Část Ⅱ Sérová koncentrace vankomycinu jako diagnostický prediktor nefrotoxického akutního poškození ledvin u kriticky nemocných pacientů

Výsledek

Hodnotili jsme 63 pacientů (obrázek 1), ve věku 54,67 ± 18,7 let, s převahou mužů (66,7 procenta), BMI 26,1 ± 6,8 a užíváním vankomycinu po dobu 11,4 ± 7,33 dnů. Naprostá většina pacientů (92 procent) provedla měření vankomycinu v séru, počet dávek sérových koncentrací a počet úprav dávkování byly 3,87 a 1,84; 53,96 procent bylo v koncentracích považovaných za toxické (vyšší než 20 mg/l), v průměru 25,5 ± 11,90 mg/l. Prevalence AKI byla 44,4 procenta, přičemž stádium KDIGO 3 bylo nejčastější (46,4 procenta) a 46 procent zemřelo.

Klinické a laboratorní proměnné jsou uvedeny v Tabulce 1 a charakteristiky vankomycinu jsou uvedeny v Tabulce 2, rozlišující pacienty, u kterých se vyvinula AKI nebo ne.

Jedinou proměnnou identifikovanou jako rizikový faktor pro AKI byla koncentrace vankomycinu mezi druhým a čtvrtým dnem (T2-4) v Coxově regresní analýze (HR=1,086, p=0 0,009), bez statisticky významných rozdílů v jiných proměnných, jak ukazuje tabulka 3.

Koncentrace vankomycinu v séru v T{{0}} dnech vyšší než 17,53 byla prediktorem AKI s citlivostí 79,7 procenta a specificitou 83,3 procenta podle analýzy ROC křivky, s AUC {{1{{12} }}},806 (IC 95 procent 0,624–0,987, p=0,011), jak je znázorněno na obrázku 2. AKI se vyskytla v průměru šestý den užívání vankomycinu a zjištěná hodnota předcházela diagnóze AKI do dvou dnů.

Based on the values of cutoff obtained by the ROC curve at 2 to 4 days, the free time curve for AKI was constructed. It was observed that in the group with serum concentration >20 mg/l byl volný čas pro rozvoj AKI nižší ve srovnání se skupinou, která měla sérové ​​koncentrace mezi 17,5 a 20 mg/l, která také vykazovala kratší volný čas ve srovnání se skupinou se sérovou koncentrací<17.5 mg/L, log-rank <0.001 (Figure 3).

Tabulka 4 ukazuje klinické a laboratorní proměnné a Tabulka 5 ukazuje charakteristiky související s vankomycinem, rozlišující pacienty, kteří zemřeli nebo přežili.

Když byly tyto dvě skupiny analyzovány pomocí Coxovy regrese, bylo pozorováno, že proměnné věk (HR=1.13, p= 0.018), rychlost glomerulární filtrace odhadovaná pomocí CKD-EPI (HR 1.23, p=0,015), hladiny sérové ​​koncentrace v současné době 2 až 4 dny (HR=1,60, p=0,021) a střední hodnota reaktivního C-proteinu (HR 1,26, p=0.011) byly identifikovány jako rizikové faktory smrti, jak ukazuje tabulka 6.

Based on the values of cutoff obtained by the ROC curve at 2 to 4 days, the free time curve for death was constructed. it was observed that, in the group with serum concentration>20 mg/l, volný čas pro rozvoj AKI byl nižší ve srovnání se skupinou, která měla sérové ​​koncentrace mezi 17,5 a 20 mg/l, což také představovalo nižší volný čas ve srovnání se skupinou se sérovou hladinou<17.5 mg/L and log-rank 0.018, as shown in Figure 4.

Diskuse

Vzhledem k farmakokinetickým změnám u kritického pacienta souvisejícím s distribucí, eliminací a metabolizací léčiva stále pronikají do užívání vankomycinu dva problémy související s jeho účinností a bezpečností. Existuje zvýšené riziko subterapeutických koncentrací, které mohou ohrozit léčbu a vyvolat bakteriální rezistenci. Na druhou stranu jde o lék, jehož hlavním vedlejším účinkem je nefrotoxicita s rizikem AKI a krátkodobými i dlouhodobými problémy.

