Část Ⅲ Molekulární mechanismy a terapeutický potenciál - a -asaronu v léčbě neurologických poruch

4. Účinky - a -Asaronu na neurozánět

Mikroglie se nacházejí v celém CNS a hrají důležitou roli při odstraňování poškozených neuronů, prevenci infekcí, obraně proti cizímu organismu a opravě tkání [140]. Aktivace mikroglií je hlavním iniciátorem neurozánětlivých reakcí a mikroglie mohou být aktivovány přítomností patogenů, poškozením tkáně, infekcí, poraněním nebo neurotoxiny. Mikrogliální aktivace vede k uvolnění různých oxidantů, včetně ROS a RNS, navíc k indukci zánětlivých faktorů, jako jsou prozánětlivé cytokiny, chemokiny a neurotoxické molekuly, spouštějící neurozánětlivé reakce, které přispívají k smrti neuronových buněk a podporují progresi neurodegenerace [141,142]. V důsledku toho byla inhibice uvolňování prozánětlivých cytokinů mikrogliální aktivací zkoumána jako účinná terapeutická intervence pro zmírnění neurologických poruch [143–145].

Sekundární metabolity rostlinného původu se silnými antioxidačními kapacitami mohou snížit prevalenci věkem podmíněných neurologických poruch spojených se zvýšeným zánětem [146,147]. Experimenty in vitro a in vivo ukázaly, že zeslabením exprese prozánětlivých cytokinů a zánětlivých mediátorů, včetně tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-, interleukinu (IL)-6 a IL-1, prevence tvorby zánětu nebo indukce exprese neuroprotektivních protizánětlivých a antioxidačních molekul, - a -asaron mohou mít neuroprotektivní účinky u různých neurologických poruch [78,82] (obrázek 2). Například v pilokarpinem indukovaném potkaním modelu epilepsie léčba -asaronem zmírnila kognitivní deficity a snížila neurozánět a mikrogliální aktivaci prostřednictvím snížení aktivace NF-KB [148]. Léčba -asaronem také potlačila produkci prozánětlivých cytokinů a zeslabila LPS-stimulovanou neurozánětlivou odpověď v primárně kultivovaných mikrogliálních buňkách. Léčba -asaronem dále inhibovala aktivaci zánětlivé reakce tím, že významně snížila degradaci NF-KB inhibitorů IκB- a IκB- a regulovala transkripci NF-KB jak v in vitro primárně kultivovaných mikrogliálních buňkách, tak u epileptika in vivo indukovaného pilokarpinem krysí model [148] (obrázek 2). V MPTP-indukovaném myším modelu PD léčba -asaronem významně snížila mikrogliální aktivaci a neurozánět v mozku [25]. Studie in vitro odhalily, že léčba -asaronem významně zeslabuje LPS-stimulovanou upregulaci neurozánětlivých odpovědí, snižuje produkci prozánětlivých cytokinů a inhibuje aktivaci NF-KB blokováním degradace inhibitoru NF-KB IκB- u BV{{38} } mikrogliové buňky [25] (obrázek 2). V A 1-42-indukovaném APP/PS1 transgenním myším modelu AD perorální podávání -asaronu významně snížilo hladiny prozánětlivých cytokinů a snížilo expresi mikrogliálního markerového proteinu gliálního fibrilárního kyselého proteinu, čímž se zmírnil neurozánět [28] . Podobně na potkaním modelu poranění míchy perorální podání -asaronu významně snížilo hladiny IL-1, IL-6, TNF-, indukovatelné syntázy oxidu dusnatého, monocytového chemoatraktantu proteinu 1 ( MCP-1) a makrofágový zánětlivý protein 2, zatímco hladiny protizánětlivých mediátorů IL-4, IL-10 a arginázy 1 byly zvýšeny 24 hodin po poranění míchy [149] . Kromě toho imunohistochemická analýza odhalila, že léčba asaronem účinně redukovala neurozánět a reaktivní gliózu a zvýšila expresi makrofágových markerů M2 a angiogenezi [149].

