Část 2: Nefroprotektivní rostliny: Přehled o použití u prerenálních a postrenálních onemocnění

Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com

4. Role rostlin v renální patofyziologii

4.1.Pre-renální faktory

4.1.1. Diabetes Mellitus

Diabetesmellitus (DM) je onemocnění charakterizované hyperglykémií a inzulinovou rezistencí. U diabetu 1. typu jsou pankreatické p-buňky zodpovědné za produkci inzulínu ohroženy a způsobují zvýšení hladiny glukózy. Diabetes 2. typu je nízkou odpovědí na inzulín vylučovaný do cílových tkání [72,73]. Postupem času je DM rizikovým faktorem pro CKD a diabetická nefropatie je nejčastější příčinou konečného stadianemoc ledvin[45,79]. Patofyziologie indukovaná DM se vyvíjí v multifaktoriálních formách a může dokonce spouštět další renální rizikové faktory.

Diabetes způsobuje glomerulární hyperfiltraci a zvyšuje intraglomerulární tlak v důsledku vysokého množství glukózy k filtraci. Sodno-glukózové transportní proteiny (SLGT) a transportéry glukózy (GLUT) v proximálních stočených tubulech se musí přetěžovat, což vede k renální hyperperfuzi. Tubuly nezvládnou množství glukózy a její vylučování močí vyvolává osmotickou diurézu. Navíc to může postupně způsobit také mikroalbuminurii, makroalbuminurii, nefrotický syndrom a chronické selhání ledvin. Hyperglykémie také způsobuje buněčnou dehydrataci zvýšením osmotického tlaku extracelulární tekutiny. Proto může být dosaženo hypovolemického stavu kvůli ztrátě moči v důsledku několika reabsorpcí a intracelulární dehydrataci. Theledvina, prostřednictvím baroreceptorů detekuje nízký tlak a nepřetržitě aktivuje systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), což vede k hypertenzi [80-82]. Na druhé straně inzulinová rezistence způsobuje nadprodukci mitochondriálního superoxidu, aktivaci drah proteinkinázy C(PKC) prostřednictvím akumulace aldózy sorbitolu a tvorbu konečných produktů pokročilé glykace (AGE). Reaktivní formy kyslíku (ROS) indukují vážné poškození prostřednictvím peroxidace lipidů, oxidující lipoprotein s nízkou hustotou (LDL).ROS také aktivujezánětlivá reakceaktivace signální dráhy pomocí transkripčních faktorů Bcl2, NF-kB, které podporují expresi zánětlivých cytokinů (IL-16, IL-2, IL-6, IL-12 a IL -18, TNF- a MCP1) a kaskáda apoptózy[45,80]. Nakonec dochází ke glomerulární hypertrofii se ztluštěním bazální membrány a mezangiální expanzí, což může vést ke glomeruloskleróze, hemodynamické dysregulaci a tubulointersticiální fibróze (obrázek 2) [45,79].

