Část 1: Léčba srdečního selhání u pacientů s chronickým onemocněním ledvin: Pochybnosti a nový vývoj z posledních pokynů ESC

Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt: Pacienti ssrdeční selhání(HF) a přidruženéchronické onemocnění ledvin(CKD) jsou populace méně zastoupená v klinických studiích; dále subjekty se závažnějším odhademrychlost glomerulární filtracesnížení jsou často vyloučeny z velkých studií. V tomto prostředí pochází většina dat z post hoc analýz a retrospektivních studií. Proto u pacientů s pokročilým CKD neexistují žádné specifické studie hodnotící dlouhodobé účinky tradičních léků běžně podávaných při srdečním selhání. Současné obavy mohou ovlivnit praktický přístup k tradiční léčbě a v tomto prostředí se lékaři často zdráhají podávat a titrovat některá činidla působící na systém renin-angiotenzin-aldosteron a aktivitu sympatiku. Předmětem diskuse proto zůstává rozsáhlá aplikace u různých subtypů srdečního selhání se širokými přidruženými stavy a různými etiologiemi renální dysfunkce. Zdá se, že úloha nových léků, jako je blokátor receptoru pro angiotenzin, inhibitory neprilysinu a inhibitory sodík-glukóza spojených transportérů 2, nabízí u pacientů s CKD novou perspektivu. Vzhledem k ochranným vaskulárním a hormonálním účinkům lze použití těchto látek bezpečně rozšířit na pacienty srenální dysfunkcev dlouhodobém horizontu. V tomto přehledu jsme diskutovali o největších studiích uvádějících údaje o subjektech se srdečním selháním a přidruženým CKD, přičemž jsme navrhli praktický postupný algoritmus k zamezení renálních a srdečních komplikací.

Klíčová slova: srdeční selhání; chronické onemocnění ledvin; odhadovaná rychlost glomerulární filtrace; inhibitory sodno-glukózových transportérů 2; léčba; blokátor receptoru angiotensinu inhibitory neprilysinu

Kliknutím sem se dozvíte o cistanche na prodej

1. Úvod

Nejnovější doporučení pro HF navrhují revidovaný algoritmus pro léčbu srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (HFrEF), s přístupem „čtyřnásobné terapie“ s použitím inhibitorů SGLT-2, blokátorů receptorů pro angiotenzin a neprilysinu (ARN) (jako náhrada inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE-I) a blokátorů receptorů pro angiotenzin (ARB) nebo u pacientů s de novo HFrEF s třídou doporučení llb), navíc k B-blokátorům a antagonistům mineralokortikoidních receptorů (MRA) , s podstatným zlepšením klinických výsledků z hlediska hospitalizace a mortality[1]. Inhibitory renin-angiotenzinového systému (RAAS), MRA, blokátory receptoru angiotenzinu, inhibitory neprilysinu (ARNI) a inhibitory sodík-glukóza spojených transportérů 2 (SGLT2) však významně ovlivňují funkci ledvin v důsledku změn ve fyziologii ledvin. Tyto léky resetujífunkce ledvinkřivka, ovlivňující vztah mezi intraglomerulárními hydrostatickými tlaky a natriurézou prostřednictvím mechanismu tubulu a glomerulární zpětné vazby a kontrastem účinků na aferentní a eferentní glomerulární arteriolu indukovaných různými činidly. Tyto účinky modifikují fyziologickou filtrační frakci, mají různé preceptorální a chemotaktické dopady na macula densa a mohou ovlivnit tubulární funkci (obrázek 1). Současné užívání inhibitorů RAAS, MRA a nových léků, jako jsou inhibitory SGLT2 a ARNI, může zesílit proces přechodného poškození ledvin, ke kterému dochází po časném podání, což vede k setrvačnosti zahájení a titrace těchto život zachraňujících terapií. Ve většině případů je poškození ledvin přechodné a funkce ledvin má tendenci se vrátit do původního stavu nebo zůstat dlouhodobě stabilní [2]. Vliv polyterapií na renální funkce však není dostatečně analyzován. Proto je u pacientů se srdečním selháním se současnou renální dysfunkcí méně pravděpodobné, že budou dostávat doporučené terapie, i když to není vždy oprávněné. V tomto přehledu jsme popsali účinky léků na srdeční selhání (HF) na ledviny u pacientů se srdečním selháním a chronickým onemocněním ledvin (CKD) a navrhli jsme správnou aplikaci těchto život zachraňujících terapií v klinické praxi.