V LPS-stimulovaném BV-2 buněčném modelu léčba -asaronem snížila hladiny mRNA a proteinu MCP-1, modulovala morfologickou dynamiku mikroglií a snížila počet aktivovaných mikroglií a špiček mikrogliových procesů a zároveň podpořila neurogeneze [150]. V myším modelu chronické schizofrenie vyvolané MK-801 léčba -asaronem zlepšila kognitivní funkce a synaptickou plasticitu, částečně potlačením aktivace mikroglií a snížením mikroglií zprostředkované zánětlivé reakce [86]. Podobně ve studii in vitro léčba -asaronem v buňkách PC12 indukovaných A1-42-snížila hladiny IL-1 a TNF-, inhibovala aktivitu NF-κB a snižovala fosforylaci extracelulárního signálu regulovaného kináza (ERK), p38 a c-Jun N-terminální kináza (JNK) [100].

Celkově vzato, značné množství in vitro a in vivo údajů zdůrazňuje potenciál - a -asaronu jako slibných terapeutických činidel proti neurologickým poruchám díky jejich antioxidačním a protizánětlivým vlastnostem a jejich schopnosti downregulovat dráhu NF-KB.

Pro získání klikněte semvýhody Cistanche

5. Účinky - a -Asaronu na neurogenezi, metabolismus neurotransmiterů a smrt nervových buněk

Neurotrofické faktory (NTF), jako je neurotrofický faktor odvozený z mozku (BDNF) a neurotrofický faktor odvozený z gliálních buněk (GDNF), hrají ústřední roli v přežití, růstu, funkčním vývoji a plasticitě kyseliny glutamátergní a -aminomáselné. (GABA)ergické synapse. NTF modulují neuronální diferenciaci a ovlivňují serotonergní a dopaminergní neurotransmisi [151–153]. V souladu s tím byly BDNF a GDNF identifikovány jako potenciální terapeutické cíle u neurodegenerativních onemocnění a předklinické studie uvádějí příznivé účinky podávání BDNF a GDNF v modelech PD [154–158]. Tyto základní NTF však nemohou projít BBB, což brání NTF přímo podávaným pacientům v dosažení poškozených neuronů v mozku. Sekundární metabolity rostlinného původu, které mohou procházet přes BBB, mohou přímo cílit na tytéž neurotrofní receptory a potenciálně aktivovat neuronální biogenezi BDNF a GDNF [98,159].

Bylo hlášeno, že asaron zvyšuje hladiny tropomyosinové kinázy B (TrkB) zaměřené na receptory a aktivuje ERK dráhu, spouští účinky podobné antidepresivům, zvyšuje míru přežití kultivovaných motorických neuronů a významně snižuje apoptózu rychlost hipokampálních neuronů [160]. Je zajímavé, že v kultivovaných potkaních astrocytech a buňkách PC12 léčba - a -asaronem významně podpořila expresi a sekreci NTF, jako je nervový růstový faktor (NGF), BDNF a GDNF, a to způsobem závislým na dávce [43,74]. Kromě toho aplikace inhibitoru proteinkinázy A (PKA) H89 na kultivované astrocyty částečně blokovala - a -asaronem indukovanou expresi NTF, což naznačuje zapojení PKA signalizace do tohoto účinku [43] (obrázek 2). Kromě toho léčba -asaronem indukovala expresi BDNF a GDNF a projevovala neuroprotektivní aktivity prostřednictvím signálních drah ERK/cAMP v modelech in vitro i in vivo [100,161]. Monoaminoxidáza (MAO), enzym umístěný ve vnější mitochondriální membráně, je hlavně odpovědná za homeostázu monoaminových neurotransmiterů (epinefrin, norepinefrin, serotonin a DA) v mozku a reguluje signální dráhy zapojené do přežití a smrti neuronů [162]. MAO existuje ve dvou formách, nazývaných MAO-A a MAO-B. Inhibitory MAO-A mají anxiolytické a antidepresivní účinky, zatímco inhibitory MAO-B, jako je rasagilin a selegilin, aktivují neuroprotektivní dráhy [163]. Bylo zjištěno, že současné podávání asaronu a levodopy snižuje aktivitu MAO-B a zvyšuje hladiny monoaminergních neurotransmiterů [164].

