a budoucí návrh léku je třeba vzít v úvahu úlohu dalších změněných molekulárních struktur. Tímto přehledem jsme se pokusili zdůraznit roli napěťově řízených iontových kanálů ve VSMC. Regulace membránového potenciálu je pro svalovou funkci transcendentální a závisí na správné funkci každé iontové vodivosti. Stále existuje mnoho nezodpovězených otázek o specifické roli oxidovaných kanálů při nástupu a rozvoji aterosklerózy. Odhalení specifických patogenních mechanismů každého typu kanálu otevře nové terapeutické cíle, které by mohly zabránit kardiovaskulárním komplikacím. Zde jsme ukázali hlavní iontové kanály ovlivněné oxidací; je zapotřebí další úsilí popsat, jak a kdy jejich nesprávná funkce ovlivňuje vývoj onemocnění.

Na druhou stranu příznivé účinky potravin rozšiřují naše možnosti při hledání nových přírodních sloučenin, které lze využít v různých stádiích aterosklerózy. I když jsou známy antioxidační, antitrombotické, protizánětlivé a vazorelaxační mechanismy flavonoidů, rozsah jejich přínosů je třeba rozšířit na nové molekulární cíle, které nejsou obvykle brány v úvahu. Jak je uvedeno v tabulce 4, účinky flavonoidů na iontové kanály byly rozsáhle popsány; souvislost mezi jejich funkční obnovou a zlepšením onemocnění je však třeba přiblížit podrobně.

Antioxidační mechanismy flavonoidů jsou považovány za součást lékařské chemie; je nutné prohloubit jejich strukturní a funkční vztah a roli farmakokinetiky a farmakodynamiky pro jejich účinek [173]. Nanotechnologie může brzy hrát klíčovou roli pro zlepšení biologické dostupnosti sloučenin. Budoucí práce s pomocí síťových farmakologických přístupů bude zapotřebí k nalezení významných cílů v léčbě aterosklerózy. V případě kvercetinu, jednoho z nejvíce studovaných flavonoidů, nedávná síťová farmakologická studie identifikovala 47 cílů souvisejících s kardiovaskulárními chorobami a 12 cest Kjótské encyklopedie genů a genomů, které mohou dokonce vykazovat synergické terapeutické účinky. Studie, jako je dokovací analýza, odhalí přesné mechanismy, kterými flavonoidy interagují se specifickými lipidy a proteinovými cíli [174]. Naše práce ukazuje, jak lze kombinovat nutriční a tradiční medicínu se sofistikovanými bioinformatickými přístupy, abychom ukázali specifické molekulární cíle přírodních sloučenin s vysokou přesností pro podporu vývoje léků.

6. Závěry

Závěrem lze říci, že flavonoidy mají přímé nebo nepřímé účinky na iontové kanály a funkci hladkého svalstva cév; jsou to vazodilatační sloučeniny,antioxidantysnižují peroxidační reakce, inhibují agregaci krevních destiček a snižují sklon k trombóze.

Mezi těmito aktivitami mají antioxidační schopnost chránit LDL, redukovat reaktivní formy kyslíku a oxidační enzymy, jejich aktivitu zachycovat kovové ionty, posilovat endogenní antioxidační kapacitu. Kombinace těchto akcí, práce na různých cílech, včetně iontových kanálů, významným způsobem ovlivňuje rozvoj aterosklerózy a zlepšuje funkci hladkého svalstva cév.

Reference

1. Buckley, ML; Ramji, DP Vliv dysfunkční signalizace a lipidové homeostázy na zprostředkování zánětlivých odpovědí během aterosklerózy. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2015, 1852, 1498–1510. [CrossRef] [PubMed]

2. Benjamin, EJ; Muntner, P.; Alonso, A.; Bittencourt, statistika onemocnění srdce a mozkové mrtvice – aktualizace z roku 2019: Zpráva od American Heart Association. Náklad 2019, 139, e56–e528. [CrossRef]

3. WHO – Světová zdravotnická organizace. Světový den srdce 2017; WHO: Ženeva, Švýcarsko, 2017; Dostupné online: https://www. who.int/cardiovascular_diseases/world-heart-day-2017/en/ (přístup 15. dubna 2021).

4. Stocker, R.; Keaney, JF Role oxidativních modifikací v ateroskleróze. Physiol. Rev. 2004, 84, 1381–1478. [CrossRef]

5. Galkina, E.; Ley, K. Imunitní a zánětlivé mechanismy aterosklerózy. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 165–197. [CrossRef]

6. Wang, S.; Petzold, M.; Cao, J.; Zhang, Y.; Wang, W. Přímé lékařské náklady na hospitalizace pro kardiovaskulární onemocnění v Šanghaji, Čína: Trendy a projekce. Medicína 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhao, Y.; Chen, BN; Wang, SB; Wang, SH; Du, GH Vazorelaxační účinek formononetinu v hrudní aortě potkana a jeho mechanismy. J. Asian Nat. Prod. Res. 2012, 14, 46–54. [CrossRef]

8. Wang, M.; Zhao, H.; Wen, X.; Ho, C.-T.; Li, S. Citrusové flavonoidy a střevní bariéra: Interakce a účinky. Kompr. Rev. Food Sci. Jídlo Saf. 2021, 20, 225–251. [CrossRef]

9. Rusznyák, S.; Szent-Györgyi, A. Vitamin P: Flavonoly jako vitaminy. Příroda 1936, 138, 27. [CrossRef]

10. Crozier, A.; Jaganath, IB; Clifford, MN Dietní fenolické látky: chemie, biologická dostupnost a účinky na zdraví. Nat. Prod. Rep. 2009, 26, 1001–1043. [CrossRef] [PubMed]

11. Scarano, A.; Chieppa, M.; Santino, A. Pohled na biodiverzitu flavonoidů v zahradnických plodinách: Barevný důl s nutričními přínosy. Rostliny 2018, 7, 98. [CrossRef]

12. Bondonno, CP; Croft, KD; Ward, N.; Considine, MJ; Hodgson, JM Dietní flavonoidy a dusičnany: Účinky na oxid dusnatý a vaskulární funkci. Nutr. Rev. 2015, 73, 216–235. [CrossRef]