2. Klinická charakteristika pacientů s chronickým onemocněním ledvin a srdečním selháním

Předchozí studie na ambulantních pacientech s chronickým srdečním selháním ukázaly, že jedna z nejvyšších prevalencí mezi nekardiovaskulárními komorbiditami souvisela se selháním ledvin v rozmezí od 30 % do 50 % [3]. Srdce a ledviny spolu úzce souvisely; dysfunkce jednoho z těchto orgánů vedla k funkčnímu zhoršení druhého v důsledku různých mechanismů, jako je zánět, oxidační stres, narušená homeostáza hydro-solných roztoků a diuretická rezistence [4,5]. U chronického srdečního selhání došlo ke snížení srdečního výdeje, převážně v důsledku HFrEF, což mělo za následek sníženou perfuzi orgánů. U pacientů s HFpEF byly zvýšené plnící tlaky hlavním hemodynamickým rysem a snížené systolické plnění mělo za následek neadekvátní rezervovaný tepový objem, což nakonec způsobilo snížený srdeční výdej. Bylo prokázáno, že snížení srdečního výdeje u pacientů s chronickým srdečním selháním vede ke snížení průtoku krve ledvinami. Navíc, v reakci na snížený srdeční výdej, ledviny podporují mechanismy, které vedou k zadržování vody a sodíku, což nakonec způsobí subklinické přetížení, které zase způsobí další dysfunkci ledvin. Jak v experimentálních podmínkách, tak u pacientů s chronickým nebo akutním srdečním selháním bylo zvýšení centrálního žilního tlaku nebo abdominálního tlaku spojeno se zvýšeným rizikem zhoršení renálních funkcí. U kardiorenálního syndromu typu 2 byl CKD pozorován u 45 až 63 procent pacientů. Renální kongesce, hypoperfuze a zvýšený tlak v pravé síni představují charakteristické znaky tohoto klinického stavu [6]. Pacienti se srdečním selháním a chronickým onemocněním ledvin sdíleli špatnou kvalitu života a vykazovali vysokou zátěž kardiovaskulárním (KV) rizikem v důsledku několika společných rizikových faktorů, jako je diabetes, hypertenze a onemocnění koronárních tepen (CAD)[7]. Fenotypizace pacientů s renální dysfunkcí zůstává skutečnou výzvou; patofyziologické mechanismy a prognostická role renální dysfunkce se mohou u HFrEE, HFmrEF a HFpEF lišit. CKD je často spojeno se závažnějšími stavy a stádii srdečního selhání, nezávisle na ejekční frakci levé komory (LVEF). Vztahy mezi CKD, vyšším věkem, ženským pohlavím, diabetem a stadiem SS byly ve třech skupinách SS podobné, ale několik studií prokázalo, že CKD bylo častější u srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) než u srdečního selhání s mírně sníženou ejekční frakce (HFmrEF) a HFrEF [8,9]. Jiné studie prokázaly vyšší prevalenci CKD u pacientů s HFrEF [10]. Souvislost mezi HFpEF a zhoršením renálních funkcí byla nezávislá na přítomnosti CKD na počátku. Renální dysfunkce u HFpEF může být považována za hlavní komorbiditu s obecným prognostickým dopadem bez jakéhokoli vztahu k horšímu stavu HF: naopak u pacientů s HFrEF může dysfunkce ledvin odrážet progresi HF, možná v důsledku nízkého srdečního výdeje, hemodynamické hypoperfuze a sympatická a neurohormonální aktivace [11].

Mezi non-CV komorbiditami byl CKD onemocněním častěji spojeným s hospitalizací[12]. Renální dysfunkce, bez ohledu na její definici a screeningovou metodu, představovala klinicky významné riziko nadměrné mortality u pacientů se srdečním selháním [13]. CKD bylo spojeno s horšími výsledky u všech fenotypů srdečního selhání; nicméně literatura o mortalitě u HFpEF a CKD ukazuje protichůdné výsledky. Ve větších metaanalýzách, které zahrnovaly kohortu pacientů s HFpEF, byl CKD silnějším prediktorem úmrtí [14]. Naopak metaanalýza Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC) ukázala nižší mortalitu a nižší souvislost mezi CKD a úmrtím u pacientů s HFpEF než u pacientů s HFrEF [15]. Tento výsledek byl potvrzen ve švédském registru Heart Failure, ve kterém byla souvislost mezi CKD a rizikem mortality u pacientů s HFpEF méně výrazná [16].