Příznivé účinky - a -asaronu na dopaminergní neuronální ztrátu byly spojeny se zvýšenými hladinami DA, jak in vitro, tak in vivo. Kromě různých potenciálních mechanismů, které přispívají k prevenci dopaminergní buněčné smrti, jak je popsáno výše, bylo prokázáno, že současné podávání -asaronu a levodopy (L-DOPA) zvyšuje striatální a plazmatické hladiny DA a metabolitů DA. včetně 3,4- kyseliny dihydroxyfenyloctové (DOPAC), kyseliny homovanilové (HVA) a 5-hydroxytryptaminu (5-HT). Zvýšené metabolity DA byly také pozorovány v kortikálních a hipokampálních oblastech [164–166]. Zvýšené hladiny DA byly spojeny se zlepšeným chováním u 6-OHDA-indukovaných potkaních modelů PD [164]. Podobně se ukázalo, že léčba -asaronem zvyšuje hladiny DA metabolitu DOPAC ve striatu u myšího modelu PD indukované MPTP [25]. Léčba -asaronem u 6-OHDA-indukovaných potkanů ​​vedla k signifikantně zvýšeným hladinám DOPAC, HVA a metabolitu serotoninu 5-hydroxyindoloctové kyseliny ve striatu, doprovázené zlepšeným motorickým výkonem [89].

Bylo také zjištěno, že léčba asaronem zmírňuje poruchy učení a paměti jak u potkaních mláďat, tak u dospělých potkanů ​​v modelu vývojového zpoždění vyvolaného chronickým olovem (Pb), který částečně zachraňuje schopnosti učení a paměti [167]. Je zajímavé, že předchozí studie naznačila, že změny v hladinách aminokyselin u AD, zejména nerovnováha mezi hladinami glutamátu a GABA, jsou klíčovými faktory přispívajícími k poškození neuronů a poškození paměti [168,169]. Navíc v myším modelu demence vyvolané ethanolem bylo podávání -asaronu schopno udržet rovnováhu mezi glutamátem a GABA v hippocampu, čímž se zlepšily schopnosti učení a paměti [79]. Výsledkem je, že kromě potenciálních vlastností modifikujících onemocnění se - a -asaron mohou také ukázat jako užitečné pro zmírnění symptomů u neurologických poruch.

Buněčná smrt apoptózou je důležitým mechanismem ztráty buněk u neurodegenerativních onemocnění. Apoptóza nastává v reakci na různé biochemické a morfologické změny, včetně smršťování buněk, nukleozomální degradace a kondenzace chromatinu. Signalizace apoptózy mitochondriemi je považována za slibný terapeutický cíl pro léčbu neurodegenerativních onemocnění [170,171]. První důkaz ochrany proti smrti neuronových buněk zprostředkované asaronem byl odvozen ze studií in vitro s použitím primárních kultivovaných krysích kortikálních buněk ošetřených NMDA a buněk PC-12 ošetřených A jako modelů neurodegenerace [172,173]. Perorální podání -asaronu myšímu modelu ischemické cévní mozkové příhody vyvolané MCAO významně zvýšilo počet imunoreaktivních buněk neuronových jader (NeuN) a snížilo počet imunoreaktivních buněk S100 protein vázající vápník (S100), což má za následek větší- než aditivní účinky na senzomotorické funkce a motorickou rovnováhu na základě analýz behaviorálních testů v rohu a rotarodu [26]. Podobná studie ukázala, že léčba -asaronem v dávce 10 a 20 mg/kg může snížit objem mozkového infarktu, zlepšit neurologické funkce a snížit výskyt epilepsie po mozkové příhodě [84]. Tyto neuroprotektivní účinky byly připisovány zlepšené gliální aktivaci a autofagii, což naznačuje, že -asaron je velmi slibným lékovým kandidátem na mozkovou ischemickou mrtvici [84]. V myším modelu PD s injekcí MPTP léčba -asaronem potlačila aktivaci glií, chránila dopaminergní TH-pozitivní neurony v substantia nigra a TH-pozitivní vlákna ve striatu a zmírnila poruchy chování podobné PD, jak bylo hodnoceno Y- bludiště a tyčové testy [25]. Další experiment ukázal, že -asaron významně zlepšil behaviorální výkon a učení a paměť u myší C57BL/6J léčených ethanolem k navození kognitivní poruchy [79]. Kromě toho léčba -asaronem částečně zvrátila chování podobné depresím vyvolané chronickým nepředvídatelným mírným stresem (CUMS), jak bylo hodnoceno jak testem preference sacharózy, tak testem nuceného plavání, což bylo spojeno se zvýšenou neurogenezí hipokampu, jak naznačuje imunoreaktivita bromodeoxyuridinu (BrdU). [87]. Léčba -asaronem signifikantně zmírnila dobu imobility myší vystavených abstinenci nikotinu, jak bylo hodnoceno testem nuceného plavání, což ukazuje na antidepresivní účinek -asaronu, bez zjevného vlivu na lokomotorickou aktivitu [77]. Při imunobarvení a mikroskopických analýzách po chronické léčbě asaronem se velikost i morfologie hipokampálních neuronů vrátily do relativně normálního stavu [80]. U starých potkanů ​​léčba -asaronem také zvýšila kognitivní funkce, což je účinek, který koreloval se snížením ztráty neuronů a snížením produkce toxického A [80].