Tato studie hodnotila dopad terapeutického sledování vankomycinu na klinické výsledky. Je známo, že sérová koncentrace vankomycinu v minimu mezi 15 a 20 mg/l odpovídá ploše pod křivkou nad minimální inhibiční koncentrací (AUC/MIC) rovné nebo větší než 400, což určuje optimální aktivitu antimikrobiální látky. [10,11]. Nicméně souvislost mezi sérovou koncentrací vankomycinu a klinickými výsledky je málo studována.

Bylo hodnoceno 182 kriticky nemocných pacientů užívajících vankomycin a do studie bylo zařazeno 63 pacientů. Tato obtížnost studia nefrotoxicity vankomycinu vyplývá z následujícího problému: vysoké hladiny v séru jsou důsledkem nebo příčinou AKI v důsledku akumulace léku, která je způsobena snížením jeho renálního bělení v důsledku septického AKI, jak přiblížili Álvarez et al. [12] a podle americké směrnice [11]. Vylučovacím kritériem pro tuto studii byla proto přítomnost AKI již nainstalovaného nebo zahájeného před 48 hodinami užívání vankomycinu.

Většina kriticky nemocných pacientů (92 procent) provedla měření vankomycinu v séru a průměrná měření sérových koncentrací a úpravy dávky byla 3,87 a 1,84. Vzhledem k tomu, že průměrná doba použití byla 11,43 dne a podle protokolu již stanoveného v literatuře, existuje náznak, že ne vždy jsou sérové ​​koncentrace stanovené a upravené týmem JIP, což může přispět k subterapeutickým koncentracím antimikrobiální látky . Iwamoto a kol. [13] zjistili zvýšené riziko AKI a nefrotoxicity u pacientů, kteří nebyli podrobeni monitorování sérových koncentrací vankomycinu (OR=0,25 a p < 0,05).

Chcete-li to vědět, klikněte semvýhody Cistanche

Studie provedená Davisem a kol. [14] hodnotili dodržování pokynů stanovených americkým konsensem [11] a ukázali, že pouze 19 procent dotázaných institucí použilo standardní definici k identifikaci nefrotoxicity spojené s vankomycinem. Nejaktuálnější směrnice z roku 2020 doporučují používat monitorování AUC odvozené od Bayesova spíše než minimální koncentrace [14].

Navzdory dostupnosti terapeutického monitorování léků je obtížné dosáhnout a udržet adekvátní sérové ​​koncentrace, zejména v prostředí intenzivní péče, kvůli odběru, pacientovi a farmakokinetickým variacím léků [8]. V naší studii se tato obtíž vyskytla také s vysokou mírou toxické a subterapeutické koncentrace.

AKI se vyskytla u 44,4 procent pacientů s úmrtností 46 procent. V průměru došlo k rozvoji AKI šestý den užívání vankomycinu, což je v souladu s údaji z literatury, ve kterých se nefrotoxická AKI obvykle vyskytuje od 4 do 8 dnů po zahájení léčby [15,16]. Tyto údaje ukazují, že bylo možné vyhodnotit úlohu nefrotoxicity vankomycinu jako příčiny AKI u septických pacientů na JIP. Protože role sepse byla kritičtější než role nefrotoxicity, výskyt AKI (téměř 60 procent), stejně jako mortalita (vyšší než 70 procent), by byl vyšší.

Jedinou proměnnou, která vykazovala asociaci s AKI pomocí Coxovy regresní analýzy, byla nejvyšší hladina sérového vankomycinu mezi druhým a čtvrtým dnem. Liší se od předchozích studií, které identifikovaly jiné proměnné (užívání vazoaktivních léků, bazální kreatinin a věk) jako prediktory AKI u pacientů na JIP [17,18]. V naší studii jsme hodnotili specifickou populaci užívající vankomycin po přijetí na JIP a pacienti s AKI byli vyloučeni před zavedením antimikrobiální látky, což by mohlo ospravedlnit různé rizikové faktory identifikované v jiných studiích.