U pacientů s akutním srdečním selháním (AHF) můžeme rozeznat dva odlišné fenotypy: pacienty s výchozí renální dysfunkcí, definovanou jako CKD, a pacienty, u kterých se během hospitalizace rozvine zhoršení renálních funkcí (WRF) [17]. Byla navržena nová klasifikace WRF podle rozlišení nebo perzistence časového rámce. Prvním klinickým scénářem byl pacient s dobrou renální funkcí a výskytem „pseudo“ WRF během hospitalizace pro akutní srdeční selhání, které bylo považováno za sekundární k léčbě dekongesce. Zvýšení kreatininu v nemocnici po propuštění obvykle nepřetrvávalo, bez následků na prognózu, pokud byl pacient dobře léčen, s účinnou dekongescí při propuštění. Druhým scénářem byl pacient s pravou WRF v důsledku kongesce (zvýšený renální venózní tlak) a hypoperfuze (snížená arteriální perfuze), u které přetrvávalo zhoršení ledvin, se zvýšením kreatininu i v období po propuštění a s vyšší zátěží VF rehospitalizace [18]. Konečně, ve třetím scénáři by se WRF mohla objevit v přítomnosti CKD souvisejícího se sníženým kortikálním průtokem krve a chronickou glomerulosklerózou se sníženou kortikální stěnou. Tento podtyp byl běžný u starších pacientů s několika komorbiditami, kde WRF odrážela skutečné zhoršení funkce ledvin s horší prognostickou hodnotou. Současná klasifikace nebyla dokončena, protože nezohledňovala sériové hodnocení ledvin po propuštění a závažnost efektivní odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) (tabulka 1).

3. Terapeutický cíl a omezení u pacientů se srdečním selháním a chronickým onemocněním ledvin

Všechny léky používané u pacientů se srdečním selháním mají potenciálně škodlivé účinky na renální funkce a vystavují pacienty se srdečním selháním s renální dysfunkcí většímu riziku nežádoucích renálních komplikací, jako je hyperkalémie a dialýza. Historicky byly údaje z randomizovaných kontrolovaných studií o účinku medikace SS u pacientů se SS a CKD omezené, kvůli vyloučení pacientů s CKD.

Studie studie dysfunkce levé komory (SOLVD) zahrnovala 36 procent pacientů s CKD a eGFR<60 ml/min/1.73="" m;33%="" of="" all="" patients="" presented="" a="">0.5 mg/dL increase in serum creatinine; in the final analyses, the benefits on all-cause mortality were maintained across the entire CKDspectrum [19]. This finding was confirmed by the survival and ventricular enlargement (SAVE) trial, which demonstrated the improvement in survival and reduced morbidity in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction treated with captopril vs. placebo regardless of CKD(exclusion criteria Cr>2.5 mg/dL,33%of patients with CKD). After 42 months of follow-up, the risk for death associated with renal events was a hazard ratio (HR) of 1.63 (95%CI 1.05-2.52)in the placebo group, versus HR of 1.33 (95% CI 0.81-2.21) in the captopril group (p=0.49 for interaction)[20]. Similar findings were found in the trandolapril cardiac evaluation (TRACE)study group, in which 40% of patients with post-myocardial infarct LV dysfunction had CKD. In this group, trandolapril significantly reduced the risk of CV mortality and HF progression [21]. More recently, in the NETWORK and ATLAS trials, patients with Cr>2.3 mg/dL and Cr>2.5 mg/dL were excluded, and no specific therapeutic data on advanced CKD could be extrapolated. The valsartan heart failure trial (Val-HeFT) included a higher percentage of patients with HF and CKD (58% of the entire cohort); valsartan significantly reduced the combined endpoint of mortality and morbidity and improved HF symptoms also in HF patients with CKD[22]. Notably, candesartan in heart failure assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM)-added and CHARM-alternative trials, which included a significant proportion of the CKD population, confirmed the previous data. However, patients with more severe CKD (creatinine>3.0 mg/dl) byly vyloučeny. V této studii významné procento pacientů (7,1 procenta) přerušilo léčbu z důvodu zvýšení kreatininu při absenci dostatečných údajů o trvalém ovlivnění renálního výsledku [23].