Cistanche tubulosaaÚčinky Cistanche

Stále více důkazů ukazuje, že Bcl{0}} spolu s proteiny Bax a kaspázy hraje hlavní roli v apoptotických drahách spojených s patogenezí neurodegenerativních onemocnění [174–176]. Downregulace antiapoptotických regulátorů Bcl-2, Bcl-xL a Bcl-w vede v konečném důsledku k inhibici fosforylace JNK, uvolnění cytochromu c z mitochondrií a aktivaci kaspázy-3 vedoucí k apoptóze. léčba -asaronem zabránila downregulaci těchto antiapoptotických proteinů, snížila apoptózu v neuronových buňkách PC{10}} a zlepšila kognitivní poruchy indukované A v hippocampu u potkaního modelu AD [88,177]. Nedávná studie ukázala, že léčba -asaronem chránila před 6-OHDA-indukovanou dopaminergní neurodegenerací u potkaního modelu PD prostřednictvím downregulace exprese JNK a p-JNK, což mělo za následek nepřímé zvýšení Bcl-2, doprovázené zlepšeným behaviorálním výkonem v testech na otevřeném poli a rotarodových testech, stejně jako zlepšenou iniciací pohybu a dobou kroku [89]. Nedávné studie in vitro a in vivo také prokázaly, že léčba -asaronem může chránit buňky PC12 a kortikální neurony inhibicí apoptózy neuronů prostřednictvím aktivace proteinkinázy II (CaMKII-)/CREB/Bcl (CaMKII-)/CREB{26} } cesta [90]. Studie in vivo také ukázala, že léčba -asaronem zlepšuje kognitivní funkce, snižuje apoptózu neuronů a významně zvyšuje expresi CaMKII/CREB/Bcl-2 v mozkových kůře myší APP/PS1 [90].

Myocyte-enhancing factor 2D (MEF2D) je transkripční faktor, který hraje důležitou roli v synaptické plasticitě, vývoji neuronů a přežití neuronů a dysregulace MEF2D se podílí na patogenezi PD [178]. Zvýšená aktivita MEF2D chránila dopaminergní neurony před stresovými signály v modelech PD na hlodavcích [179,180]. Enzymově vázané imunosorbentní testy a imunohistochemické analýzy odhalily, že aktivace MEF2D zprostředkovaná -asaronem snížila ztrátu TH-pozitivních neuronů v mezencefalu a obnovila nigrostriatální neuronální morfologii v 6-OHDA indukovaných myších modelech PD [29], což naznačuje že -asaron může stimulovat aktivitu MEF2D prostřednictvím autofagie zprostředkované chaperony.

Rostoucí množství důkazů ze studií in vitro i in vivo ukazuje, že asaron a asaron kromě svých antiapoptotických a protizánětlivých aktivit mají neuroprotektivní účinky indukcí exprese NTF a/nebo potencováním funkcí NTF, a proto by mohly mít potenciál při léčbě neurodegenerativních onemocnění, jako je AD a PD. K lepšímu pochopení těchto účinků jsou však nutné další preklinické a klinické studie. Důkladné studie in vivo zkoumající terapeutický potenciál - a -asaronu na jiných zvířecích modelech neuronálních onemocnění, jako je Huntingtonova choroba, cerebrální ischemie, schizofrenie a další neurologické poruchy, také stále chybí.