Kliknutím sem se dozvíte o organické cistanche

Kakaový prášek může pomoci působit proti hyperglykémii regulací glukózové homeostázy a inzulínové rezistence. Dieta s 10 procenty kakaa pro diabetické tučné krysy Zucker obnovila transportéry glukózy (SGLT-2 a GLUT-2) a zabránila inaktivaci glykogeneze regulující GSK-3 (glykogensyntázová kináza 3) /GS(glykogensyntáza)dráha a fosforylace (G-6-PASE: glukóza-6 fosfatázy). Kromě toho kakao ruší pokles fosforylovaných hladin tyrosin-fosforylovaného inzulínu [58]. Vodný extrakt z dužiny Coffea arabica, bohatý na polyfenoly, účinně zabraňuje hyperglykémii, inzulínové rezistenci a poruchám metabolismu lipidů. Extrakt z kávové dužiny zvýšil hladiny jaterních antioxidačních enzymů katalázy (CAT) a měď-zinek superoxiddismutázy (Cu-Zn SOD), blokuje signální dráhu citlivou na stres snížením hladin exprese p-PKCo/PKCo a zlepšuje kationtové doprava. Takové účinky byly pozorovány u kávového extraktu podávaného jako doplňky v dávce 1000 mg/kg tělesné hmotnosti (BW) na modelu diabetu 2. typu u potkanů, vyvolaném dietou s vysokým obsahem tuků, a účinek byl srovnáván s metforminem jako antidiabetickou léčbou ( 30 mg/kg tělesné hmotnosti) a kombinované ošetření extraktem kávové dužiny/metforminem (1000/30 mg/kg tělesné hmotnosti)[59]. Podobně u potkanů ​​Wistar s poškozením ledvin způsobeným diabetem a nefrotoxickým lékem streptozotocinem použití vodného extraktu listů z Anchomanes difformis zvrátit poškození tkáně mezangiálních buněk, glomerulární hypertrofii a poškození membrány. Na molekulární úrovni extrakt snižoval sérovou koncentraci močoviny, snižoval oxidační stres zvýšením hladin CAT a SOD a měl protizánětlivé účinky snížením exprese NF-kB a Bdl2, čímž snižoval IL{{ 23}}, IL-18 a TNF, IL-18. V této práci nebyl nalezen žádný významný rozdíl mezi dvěma testovanými koncentracemi: 200 a 400 mg/kg tělesné hmotnosti a účinek nebyl specificky spojen s fytochemikáliemi [45]. Naproti tomu podobné antioxidační účinky infuze Hibiscus sabdariffa u metabolického syndromu krysímu modelu byly přičítány vysoký obsah antioxidantů, fytochemikálií, jako jsou polyfenoly, antokyany, flavonoidy a fenolové kyseliny. Kromě zesílených antioxidačních fyziologických drah se fenolické sloučeniny podílejí na neutralizaci ROS darováním atomu vodíku nebo elektronu. Příznivého účinku na tělesnou hmotnost, metabolismus lipidů, inzulinovou homeostázu a renální funkce bylo dosaženo při léčbě 2% infuzí H. sabdariffa v pitné vodě [61]. Kromě toho byly izolované flavonoidy z Eysenhardtia polystachya testovány na jejich antidiabetické a nefroprotektivní účinky u diabetických myší s poškozením ledvin vyvolaným streptozotocinem. Výsledky odhalily, že 20 mg/kg tělesné hmotnosti čištěného extraktu významně snížilo oxidační poškození v ledvinách i játrech a tento účinek souvisí s vysokou antioxidační kapacitou charakterizovaných fytochemikálií [60]. Kromě polyfenolů byly antioxidační účinky a zmírnění abnormalit sérových lipidů pozorované u diabetických potkanů ​​Wistar léčených extrakty z vedlejšího produktu Agave lechuguilla připisovány saponinům (triterpenoidní glykosidy) a účinná koncentrace byla stanovena na 300 mg/kg tělesné hmotnosti [ 83].

Revidované studie podporují použití rostlin jako doplňkové léčby diabetu a ochrany ledvin. Společným faktorem rostlin, který působí proti účinkům patologií souvisejících s cukrovkou, jsou jejich antioxidační a protizánětlivé vlastnosti. Takové biologické aktivity byly většinou připisovány fenolickým sloučeninám. Za pozorované účinky však mohou být zodpovědné i jiné fytochemikálie a k objasnění jejich terapeutického potenciálu jsou nutné další cílené studie. Na druhé straně je třeba provést studie závislosti odpovědi na dávce, aby bylo možné stanovit dávkování.

4.1.2. Hypertenze

Hypertenze je onemocnění charakterizované trvalým nebo trvalým vysokým tlakem; podle mezinárodních doporučení pro hypertenzi musí být hodnoty systolického krevního tlaku vyšší než 140 mmHg a diastolického krevního tlaku vyšší než 90 mmHg. Farmakologická léčba však závisí na věku pacienta a komorbiditách [84-87]. Ledviny mají samoregulační mechanismy pro tlumení kolísání systémového krevního tlaku, aby se zabránilo zvýšení intraglomerulárního tlaku. Při konstantním vysokém krevním tlaku však tyto ledvinové mechanismy selhávají, protože příchozí cévy slábnou, tuhnou nebo tenčí a dochází k jevu zvanému myogenní reflex. Během první kompenzační reakce způsobí depolarizace membrány zvýšením intracelulárního toku vápníku kanály typu L změnu kalibru (kontrakce) v aferentní arteriole. Když tento první mechanismus selže, dochází ke zvýšení intraglomerulární filtrace a tlaku, což je také spojeno se zvýšením zátěže chloridem sodným. Pro kompenzaci se zapne další autoregulační mechanismus zvaný tubuloglomerulární zpětná vazba, který je detekován v distálním tubulu buňkami macula densa. Selhání kompenzačních autoregulačních mechanismů skončilo glomerulonefritidou, rozvojem glomerulosklerózy a rupturou fenestra, což vedlo k filtraci větších molekul, jako jsou proteiny, což vede k proteinurii. Jak se proteiny hromadí v tubulech, aktivují profibrotické, prozánětlivé a cytotoxické dráhy, což způsobuje tubulointersticiální poškození a zjizvení ledvin (obrázek 3) [88-90].