Coxovy regresní modely proporcionálních rizik ve studii SOLVD ukázaly, že ve srovnání s placebem ACE-I nesnížil pokles eGFR, který byl v obou skupinách podobný. Studie však doporučila vyhnout se vysazení ACE-I u pacientů s nízkým a středním poklesem eGFR kvůli příznivému vlivu na celkový KV výsledek [24]. Navíc se ukázalo, že jak ACE-I, tak ARB významně zpomalují pokles eGFR u diabetu a nefropatie díky jejich příznivému fyziologickému účinku [25] (tabulka 2).

U pacientů se sinusovým rytmem s HF a LVEF<50%, b-blockers="" reduced="" mortality="" versus="" placebo="" without="" any="" deterioration="" in="" renal="" function="" over="" time="" in="" patients="" with="" moderate="" or="" moderate="" to="" severe="" renal="" impairment="" [26].="" these="" beneficial="" results="" were="" lost="" in="" patients="" with="" hf="" and="" atrial="" fibrillation(af)at="" any="" level="" of="" egfr.="" metoprolol="" was="" analyzed="" in="" three="" renal="" function="" subgroups="" and="" demonstrated="" an="" effective="" reduction="" in="" all-cause="" death="" and="" hospitalizations="" for="" worsening="" hif="" in="" patients="" with=""><45 ml/min/1.73="" m²="" and="" egfr="" 45="" to="" 60ml/min/1.73="" m²,="" as="" in="" those="" with="" egfr="">60 ml/min/1,73 m²【27】. Metaanalýzy ze studií CAPRICORN (kontrola přežití po infarktu karvedilolu ve studii dysfunkce levé komory) a COPERNICUS (prospektivní randomizovaná, kumulativní studie přežití s ​​karvedilolem) ukázaly, že karvedilol byl dobře tolerován u pacientů s CKD i bez CKD se zvýšenou relativní incidencí u přechodných zvýšení sérového kreatininu bez závažných nežádoucích účinků na ledviny a změny elektrolytů u pacientů s CKD. Léčba karvedilolem snížila složený výsledek KV mortality nebo hospitalizace pro srdeční selhání, aniž by měla významný vliv na náhlou smrt v přítomnosti mírného až středně těžkého CKD [28]. Karvedilol snižoval morbiditu a mortalitu u dialyzovaných pacientů s dilatační kardiomyopatií [29]. Současné protichůdné nálezy ukazují, že použití B-blokátorů při dialýze nebo u pacientů se závažným poškozením ledvin je třeba dále prozkoumat (tab. 3).

Historicky byly MRA považovány za kontraindikované u pacientů s renální dysfunkcí kvůli vyššímu riziku hyperkalemie. Příznivý účinek spironolaktonu i eplerenonu na výsledky pacientů se srdečním selháním se nedávno rozšířil i na pacienty s renální dysfunkcí; žádné studie se však nezaměřovaly na účinky MRA na renální výsledek a související mortalitu u pacientů se srdečním selháním a eGFR<30ml in/1.73m2="" [30].="" a="" recently="" published="" secondary="" analysis="" of="" the="" eplerenone="" in="" mild="" patients="" hospitalized="" and="" a="" survival="" study="" in="" heart="" failure="" (emphasis-hf)="" examined="" the="" beneficial="" and="" adverse="" effects="" of="" eplerenone="" on="" renal="" function.="" even="" though="" patients="" with="" an=""><50 ml/min/1.73m2="" were="" assigned="" lower="" target="" doses="" of="" eplerenone="" (25="" mg="" versus="" 50="" mg),="" the="" drug="" showed="" a="" beneficial="" effect="" on="" the="" outcome="" versus="" placebo;="" however,="" patients="" with="" egfr="" 30-49ml/min/1.73m²="" experienced="" higher="" incidences="" of="" hyperkalemia,="" renal="" failure,="" and="" drug="" discontinuation="" [31]patients="" with="" moderate="" renal="" dysfunction="" should="" be="" monitored="" closely="" after="" the="" initiation="" of="" an="" mras,="" with="" frequent="" k="" analyses="" and="" a="" slower="" up-titration="" of="" therapy,="" due="" to="" the="" higher="" risk="" of="" hyperkalemia="" and="" the="" potential="" arrhythmic="" and="" renal="" consequences.="" mras="" treatment="" did="" not="" affect="" renal="" function="" in="" subjects="" without="" evidence="" of="" hf;="" finerenone,="" a="" non-steroidal="" selective="" mra,="" resulted="" in="" a="" lower="" risk="" of="" ckd="" progression="" and="" cv="" events="" than="" placebo="" in="" patients="" with="" ckd="" and="" type="" two="" diabetes="" [32].="" the="" aforementioned="" data="" reinforced="" the="" use="" of="" mras="" in="" patients="" with="" either="" hf="" and="" mild="" to="" moderate="" ckd,="" or="" in="" patients="" with="" high="" cv="" risk="" associated="" with="" renal="" dysfunction,="" but="" a="" larger="" use="" in="" more="" advanced="" hf="" and="" ckd="" stages="" was="" not="" extensively="" carried="" out,="" and="" it="" deserves="" specific="">