Neuroprotektivní účinky - a -asaronu na jiné neurologické poruchy

Podle WHO trpí depresemi a úzkostnými poruchami přibližně 10 procent celosvětové populace [181]. Mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) se podílejí na patofyziologii deprese a závislosti. Předchozí studie uvedla, že fosfatáza MAPK-1 (MKP-1) je upregulována u myší indukovaných CUMS [182]. MKP-1 se nevyjadřuje pouze jako odpověď na stres, ale je také klíčovým negativním regulátorem signální dráhy ERK [183] ​​a přispívá k depresivnímu chování [184]. V modelu chronické CUMS indukované krysy vyvolala léčba -asaronem významné antidepresivní účinky [183]. Potkani léčení asaronem vykazovali významně zvýšené skóre pro horizontální a vertikální aktivitu v testu na otevřeném poli a významně zvýšenou celkovou spotřebu roztoku sacharózy v testu preference sacharózy, pravděpodobně zprostředkované inhibicí stresem indukované smrti hipokampálních buněk. Kromě toho imunohistochemické analýzy a analýzy mRNA ukázaly, že léčba -asaronem chránila neurony hippocampu před buněčnou smrtí vyvolanou CUMS prostřednictvím downregulace MKP-1 [185].

Ve studii zaměřené na zkoumání antidepresivních vlastností esenciálního oleje a asaronů z oddenků A. tatarinowii vyvolala léčba asaronem a asaronem aktivitu podobnou antidepresivu, měřeno testem nuceného plavání a testem zavěšení ocasu [30]. Zajímavé je, že léčba -asaronem byla spojena s dvoufázovým účinkem v testu zavěšení ocasu u myší, což vyvolalo antidepresivní účinek při nižších dávkách (15 a 20 mg/kg, ip) a depresivní účinek při vyšších dávkách ( větší nebo stejné do 50 mg/kg, ip) [186]. Antidepresivní účinek -asaronu byl zprostředkován jeho interakcí s noradrenergními (1 a 2 adrenoceptory) a serotonergními (5-HT1A receptory) systémy, zatímco depresivní účinky pozorované po podání vysokých hladin -asaronu mohou být zprostředkován interakcemi s GABAergickým systémem [186]. V jiné studii prokázal -asaron anxiolytický účinek na zvířecích modelech úzkosti, jak bylo hodnoceno pomocí zvýšeného plus-bludiště, testu přechodu světlo-tma, testu spotřeby nového jídla a testu zahrabávání mramoru [187]. Léčba -asaronem zmírnila u potkanů ​​úzkost navozenou exogenním kortikosteronem, jak bylo hodnoceno pomocí testů ve zvýšeném plus-bludisku, hole-board a testů v otevřeném poli, modulací faktoru uvolňujícího kortikotropin a signálních drah neuroprotektivních buněk [188].

Antikonvulzivní účinky -aerosol ((E)-3'-hydroxyasaronu), aktivní složky odvozené od -asaronu, byly hodnoceny in vivo antikonvulzivním screeningovým testem za použití tří nejčastěji používaných myších modelů záchvatů, včetně { Záchvaty vyvolané {4}}kyselinou merkaptopropionovou (3-MP), záchvaty s maximálním elektrošokem (MES) a záchvaty vyvolané subkutánní injekcí pentylentetrazolem (PTZ) [189]. Orální podání -aerosol vedlo k širokému spektru antikonvulzivní aktivity a vykazovalo lepší ochranné indexy (PI=11.11 u myší MES a PI=8.68 u myší PTZ) a nižší akutní toxicitu (LD 50=2940 mg/kg) než jeho metabolická mateřská sloučenina (-asaron). Navíc -aerosol vykazoval výrazný antikonvulzivní profil s 50% účinnou dávkou (ED50) 62,02 mg/kg v modelu MES a ED50 79,45 mg/kg v modelu PTZ, zatímco kontrolní látka stiripentol vykazovala hodnoty ED50 240 mg/kg, respektive 115 mg/kg [189].

Cistanche pilulkyasuché Cistanche

Výzvy k převodu neuroprotektivních účinků - a -Asarone z lavice na lůžko

Farmakologický potenciál - a -asaronu byl většinou hodnocen preklinicky. Dosud nebyla provedena žádná klinická studie, která by zkoumala potenciální terapeutické přínosy - a -asaronu při léčbě neurologických poruch.