V této souvislosti vykazovala tinktura získaná z byliny Cichorium intybus slibné kardioprotektivní a nefroprotektivní účinky na modelu ischemie myokardu vyvolané izoprenalinem u potkanů. Terapeutické účinky byly prokázány zvýšenou aktivitou antioxidačních a protizánětlivých mechanismů a sníženou hladinou kreatininkinázy v myokardu (CK-MB), aspartátaminotransferázy (AST) a malondialdehydu (MDA). Tyto účinky souvisejí s vysokou antioxidační kapacitou stanovenou in vitro a připisovanou polyfenolovým kyselinám aflavonoidykvantifikované v extraktech. Vyššího nefroprotektivního účinku bylo dosaženo se 100 mg/ml v pitné vodě ve srovnání s nižšími koncentracemi, což zdůrazňuje, že vyšší koncentrace mohou mít nepříznivé oxidační a zánětlivé účinky [62]. Podobně antihypertenzní účinek infuze H. sabdariffa bohaté na polyfenoly byl prokázán u lidí s nekontrolovanou hypertenzí. Důkaz účinku byl získán s dávkami v rozmezí od 10,000 do 20,000 mg/d, nicméně autoři předpokládali, že by mohla stačit nižší dávka, od 2500 do 5000 mg/d, a mohla by pomoci minimalizovat pravděpodobnost žaludeční acidity, která byla ve velmi málo případech pozorována jako vedlejší účinek [46]. Mechanismus regulace krevního tlaku byl dále popsán u spontánně hypertenzních potkanů ​​a potkanů ​​Wistar-Kyoto doplněných 360 mg/kg tělesné hmotnosti etanolových extraktů Gardenia jasminoides nebo 25 a 50 mg/kg tělesné hmotnosti přečištěných účinných látek geniposidu (terpenový iridoidní glykosid). Tato práce ukázala, že geniposid zmenšil koncový diastolický průměr levé komory (LVEDD) a koncový systolický průměr levé komory (LVESD) a zlepšil systolickou funkci zvýšením ejekční frakce levé komory (LVEF) a zkrácení frakce levé komory (LVFS). . Na molekulární úrovni analýza biomarkerů poškození myokardu odhalila, že léčba geniposidem zvýšila srdeční funkci aktivací energetické metabolické dráhy (AMPK/SirT1/FOXO1) a snížila míru apoptózy regulací dráhy p38/Bcl2/BAX [63]. Účinky G.jasminoides byly genocidou vysvětleny pouze částečně; takže jiné bioaktivní sloučeniny musí mít také kardioprotektivní výhody a musí být charakterizovány. Z jiného pohledu by synergický účinek fytochemikálií na rostlinné extrakty mohl potenciálně zvýšit terapeutický účinek.

Dobré výsledky získané, zejména v pokusech na lidech, povzbuzují k dalším studiím antihypertenzních vlastností rostlin ke stanovení účinných dávek, charakterizaci bioaktivních fytochemikálií, vyhodnocení potenciálních vedlejších účinků a souvisejících jejich použití s ​​nefroprotektivními účinky.

4.1.3. Poranění jater

Játra jsou hlavním orgánem odpovědným za metabolizaci xenobiotik a metabolické procesy, jako je hydroxylace, konjugace, acylace, redukce, oxidace, sulfonace a glukuronidace[50]. Hlavními příčinami poškození jater jsou vysoké dávky nesteroidních antirevmatik, konzumace alkoholu, leptospiróza, infekce, otrava paracetamolem, antibiotika a virová hemoragická horečka [91,92].