U pacientů se srdečním selháním prokázal příznivý účinek ARNI několik fyziologických mechanismů, včetně zvýšení intracelulárního cyklického GMP, který působí proti konstrikčním účinkům tubulo-glomerulární zpětné vazby na aferentní arteriolu. V retrospektivní analýze Prospektivního srovnání ARNI s ACE-i ke stanovení dopadu na globální mortalitu a morbiditu při srdečním selhání (PARADIGM-HF) studie zlepšily sakubitril a valsartan KV výsledky a vedly k pomalejšímu poklesu eGFR oproti enalaprilu (rozdíl 0,4 ml/min/1,73 m² za rok）. Relativní snížení rizika spojené se sakubitrilem a valsartanem bylo podobné u pacientů s renální dysfunkcí i bez ní, přestože způsobilo mírné zvýšení hladiny albuminu v moči na kreatinin poměr [33]. Rozsah přínosu byl větší u pacientů s diabetem než u pacientů bez [34] Tento účinek byl potvrzen také u pacientů s HFpEF, u kterých sakubitril a valsartan snížily riziko větší nebo rovné 50 %. snížení eGFR, konečného stádia renálního onemocnění nebo úmrtí z renální příčiny a zpomalilo pokles eGFR během sledování oproti valsartanu. Renální přínosy byly patrnější u pacientů s LVEF mezi 30-60 procenty; u celé populace zařazené do studie však došlo ke snížení eGFR o 1,8 ml/min/1,73 m² za rok ve skupině sakubitrilu a valsartanu oproti 2,4 ml/min/1,73 m² za rok ve skupině s inhibitory RAAS, bez ohledu na LVEF[35] ].

Kotransportéry SGLT-2 se nacházejí hlavně v proximálním stočeném tubulu ledvin; inhibicí Na plus a reabsorpce glukózy podporují inhibitory SGLT-2 glukosurii a natriurézu a snižují objem extracelulární tekutiny a plazmy. Tyto účinky snížily afterload a preload levé komory a snížily krevní tlak a arteriální tuhost a zároveň zlepšily endokardiální krevní průtok pacienta [36]. Renální hemodynamické účinky inhibice SGLT-2 lze připsat snížení intraglomerulárního tlaku. Účinek SGLT-2 na vyvážení glomerulární hypertenze a hyperfiltrace byl zásadní u diabetes mellitus 2. typu (T2DM), kde hyperglykémie vede k renální reabsorpci Na plus, což způsobuje aferentní renální vazodilatační odpověď prostřednictvím tubuloglomerulární zpětné vazby [37] Empaglifozin zlepšuje diabetického onemocnění ledvin zmírněním mitochondriálního štěpení cestou AMPK/SP1/PGAM5 [38,39]. Se všemi těmito příznivými účinky vedly inhibitory SGLT-2 k ochraně nefronu a snížily progresi diabetické nefropatie. Kromě toho je sodík-vodíkový výměník 3 (NHE3) exprimován v proximálním tubulu a vyměňuje Na plus do buňky s exportem protonů [40]. NHE3 zvyšuje expresi SGLT-2 v membráně nefronu, což vede k aktivaci sympatiku/RAAS a acidóze. Obnova homeostázy Na plus závisí také na inhibici renálního NHE3 inhibitory SGLT-2. Konečně, v metaanalýze randomizovaných kontrolovaných studií, SGLT-2 snížil albuminurii, zpomalil progresi mikroalbuminurie do makroalbuminurie a snížil riziko konečného stádia onemocnění ledvin.