Jeden z hlavních problémů omezujících klinické použití - a -asaronu souvisí s jejich špatnou biologickou dostupností. Perorální biologická dostupnost - a -asaronu je zvláště nízká kvůli jejich vysoce lipofilnímu charakteru a tedy špatné rozpustnosti ve vodě. Farmaceutické formulace injekčních roztoků - a -asaronu obvykle vyžadují použití promotorů rozpustnosti, jako je Tween-80 nebo propylenglykol. Tyto látky však mohou způsobit alergické reakce [190,191]. K vyřešení tohoto problému byly vyvinuty alternativní systémy podávání. Systémy dodávání léků využívající lipozomy a nanočástice jako nosiče byly úspěšně použity k zapouzdření - a -asaronu a zvýšení jejich biologické dostupnosti [54,192]. Je zajímavé, že nedávný vývoj nové lipidové nanoformulace -asaronem zabudovaným vedl ke zvýšené transmigraci BBB a významně zvýšil hladiny -asaronu v myší plazmě a uvnitř mozku [54]. Dodání z nosu do mozku prostřednictvím čichových cest je další nekonvenční metodou, kterou by fytochemikálie a další látky mohly vstoupit do mozku a obejít BBB [193]. V tomto kontextu je intranazální dodání -asaronu do mozku pomocí mPEG-PLA a nanočástic PLA lepší strategií cílení na mozek ve srovnání s iv podáním. Kromě toho, nasální zprostředkované dodání mozku snížilo akumulaci v játrech a snížilo hepatotoxicitu vyvolanou léčivem u potkanů ​​[55,56]. Proto mohou nové farmaceutické strategie dodávání překonat problémy s biologickou dostupností -asaronu a zvýšit jeho potenciální účinnost u lidí. V případě -asaronu je třeba provést další studie nejúčinnějších aplikačních systémů, a to nejen k ověření jejich účinnosti, ale také k řešení potenciálních bezpečnostních problémů.

Dalším důležitým faktorem, který je třeba vzít v úvahu, je závislost farmakologických účinků - a -asaronu na dávce. Zatímco - a -asaron v nižších dávkách (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Důležité je, že toxikologické studie odhalily, že asaron i asaron mohou způsobit hepatomy a mohou mít mutagenní, genotoxické, karcinogenní a teratogenní účinky [27,64]. Podle Evropské komise [62] a Společného výboru expertů FAO/WHO pro potravinářská aditiva (JECFA) [194] se -asaron nedoporučuje pro klinické použití kvůli jeho toxicitě závislé na dávce, a tedy nemožnosti stanovit bezpečný expoziční limit. Vývoj účinnějších systémů pro dodávání - a -asaronu jejich biologickým cílům, zejména mozku, by mohl umožnit účinné lokalizované biologické působení při minimalizaci toxicity. Důrazně doporučujeme, aby biologická dostupnost, biologická distribuce, tolerance, bezpečnost a účinnost - a -asaronu a jejich vehikul byly pečlivě zváženy a brány v úvahu při navrhování klinických studií, protože to jsou běžné příčiny selhání zkoušek.

Nejdůležitější otázkou při cílení na neurodegenerativní onemocnění je biologická dostupnost, zejména schopnost procházet přes BBB. Údaje o účinnosti poskytnuté několika předběžnými studiemi kladly nevhodný důraz na vlastnosti asaronů a asaronů a poskytly málo informací o jejich biologické dostupnosti. Jsou nutné podrobnější studie, aby se zajistilo, že předklinické nálezy budou důkladněji zkoumány, aby se zvýšila pravděpodobnost úspěchu případných klinických studií.

Doplňky Cistanche

Závěry a vyhlídky do budoucna

- a -asaron vykazují řadu farmakologických atributů, které přispívají k jejich ochranným účinkům proti četným neurotoxickým stimulům. Neuroprotektivní účinky - a -asaronu byly připisovány několika potenciálním mechanismům účinku, včetně (1) antioxidačních vlastností; (2) regulace různých neuroprotektivních signálních drah; (3) snížení tvorby agregátů a podpora odstraňování patogenních proteinových agregátů; (4) protizánětlivé vlastnosti; (5) inhibice mikrogliální aktivace; (6) aktivace neuroprotekce zprostředkované NTF; a (7) modulace hladin neurotransmiterů spojených s behaviorálními funkcemi a přežitím neuronových buněk. Tyto neuroprotektivní vlastnosti činí - a -asaron potenciálně slibnými terapeutickými činidly pro léčbu různých neurologických poruch, včetně AD, PD, cerebrální ischemie a epilepsie. Navzdory slibným předklinickým důkazům však dosud nebylo dosaženo úspěšného převedení výsledků z lavice na kliniku, a to kvůli potenciální toxicitě - a -asaronu a jejich nízké biologické dostupnosti. Vývoj nových aplikačních systémů by mohl snížit toxicitu asaronu a nakonec přinést hmatatelné terapeutické výhody pro pacienty.