Onemocnění jater má 4 různá stádia; stádia 1 a 2 patří do kompenzační fáze charakterizované tím, že jsou asymptomatické, zatímco fáze 3 a 4 patří do fáze dekompenzační, charakterizované ascitem, krvácením z varixů a jaterní encefalopatií, končící v posledním stádiu sepsí a selháním ledvin. Cirhóza je představitelem posledního stadia chronického onemocnění jater, běžně nazývaného cirhóza, charakterizovaného regeneračními uzly, progresivní fibrózou a chronickou zánětlivou reakcí vedoucí k hypertenzi. Bylo pozorováno mnoho mechanismů, které způsobují akutní poškození ledvin, sekundárně cirhózu. Změny v oběhovém systému jater v důsledku chronického zánětu a hypertenze mají za následek nadměrné uvolňování vazodilatátorů, jako je oxid uhelnatý (CO) a oxid dusnatý (NO). Výše uvedené snižuje vaskulární odpor způsobující srdeční selhání, které je zpočátku kompenzováno zvýšením srdeční frekvence. Jak onemocnění postupuje, GFR se snižuje, což vede k aktivaci endogenních vazokonstrikčních systémů, jako je sympatický nervový systém (SNS), endotelin (ET), arginin vasopresin (AT), RAAS, tromboxan A2 a leukotrieny, což následně způsobuje edém a ascites (obrázek 4).

Sekundárně k výše uvedenému dochází ke zvýšení střevní permeability, což způsobuje bakteriální translokaci, systémový zánět a oxidační stres [91,93].

Model poškození jater vyvolaný tetrachlormethanem (CCl) je charakterizován peroxidací lipidů a následným MDA. Kromě toho radikál CCl3O2· interaguje s polynenasycenými mastnými kyselinami endoplazmatického retikula, což se odráží ve vysokých koncentracích bilirubinu, sérové ​​glutamát-pyruvtransaminázy (SGPT), sérové ​​glutamát-oxaloacetáttransaminázy (SGOT) a alkalické fosfatázy (ALP). V průběhu času taková metabolická změna vytváří nekrózu jaterní tkáně. V modelu potkana Wistar indukovaného CCl4-methanolový extrakt z léčivé rostliny Tinospora crispa významně zmírnil zvýšení všech biomarkerů a zlepšil antioxidační odpověď zvyšující hladiny SOD. Maximální hepatoprotektivní aktivita byla pozorována při 400 mg/kg tělesné hmotnosti, což byla nejvyšší koncentrace testovaná ve studii. Mezi fytochemikáliemi charakterizovanými v extraktu in silico předpověď spekter aktivity pro látky naznačovala, že diterpenoid tinokriposid má nejvyšší hepatoprotektivní potenciál. Počítačem podporovaná farmakodynamická analýza však odhalila, že tato sloučenina není vhodným kandidátem na léčivo, ve skutečnosti se jako bezpečný hepatoprotektivní přírodní produkt objevil pouze flavonoid genkwanin. Tato studie zdůraznila paradox mezi terapeutickými vlastnostmi a potenciální toxicitou fytochemikálií [50]. Ve stejném modelu vykazovaly nepolární extrakty květů Cirsium vulgare a Cirsium ehrenbergi srovnatelné hepatoprotektivní účinky s důkazem odpovědi závislé na dávce mezi 250 a 500 mg/kg tělesné hmotnosti. Hlavní molekulou nacházející se v extraktech je lupeol acetát (triterpenoid), takže se předpokládá, že je to ochranný prostředek. Studie naznačila, že lupeol acetát má antioxidační vlastnosti a zabraňuje poškození způsobenému oxidačním stresem; inhibuje prozánětlivé enzymy a zabraňuje depleci glykogenu [51]. Ačkoli takové terapeutické vlastnosti musí být potvrzeny vyhodnocením účinku izolovaného lupeolacetátu in vivo nebo předpovědí jeho aktivity prostřednictvím in silico PASS a farmakodynamické analýzy. Vodně-ethanolický extrakt z jedlé halofytové rostliny Suaeda vermiculata s vysokým obsahem antioxidačních flavonoidů dokázal zachycovat volné radikály generované CCl, tento extrakt dosáhl snížení AST a ALT u samců potkanů ​​Sprague Dawley. Kromě hepatoprotektivních, nefroprotektivních a kardioprotektivních účinků prokázaných při dávce 250 mg/kg tělesné hmotnosti byla bezpečnost extraktu potvrzena při dávce 5 g/kg tělesné hmotnosti a IC50 byla stanovena na 56,19 a 78,40 ug/ml testem in vitro. Kromě toho, IC50 cytotoxického léku doxorubicinu byla 2{22}}krát obrácená při současném podávání s extrakty S.vermiculata, tento účinek byl definován jako synergický [52]. Podobně prášek kurkuminu (polyfenolová sloučenina získaná z oddenku Curcuma longa) chránil ledviny před poškozením způsobeným doxorubicinem u potkanů ​​Wistar v dávce 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Analýza biomarkerů odhalila, že kurkumin zvyšuje antioxidant

enzymová aktivita (GPx(glutathionperoxidáza), CAT a SOD), zabraňuje peroxidaci lipidů, snižuje zánět modulací hladin cytokinů (TNF-, NF-kB, IL-1, iNOS a COX-2) a zmírňuje toxicitu omezením aktivace apoptózy (kaspáza 3)[65].