V posledních letech přelomové studie prokázaly kardiovaskulární přínosy a renální výsledky inhibitorů SGLT-2 v populaci HFrEF. Výsledná studie empagliflozinu u pacientů s chronickým srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí (EMPEROR-Reduced) prokázala, že empagliflozin snížil KV úmrtí i hospitalizaci HF u pacientů s HFrEF, a to navzdory OMT. Studie zahrnovala pacienty s eGFR vyšším než 20 ml/min/1,73 ma 48 procent zařazených subjektů mělo eGFR<60 ml/min/1.73="" m².="" empagliflozin="" reduced="" the="" primary="" outcome="" and="" the="" total="" number="" of="" hf="" hospitalizations="" in="" patients="" with="" and="" without="" ckd,="" and="" had="" the="" beneficial="" effect="" of="" reducing="" the="" decline="" of="" renal="" function,="" regardless="" of="" the="" severity="" of="" renal="" function="" at="" baseline="" [43].="" the="" analyses="" of="" the="" credence="" (canagliflozin="" and="" renal="" events="" in="" diabetes="" with="" established="" nephropathy="" clinical="" evaluation)trial="" showed="" the="" effects="" of="" canagliflozin="" in="" reducing="" the="" incidence="" of="" kidney-related="" adverse="" events="" in="" patients="" with="" t2dm="" and="" ckd[44].="" moreover,="" the="" dapagliflozin="" and="" prevention="" of="" adverse="" outcomes="" in="" heart="" failure="" (dapa-hf)="" trial="" included="" 41%of="" patients="" with=""><60 ml/min/1.73="" m²="" and="" excluded="" those="" with=""><25 ml/min/1.73="" m².="" the="" results="" of="" the="" trial="" showed="" that="" the="" benefits="" of="" dapagliflozin="" on="" morbidity="" and="" mortality="" in="" hfref="" did="" not="" differ="" by="" egfr="" category="" or="" by="" examining="" egfr="" as="" a="" continuous="" variable,="" with="" a="" significantly="" slower="" rate="" of="" decline="" in="" egfr,="" regardless="" of="" the="" presence="" of="" diabetes="" [46].="" in="" the="" dapa-ckd(dapagliflozin="" and="" prevention="" of="" adverse="" outcomes="" in="" chronic="" kidney="" disease)="" trial,="" properly="" designed="" for="" patients="" with="" ckd,="" dapagliflozin="" significantly="" reduced="" the="" decline="" in="" egfr,="" the="" end-stage="" kidney="" disease,="" or="" death="" from="" renal="" or="" cv="" causes="" [47](table="">

V klinické praxi, jak bylo prokázáno v několika studiích, bylo zahájení podávání SGLT-2inhibitorů spojeno s původně mírným poklesem vajíček v prvních týdnech. Tento pokles eGFR byl reverzibilní a funkce ledvin se postupně vrátila na výchozí hodnoty se stabilizací funkce ledvin během sledování. Počáteční mírný pokles eGFR by neměl vést k předčasnému ukončení léčby inhibitory SGLT-2.

Nedávno byly navrženy nové terapie u HFrEF. Globální studie vericiguatu u subjektů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (VICTORIA) prokázala účinek vericiguatu, rozpustného stimulátoru guanylátcyklázy, na snížení primárního kombinovaného výsledku KV smrti nebo hospitalizace se srdečním selháním. Poprvé v léčbě HF studie zahrnovala pacienty s eGFR vyšším než 15 ml/min/1,73 m²2; příznivé účinky vericiguatu byly konzistentní v celém rozsahu eGFR, bez ohledu na WRF [48].

Použití hydralazinu a isosorbiddinitrátu (H-ISDN) u HFrEF se v klinické praxi používá jen zřídka. Léčba pomocí H-ISDN však byla v posledních guidelines doporučena pro pacienty s HFrEF, kteří netolerují inhibitory RAAS, a pro afroamerické pacienty s HFrEF, kteří jsou symptomatickí i přes optimální neurohumorální terapii. Léčba pomocí H-ISDN je u pacientů s CKD bezpečná. V nedávné studii však H-ISDN ke standardní medikamentózní léčbě nezlepšilo zátěžovou kapacitu u pacientů s kardiorenálním syndromem a HFrEF [49]. Tato zjištění jsou v souladu s reálnými údaji o velké kohortě pacientů s HFpEF a HFmrEF zapsaných do švédského registru srdečního selhání, kde pacienti v podskupině analyzují srdeční selhání a CKD（eGFR 30-59 ml/min/1,73 m² a eGFR<30 ml/min/1.73="" m²）benefitted="" from="" nitrate="">