Sérové ​​koncentrace nad 17,53 mg/l mezi druhým a čtvrtým dnem užívání byly vynikajícím prediktorem AKI v kritické populaci, s AUC vyšší než 0.8 a senzitivitou a specificitou blízkou 80 procentům, před diagnózou AKI minimálně za 48 hodin. Tato hodnota je však v rozmezí považovaném za terapeutické pro těžké infekce (15–20 mg/l), což naznačuje, že terapeutické koncentrace by měly být v kritické populaci nižší kvůli přítomnosti dalších rizikových faktorů pro AKI: pokročilý věk, dříve snížené renální funkce funkce, dehydratace a trvání sepse; současné podávání s jinými nefrotoxickými léky, jako je amfotericin B, aminoglykosidy, intravenózní kontrastní cesta a kličková diuretika; a potřeba vazopresorů kvůli hemodynamické nestabilitě [19,20]. Pro AKI byla vytvořena křivka volného času, stratifikující hladiny sérové ​​koncentrace na méně než 17,5 mg/l, mezi 17,5 mg/l a 20 mg/l a vyšší než 20 mg/l, ukazující kratší volný čas a vyšší sérové ​​hladiny s výrazným rozdílem mezi křivkami.

Cistanche tubulosa

Bosso a kol. [15] hodnotili 288 pacientů v prospektivní multicentrické studii a zjistili AKI u 29,6 procent pacientů se sérovými koncentracemi vyššími než 15 mg/la 8,9 procenta pacientů s koncentracemi vankomycinu nižšími než 15 mg/l. Gupta a kol. [19] identifikovali výskyt AKI u 27 procent pacientů s koncentracemi vankomycinu vyššími než 15 mg/l jako prediktorem nefrotoxicity. Je tedy otázkou, zda ideální terapeutické koncentrace mají za cíl zabránit AKI.

Věk, průměrná hodnota PCR, sérová koncentrace vankomycinu mezi druhým a čtvrtým dnem a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace byly spojeny s mortalitou. Chertow a kol. [20] prokázali, že malé zvýšení sérového kreatininu bylo významně spojeno se zvýšením mortality pacientů s AKI. Liangos a kol. [21] zjistili, že chronická onemocnění, jako je diabetes Mellitus (DM), byla spojena s vyšším rizikem rozvoje AKI s následným zvýšením mortality. Koncentrace CPR indikující systémový zánět byla v literatuře prokázána v souvislosti s mortalitou, jak uvádí Villacorta et al. [22] u pacientů se srdečním selháním, u kterých byla KPR > 3 mg/dl spojena s vyšší mortalitou ve srovnání s jedinci s nižšími hodnotami (p=0,018).

Tato studie představuje určitá omezení: získaný vzorek byl malý kvůli obtížnosti studia nefrotoxicity u kriticky nemocných pacientů, protože existuje mnoho vylučovacích proměnných; data byla získána v jediném centru; rezistence činidel na vankomycin nebyla studována; a hladiny sérové ​​koncentrace nebyly studovány jako prognostický prediktor AKI (závažnost a potřeba akutní podpory ledvin). Navzdory těmto omezením se jednalo o první studii terapeutického monitorování vankomycinu, která předložila hraniční hodnoty pro zpřesnění léčby v populaci septických pacientů ve scénáři intenzivní péče, kdy nelze použít AUC.

Závěry

Současné pokyny pro rok 2020 [23] doporučují používat monitorování AUC odvozené od Bayesova spíše než minimální koncentrace. Vzhledem k vyššímu počtu laboratorních analýz a potřebě aplikace pro výpočet AUC však mnoho center stále používá terapeutické minimální hladiny mezi 15 a 20 mg/l. Výsledky této studie naznačují, že užší rozsah sérové ​​koncentrace vankomycinu byl prediktorem AKI u kriticky nemocných septických pacientů, který předcházel diagnóze AKI alespoň za 48 hodin, a může být užitečným monitorovacím nástrojem, když nelze použít AUC.