Dalším typem hepatotoxicity je acetaminofenem indukovaná toxicita (APAP), která je způsobena produkcí reaktivního metabolitu N-acetyl-p-benzochinoniminu (NAPQI) prostřednictvím sulfatačních a glukuronidačních metabolických drah. Při vysokých koncentracích je jaterní GSH přetížen a NADQI, který není vychytáván, reaguje s mitochondriálními proteiny hepatocytů. Poškození mitochondrií zvyšuje oxidační stres a následně vede k nekróze hepatocytů [92]. Kromě toho se hladiny oxidu dusnatého (NO) zvyšují v proximálních stočených tubulech ledvin, glomerulu a distálních stočených tubulech; tento vazodilatátor mění oběhový systém ledvin. Ve studii švýcarských albínských myší s poškozením vyvolaným acetaminofenem bylo současné podávání extraktu ze semen Descurainia Sophia v dávce 300 mg/kg významně chráněno před nefrotoxicitou. Struktura proximálního stočeného tubulu byla zachována, zánět, otok a nekróza byly redukovány a byly pozorovány nižší hladiny kyseliny močové, kreatininu a dusíku močoviny v krvi (BUN) [53].

V jiném modelu toxicity thioacetamid (TAA) znovu vytváří akutní poškození jater a cirhózu podobně jako CCL4 a APAPA. Když je metabolizován, vzniká vysoce reaktivní thioacetamid-S-dioxid s následným zvýšením oxidačního stresu a hladin zánětlivých cytokinů [94]. U samců krys Sprague-Dawley byla thioacetamidem indukovaná hepatotoxicita a nefrotoxicita úspěšně zmírněna bylinným extraktem. Vysoký obsah antioxidačních polyfenolů v extraktech Euphorbia para las zlepšil redoxní stav ledvinové tkáně, snížil sérový kreatinin a sérovou močovinu a zvýšil hladiny CAT a SOD. Histologická analýza odhalila, že extrakt, podávaný v dávce 200 mg/kg tělesné hmotnosti, účinně předcházel poškození nefronu kongescí krevních cév a poškození glomerulů [67].

Hepatotoxicitu a následnou nefrotoxicitu mohou také vyvolat nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), jako je paracetamol, jedno z celosvětově nejvíce konzumovaných analgetik. Ve studii modelu toxicity vyvolané paracetamolem u potkanů ​​Wistar léčených Eurycoma longifolia byla ochrana pozorována snížením hladin kreatininu, močoviny, albuminu a celkového sérového proteinu. Na úrovni tkáně dosáhlo zachování glomerulů, intersticia a tubulů v ledvinách. Extrakt z léčivých bylin vykazoval účinek při dávce 200 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž účinek závislý na dávce byl pozorován při zvýšení na 400 mg/kg tělesné hmotnosti [54]. Podobně extrakt z kůry mučenky (Passiflora spp.) udržoval biomarkery sérové ​​renální funkce, jako je močovina a kreatinin, na normálních hladinách při současném podávání s paracetamolem u albínských potkanů. Autoři také zdůraznili nefroprotektivní aktivitu závislou na dávce od 150 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti. Tento účinek byl spojen s antioxidačním potenciálem flavonoidů a taninů jako hlavních fytochemikálií nacházejících se v extraktech [66].

Když prerenální onemocnění dosáhnou své konečné fáze, poškození jsou nevratná a je nutná transplantace orgánů. Cyklosporin-A se používá jako imunosupresivní lék ke zvýšení úspěšnosti transplantace, i když předávkování touto molekulou vyvolává poškození orgánů. U albínských samců potkanů ​​Wistar s nefrotoxicitou indukovanou cyklosporinem-A extrakt z listů léčivé rostliny Costus poté, co v dávce 200 mg/kg tělesné hmotnosti snížil hladiny draslíku v séru a dusíku močoviny v krvi, inhiboval zvýšení MDA, zvýšil antioxidační obranu a zabránil jakákoli strukturální změna (glomerulární a tubulární histologie)[69].