Reference

140. Harry, GJ; Kraft, AD Mikroglie ve vyvíjejícím se mozku: potenciální cíl s celoživotními účinky. Neurotoxikologie 2012, 33, 191–206.

141. Jeong, H.-K.; Ji, K.; Min, K.; Joe, E.-H. Zánět mozku a mikroglie: Fakta a mylné představy. Exp. Neurobiol. 2013, 22, 59–67.

142. Lyman, M.; Lloyd, DG; Ji, X.; Vizcaychipi, MP; Ma, D. Neuroinflammation: Role a důsledky. Neurosci. Res. 2014, 79, 1–12.

143. Liu, CY; Wang, X.; Liu, C.; Zhang, HL Farmakologické zacílení mikrogliální aktivace: Nový terapeutický přístup. Přední. Buňka. Neurosci. 2019, 13, 514.

144. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, I.; Paulus, A.; Yang, Y.; Swanberg, M.; Deierborg, T.; Boza-Serrano, A. Microglia in Neurological Diseases: A Road Map to Brain- Disease Dependent-Inflammatory Response. Přední. Buňka. Neurosci. 2018, 12, 488.

145. Fatoba, O.; Itokazu, T.; Yamashita, T. Mikroglie jako terapeutický cíl u poruch centrálního nervového systému. J. Pharmacol. Sci. 2020, 144, 102–118.

146. Moussa, C.; Hebron, M.; Huang, X.; Ahn, J.; Rissman, RA; Aisen, PS; Turner, RS Resveratrol reguluje neurozánět a indukuje adaptivní imunitu u Alzheimerovy choroby. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 61.

147. Kaur, N.; Chugh, H.; Sakharkar, MK; Dhawan, Spojené státy americké; Chidambaram, SB; Chandra, R. Neuroinflammation Mechanisms and Phytotherapeutic Intervention: A Systematic Review. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 3707–3731.

148. Liu, HJ; Lai, X.; Xu, Y.; Miao, JK; Li, C.; Liu, JY; Hua, YY; Ma, Q.; Chen, Q. - Asarone zmírňuje kognitivní deficit v modelu krysy status Epilepticus vyvolané pilokarpinem prostřednictvím snížení aktivace nukleárního faktoru-KB a redukce neurozánětu mikroglií. Přední. Neurol. 2017, 8, 661.

149. Jo, MJ; Kumar, H.; Joshi, HP; Choi, H.; Ko, WK; Kim, JM; Hwang, SSS; Park, SY; Sohn, S.; Bello, AB; a kol. Orální podání -asaronu podporuje funkční zotavení u potkanů ​​s poraněním míchy. Přední. Pharmacol. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; Li, Y.; Mao, J.; Pei, G. Přírodní produkt podporující neurogenezi - asaron moduluje morfologickou dynamiku aktivovaných mikroglií. Přední. Buňka. Neurosci. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF Neurotrofiny regulované signální dráhy. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2006, 361, 1545.

152. Zhang, H.; Ozbay, F.; Lappalainen, J.; Kranzler, HR; Van Dyck, CH; Charney, DS; Cena, LH; Southwick, S.; Yang, BZ; Rasmussen, A.; a kol. Varianty genu pro neurotrofický faktor odvozený z mozku (BDNF) a Alzheimerova choroba, afektivní poruchy, posttraumatická stresová porucha, schizofrenie a látková závislost. Dopoledne. J. Med. Genet. Část B Neuropsychiatr. Genet. 2006, 141, 387–393.

153. Kumar Gupta, V.; Sharma, B. Role fytochemikálií v regulaci Alzheimerovy choroby zprostředkované neurotrofiny. Int. J. Doplněk. Alternativní. Med. 2017, 7, 00231.

154. Maswood, N.; Grondin, R.; Zhang, Z.; Stanford, JA; Surgener, SP; Gash, DM; Gerhardt, GA Účinky chronické intraputamenální infuze neurotrofického faktoru odvozeného z gliové buněčné linie (GDNF) u starých opic Rhesus. Neurobiol. Stárnutí 2002, 23, 881–889.