Když je provedena časná identifikace sérových hladin vankomycinu, je možné provést úpravu dávky, která je nezbytná pro prevenci AKI nebo modifikaci její přirozené historie.

Doplňky Cistanche

Účinnost extraktu Cistanche na akutní poškození ledvin

Akutní poškození ledvin (AKI) je závažný zdravotní stav, který způsobuje náhlý pokles funkce ledvin, který často vede k úmrtnosti a morbiditě, pokud není okamžitě léčen. Zatímco neexistuje žádná specifická léčba, která by zabránila nebo oddálila progresi AKI, tradiční čínská medicína (TCM) byla zkoumána jako alternativní terapie.

Extrakt z cistanche, pocházející z rostliny Cistanche deserticola, se v TCM používá po mnoho let k léčbě různých zdravotních stavů, včetně těch, které souvisí s funkcí ledvin. Nedávné studie se zaměřily na účinnost extraktu Cistanche v prevenci a léčbě AKI.

Zvířecí modely ukazují, že podávání extraktu z Cistanche významně zlepšuje funkci ledvin snížením oxidačního stresu, zánětu, apoptotické buněčné smrti a renální fibrózy. Kromě toho studie na pacientech s AKI spojenou s kardiochirurgickou operací ukázaly, že podávání extraktu Cistanche zvýšilo produkci moči, zlepšilo glomerulární filtraci (GFR) a snížilo sérové ​​hladiny močovinového dusíku a kreatininu.

Extrakt z Cistanche však má několik omezení, včetně obav o bezpečnost při dlouhodobém používání, variabilitu koncentrací a nesoulad mezi dávkami, a proto je nezbytný další výzkum s většími vzorky, vysoce kontrolovanými protokoly a standardizovanými přípravky, aby se plně vyhodnotila klinická účinnost Cistanche extrakt o prevenci a léčbě AKI.

Závěrem lze říci, že i když extrakt z Cistanche slibuje snížení závažnosti AKI, je třeba provést rozsáhlejší výzkum jeho terapeutického potenciálu, aby bylo možné stanovit optimální dávkování a dlouhodobou bezpečnost pro klinické použití. Alternativní terapie, jako je extrakt z Cistanche, mohou nabídnout cenné příspěvky k léčbě a prevenci AKI. Pacienti by se měli vždy poradit se svým lékařem, než zvažují alternativní léčbu, a měli by se vyhnout samoléčbě, aby byla zajištěna bezpečnost a předešlo se nežádoucím účinkům.

Cistanche pilulky

Reference

10. Rybak, MJ; Lomaestro, BM; Rotschafer, JC; Moellering, R., Jr.; Craig, W.; Billeter, M.; Dalovisio, JR; Levine, DP Terapeutické sledování vankomycinu u dospělých shrnutí konsenzuálních doporučení Americké společnosti lékařů zdravotního systému, Americké společnosti pro infekční choroby a Společnosti lékárníků pro infekční choroby. Farmakoterapie 2009, 29, 1275–1279.

11. Rybář, M.; Lomaestro, B.; Rotschafer, JC; Moellering, R., Jr.; Craig, W.; Billeter, M.; Dalovisio, JR; Levine, DP Terapeutické monitorování vankomycinu u dospělých pacientů: Přehled konsenzu Americké společnosti lékárníků zdravotního systému, Společnosti pro infekční onemocnění v Americe a Společnosti lékárníků pro infekční choroby. Dopoledne. J. Health-Syst. Pharm. 2009, 66, 82–98.

12. Alvarez, R.; López Cortés, LE; Molina, J.; Cisneros, JM; Pachón, J. Optimalizace klinického použití vankomycinu. Antimikrob. Agenti Chemother. 2016, 60, 2601–2609.

13. Iwamoto, T.; Kagawa, Y.; Kojima, M. Klinická účinnost monitorování terapeutického léčiva u pacientů užívajících vankomycin. Biol. Pharm. Býk. 2003, 26, 876–879.