Poškození jater je způsobeno především požitím toxické látky a hepatotoxicita a nefrotoxicita spolu úzce souvisí. Ochranný účinek rostlinných produktů se uvádí od 200 mg/kg tělesné hmotnosti s odezvou závislou na dávce. Takový terapeutický potenciál rostlin v několika modelech toxicity a v kombinaci s široce používanými léčivy podporuje jejich použití k léčbě prerenálního onemocnění a také k prevenci sekundárního poškození ledvin. Zmíněná práce podtrhla mechanismy působení rostlinných produktů, i když je nutná další analýza, aby se pozorovaný účinek přesně spojil s fytochemikáliemi, což by mohlo být prostřednictvím cílené in vivo analýzy nebo nových in silico přístupů.

4.1.4.Poškození antibiotiky

Dalšími rizikovými faktory jsou infekce, které mohou být také generovány multirezistentními bakteriemi; v těchto případech by mělo být použití některých antibiotik, jako jsou polymyxiny a kolistin, považováno za poslední možnost. Rostliny jsou široce uznávány jako zdroj antibakteriálních činidel a jsou zajímavé pro svou aktivitu proti kmenům odolným vůči antibiotikům. Například surové extrakty a rozpouštědlové frakce listů a stonků léčivé rostliny Arbutus Bavaria byly hodnoceny na kmenech Staphylococcus aureus (MRSA) rezistentních na meticilin. Testy in vitro odhalily, že všechny extrakty a frakce vykazovaly bakteriostatické a baktericidní účinky. Profilování metabolitů naznačuje, že fenolové kyseliny a flavonoidy, jako hlavní fytochemikálie v extraktech a frakcích, jsou zodpovědné za antibakteriální aktivitu [55]. Antimikrobiální vlastnosti rostlin byly široce popsány. Většina studií se však provádí in vitro a výsledky musí být dále potvrzeny testy in vivo, aby bylo možné doporučit jejich použití při léčbě infekčních onemocnění. To by mohlo vysvětlovat, proč se antibiotika stále ve velké míře používají.

Antibiotika mohou vést k hepatotoxicitě a nefrotoxicitě. Toxický účinek je generován ukotvením v membráně proximálního tubulu; na okraji kartáčku jsou negativní náboje a tato antibiotika mají ve své struktuře polykationtový kruh pro následnou internalizaci a poškození buněk. Kromě toho zvyšuje regulaci biosyntézy cholesterolu a zvyšuje hladinu cholesterolu v moči. Nefrotoxicita gentamicinu následuje po ukotvení ve stejné oblasti proximálního tubulu, následné internalizaci endocytózou, ruptuře uvnitř buňky, uvolnění proteáz a poškození organel, tvorbě ROS, končící nekrózou [56,95]. Některá antibiotika by mohla způsobit AKI prostřednictvím mitochondriálního poškození s následnou produkcí ROS a změnou metabolické cesty spotřeby energie, změnami v renální cirkulaci na mikro a makro úrovni a poškozením tkání[13]. Používání antibiotik je v každodenním životě zásadní pro boj s infekcemi, které, pokud nejsou léčeny, mohou způsobit sepse šok; zde lze pozorovat, že boj s těmito nemocemi antibiotiky také způsobuje hepatotoxicitu a nefrotoxicitu. In vivo rostliny prokázaly svůj potenciál při zvrácení poškození jater a ledvin způsobeného antibiotiky. U potkanů ​​Wistar léčených gentamicinem a mastichou Atlas (Pistacia Atlantica) extrakty z listů současně vykazovaly nižší nefropatii vyvolanou antibiotiky s odpovědí závislou na dávce mezi 200 a 800 mg/kg tělesné hmotnosti. Ochranný účinek byl připisován antioxidačnímu a protizánětlivému účinku fenolových kyselin a flavonoidů. Snížení zánětu je doloženo snížením hladiny sérového lipidového profilu a zvýšením hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL). Ochranné účinky proti oxidativnímu poškození se projevily ve snížení prevalence MDA zvýšením antioxidační kapacity plazmy s vyšší aktivitou CAT a SOD a vyššími hladinami vitaminu C [68]. Podobně ve stejném modelu nefropatie vyvolané gentamicinem snižoval extrakt z listů Punica granatum (granátové jablko) hladiny sérového kreatininu, močoviny a albuminu a také albumin v moči. Kromě toho tento extrakt eliminoval hydroxylové radikály a singletový kyslík, zvýšil počet antioxidačních enzymů, jako jsou CAT, SOD a GSH, snížil MDA a expresi TNF- a konečně ve tkáni zlepšil morfologické změny, jako je tubulární atrofie, nekróza, vaskularizace a kongesce peritubulárních krevních cév. Takový účinek byl prokázán při dávkách 200 a 400 mg/kg tělesné hmotnosti, zatímco při dávce 100 mg/kg tělesné hmotnosti byla získána neúplná nefroprotekce |56]. Naproti tomu 100 mg/kg tělesné hmotnosti extraktu z plodové kůry granátového jablka vykazovalo účinné hepatoprotektivní a nefroprotektivní vlastnosti při současné léčbě vysokými dávkami antibiotika vankomycinu a byla zdůrazněna lepší ochrana při podání před léčbou vankomycinem 57]. Tento výsledek naznačuje antagonistický účinek antibiotika a rostlinného extraktu.

Rostliny a jejich různé části lze tedy použít ke zvrácení toxicity antibiotik nejen v ledvinách, ale také v játrech a střevech, zejména působí jako antioxidanty a protizánětlivě. Strategie doplňkové léčby, jako je způsob podávání a dávky, musí být dále studována, aby byl zaručen terapeutický účinek jak rostlinných produktů, tak antibiotik.

4.1.5. Střevní mikrobiota

Studie střevní mikrobioty nabyly na významu, protože bylo prokázáno, že její změna vede k produkci uremických retenčních solutů (URS) a přímo souvisí se zhoršením funkce ledvin. Jedním z těchto toxických metabolitů je trimethylamin N-oxid (TMAO). . Molekula TMA je produkována mikrobiotou z jejích dietních prekurzorů, jako je karnitin, cholin a betain, které se získávají převážně z příjmu živočišných bílkovin. Později se v játrech díky monooxygenáze oxiduje, uvolňuje do oběhu a dostává se do ledvin, v této části musí ledviny pracovat na vylučování metabolitu. TMAO zvyšuje endogenní zánět, podporuje aterogenezi a moduluje metabolismus lipidů. Studiemi in vivo a klinickými studiemi bylo prokázáno, že příjem rostlinných bílkovin snižuje hladiny TMAO [96,97], což podporuje přínos rostlinné stravy a používání rostlinných doplňků k léčbě prerenálních onemocnění.

Antidiabetika, antibiotika, analgetika a antipyretika a další léky jsou kromě toho, že způsobují poškození jater a ledvin, také zodpovědné za změny střevní mikroflóry, které způsobují průjem a další fyziologické poruchy. U průjmu je ovlivněn pokles probiotik a dochází k přemnožení oportunních patogenů. Jedno z nejběžnějších použití rostlin jako doplňkové farmaceutické léčby je jako prebiotika. Několik fytochemikálií již prokázalo, že pozitivně modulují střevní mikroflóru, zvyšují růst probiotik a omezují vývoj patogenů. Mezi nimi je polyfenol resveratrol sloučenina syntetizovaná velkou rozmanitostí rostlin. Vzhledem ke své nízké biologické dostupnosti není brzy metabolizován, takže se dostává do tlustého střeva a interaguje se střevní mikroflórou a mění složení mikrobiální komunity. Změnou mikroflóry lze zvětšit těsné spoje, aby vytvořily bariéru, která brání škodlivému metabolickému odpadu procházet a přicházet do jater; tato interakce se nazývá osa střevo-játra. Resveratrol (50 mg/kg tělesné hmotnosti) napravil těsné spojení u nealkoholického ztučnění jater vyvolaného dietou s vysokým obsahem tuků u modelu myší C57BL/6J. Také zvýšilo rody Olsenella a Allocaculu, které vykazují prospěšnou změnu pro toto onemocnění [98]. V myším modelu C57BL/6 s průjmem vyvolaným linkomycin hydrochloridem bylo několik zbytků léčivých bylin (oddenek Dioscorea opačný, kořenová hlíza Pseudostellaria heterophylla, ovoce Crataegus pinnatifida, Citrus reticulata pericarp a ovoce Hordeum Tulare) fermentovaných probiotiky (Bacillus subtilis nebo Asperegilus, a Lactobacillus Plantarum M3) byly testovány na jejich příznivý účinek na střevní mikroflóru. Fermentační supernatant významně inhiboval průjem způsobený antibiotiky, zvýšil diverzitu bakterií a obnovil dominanci Lactobacillus johnsoni ve střevní mikrobiální komunitě. Dále byly in vitro prokázány antioxidační a antibakteriální vlastnosti [99]. V této poslední odkazované práci autoři podporují použití reziduí léčivých bylin dříve zpracovaných farmakologickými firmami k získání nových terapeutických produktů. To zdůrazňuje, že potenciál rostlin ve farmakologii není zdaleka plně využit.