14. Davis, SL; Scheetz, MH; Bosso, JA; Goff, DA; Rybak, MJ Dodržování Konsensuálních pokynů pro dávkování a monitorování vankomycinu z roku 2009: Průřezový průzkum nemocnic v USA. Pharmacother. J. Hum. Pharmacol. Drug Ther. 2013, 33, 1256–1263.

15. Bosso, JA; Nappi, J.; Rudisill, C.; Wellein, M.; Bookstaver, PB; Swindler, J.; Mauldin, PD Vztah mezi minimálními koncentracemi vankomycinu a nefrotoxicitou: Prospektivní multicentrická studie. Antimikrob. Agenti Chemother. 2011, 55, 5475–5479.

16. Okamoto, TY; Yoshihara Dias, JC; Taguti, P.; Sacon, MF; pohár, IAM; Carrilho, CMDM; Cardoso, LTQ; Grion, CMC; Matsuo, T. Akutní poškození ledvin u pacientů s těžkou sepsí: Prognostické faktory. Sci. Med. 2012, 22, 138–141.

17. Ponce, D.; Zorzenon, CdPF; Santos, NY; Teixeira, Spojené státy americké; Balbi, AL Akutní poškození ledvin u pacientů na jednotce intenzivní péče: Prospektivní studie incidence, rizikových faktorů a mortality. Rev. Bras. Ter. Intensiva 2011, 23, 321–326.

18. Elyasi, S.; Khalili, H.; Dashti-Khavidaki, S.; Mohammadpour, A. Vankomycinem indukovaná nefrotoxicita: Mechanismus, incidence, rizikové faktory a zvláštní populace. Přehled literatury. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2012, 68, 1243–1255.

19. Gupta, A.; Biyani, M.; Khaira, A. Vankomycinová nefrotoxicita: Mýty a fakta. Neth. J. Med. 2011, 69, 379–383.

20. Chertow, GM; Burdick, E.; Honor, M.; Bonventre, JV; Bates, DW Akutní poškození ledvin, úmrtnost, délka pobytu a náklady u hospitalizovaných pacientů. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 3365–3370.

21. Liangos, O.; Wald, R.; O' Bell, JW; Prince, L.; Pereira, BJ; Jaber, Bl Epidemiologie a výsledky akutního selhání ledvin u hospitalizovaných pacientů: Národní průzkum. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 1, 43–51.

22. Villacorta, H.; Masetto, AC; Mešita, ET C-reaktivní protein: zánětlivý marker s prognostickou hodnotou u pacientů s dekompenzovaným srdečním selháním. Arq. Podprsenky. Cardiol. 2007, 88, 585–589.

23. Rybak, MJ; Le, J.; Lodise, TP; Levine, DP; Bradley, JS; Liu, C.; Mueller, BA; Pai, MP; Wong-Beringer, A.; Rotschafer, JC Terapeutické monitorování vankomycinu u závažných infekcí Staphylococcus aureus rezistentních vůči meticilinu: Revidovaný konsensuální pokyn a přehled Americké společnosti lékařů zdravotního systému, Společnosti pro infekční choroby Ameriky, Společnosti pro pediatrické infekční choroby a Společnosti pro infekční choroby Nemoci Lékárníci. Dopoledne. J. Health Syst. Pharm. 2020, 19, 835–864.

Svářečka Zamoner 1, Karina Zanchetta Cardoso Eid 1 , Lais Maria Bellaver de Almeida 1 , Isabella Gonçalves Pierri 1 , Adriano dos Santos 2 , André Luis Balbi 1 a Daniela Ponce 1

1. Botucatu School of Medicine, University São Paulo State—UNESP, Botucatu 18618-687, SP, Brazílie; karinaeid27@gmail.com (KZCE); bellaver.lais@gmail.com (LMBdA); isagpierri@gmail.com (IGP); andre.balbi@unesp.br (ALB); daniela.ponce@unesp.br (DP)

2. Clinics Hospital Pharmacy, Botucatu School of Medicine, Botucatu 18618-687, SP, Brazílie; adrianosantosbtu@yahoo.com.br