4.1.6. Rabdomyolýza

Rhabdomyolýza je syndrom charakterizovaný poraněním svalového sarkolemy. Byly identifikovány dvě cesty, selhání produkce energie sodno-draslíkovou AT-Pázou a kalciovou ATPázovou pumpou a aktivace na vápníku závislých fosfo-lipáz a proteáz zvýšením intracelulárního vápníku. Tyto enzymy ničí membránu a proteiny cytoskeletu a způsobují nekrózu. V důsledku nekrózy se do systémové cirkulace uvolňují elektrolyty a intracelulární proteiny, jako je myoglobin, kreatinkináza, laktátdehydrogenáza, aspartáttransamináza a aldóza. Syndrom rabdomyolýzy je způsoben hlavně metabolickými, genetickými, strukturálními, zánětlivými a/nebo traumatickými příčinami, jako je např. crush syndrom, svalová hypoxie, intenzivní cvičení, genetické defekty, zneužívání drog a/nebo léků[100,101]. Kromě těchto faktorů existuje souvislost s antibiotiky, jako je cefditoren, daptomycin, cefaclor, norfloxacin, erythromycin, klarithromycin, azithromycin, meropenem, cefdinir, trimethoprim-sulfamethoxazol, piperacilin-tazobaktam, linefloxacin a [10floxacin]

Rabdomyolýza následně způsobuje poškození ledvin aktivací krevních destiček a hemové skupiny (produkt svalové nekrózy); tato skupina interaguje s makrofágovým antigenem 1 (Mac-1) a podporuje citrulinaci histonů, produkci ROS a následnou tvorbu makrofágové extracelulární pasti (MET). K poškození ledvin dochází poškozením buněk proximálního stočeného tubulu v důsledku akumulace ROS, peroxidace lipidů a precipitace myoglobinu uromodulinem (obrázek 5) [100,103].

Vzhledem k tomu, že toto onemocnění musí být léčeno opatrně, je důležité věnovat ledvinám zvýšenou péči a vyhýbat se jakýmkoli nežádoucím účinkům léků. Například některé léčivé byliny (Pteridium sp.) byly zkoumány jako zodpovědné za rhabdomyolýzu a dysfunkci více orgánů u pacientů bez konkrétní anamnézy a u pacientů s hypertenzí. Tato rostlina obsahuje flavonoidy, srdečníglykosidy, saponiny afenoly; toxicitu však nebylo možné přičíst konkrétně jedné fytochemikálii [104]. Naproti tomu účinky kurkuminu byly prezentovány jako slibná možnost zvládání rhabdomyolýzy. V glycerolem indukovaném modelu rabdomyolýzy u myší C57BL/6J kurkumin snižoval produkci ROS aktivací osy Nrf2/HO-1, zvrátil pokles renálních hladin GSH a snižoval aktivaci NF-KB a ERK pro - zánětlivé cesty. Histopatologie navíc ukázala, že kurkumin zlepšil odumírání tubulárních buněk a dilataci lumen, intersticiální edém a ztrátu kartáčkového lemu. Takové účinky byly získány použitím 1000 mg/kg tělesné hmotnosti kurkuminu jako preventivní léčby a po indukci rhabdomyolýzy. Kromě toho byla HO-1 identifikována jako klíčová cesta zapojená do nefroprotektivního účinku kurkuminu [64]. Použití rostlin k prevenci poškození ledvin vyžaduje zvláštní pozornost, pokud je prerenálním faktorem rhabdomyolýza kvůli potenciálnímu nepříznivému účinku některých rostlinných fytochemikálií. V této souvislosti musí být preferovány purifikované extrakty a sloučeniny před komplexními extrakty, aby se zabránilo negativním účinkům a poskytly terapeutickou alternativu.