155. Grondin, R.; Zhang, Z.; Yi, A.; Cass, WA; Maswood, N.; Andersen, AH; Elsberry, DD; Klein, MC; Gerhardt, GA; Gash, DM Chronická, kontrolovaná infuze GDNF podporuje strukturální a funkční zotavení u pokročilých parkinsonských opic. Mozek 2002, 125, 2191–2201.

156. Grondin, R.; Cass, WA; Zhang, Z.; Stanford, JA; Gash, DM; Gerhardt, GA Neurotrofický faktor odvozený z gliové buněčné linie zvyšuje stimulem vyvolané uvolňování dopaminu a motorickou rychlost u starých opic rhesus. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

157. Stahl, K.; Mylonakou, MN; Stahl, K.; Amiry-Moghaddam, M.; Torp, R. Cytoprotektivní účinky růstových faktorů: BDNF účinnější než GDNF v modelu organotypické kultury Parkinsonovy choroby. Brain Res. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. Intratekální infuze neurotrofického faktoru odvozeného z mozku chrání nigrální dopaminergní neurony před degenerativními změnami 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu - indukovaný opičí parkinsonský model. Hokkaido J. Med. Sci. 1995, 70, 829-838.

159. Cui, X.; Lin, Q.; Liang, Y. Antioxidanty rostlinného původu chrání nervový systém před stárnutím inhibicí oxidačního stresu. Přední. Stárnutí Neurosci. 2020, 12, 209.

160. Dong, H.; Cong, W.; Guo, X.; Wang, Y.; Tong, S.; Li, Q.; Li, C. -asaron zmírňuje chronickou nepředvídatelnou mírnou depresi vyvolanou stresem regulací signální dráhy kinázy regulované extracelulárním signálem. Exp. Ther. Med. 2019, 18, 3767–3774.

161. Lee, B.; Sur, B.; Cho, SG; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Vliv beta-asaronu na poškození prostorové pracovní paměti a apoptózu v hipokampu potkanů ​​vystavených chronickému podávání kortikosteronu. Biomol. Ther. 2015, 23, 571–581.

162. Naoi, M.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. Monoaminooxidáza typu A a serotonin se koordinovaně podílejí na depresivních poruchách: od nerovnováhy neurotransmiterů po narušenou neurogenezi. J. Neural Transm. 2018, 125, 53–66.

163. Feinberg, JPM; Rabey, JM Inhibitory MAO-A a MAO-B v psychiatrii a neurologii. Přední. Pharmacol. 2016, 7, 340.

164. Huang, L.; Deng, M.; Fang, Y.; Li, L. Dynamické změny pěti neurotransmiterů a jejich příbuzných enzymů v různých tkáních potkana po současném podávání -asaronu a levodopy. Exp. Ther. Med. 2015, 10, 1566–1572.

165. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Fang, Y.; Li, L. Společné podávání -asaronu a levodopy zvyšuje dopamin v mozku krys urychlením transformace levodopy: Mechanismus odlišný od Madoparu. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014, 41, 685–690.

166. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Lu, S.; Gui, X.; Současné podávání Fang, Y.-asaronu a levodopy zvyšuje striatální hladiny dopaminu a levodopy a zlepšuje behaviorální kompetence u potkanů ​​s Parkinsonovou nemocí zvýšením aktivity dopa dekarboxylázy. Biomed. Pharmacother. 2017, 94, 666–678.

167. Yang, QQ; Xue, WZ; Zou, RX; Xu, Y.; Du, Y.; Wang, S.; Xu, L.; Chen, YZ; Wang, HL; Chen, XT - Asarone zachraňuje Pb-indukovaná poškození prostorové paměti a synaptogeneze u krys. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

168. Jiménez-Balado, J.; Eich, TS GABAergická dysfunkce, hyperaktivita neuronové sítě a poruchy paměti u lidského stárnutí a Alzheimerovy choroby. Semin. Cell Dev. Biol. 2021, 116, 146–159.

169. Jakaria, M.; Park, SY; Haque, M.; Karthivashan, G.; Kim, IS; Ganesan, P.; Choi, DK Neurotoxickými látkami indukované poškození v modelu neurodegenerativního onemocnění: Zaměření na zapojení glutamátových receptorů. Přední. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

170. Martin, LJ Mechanismy mitochondriální a buněčné smrti u neurodegenerativních onemocnění. Pharmaceuticals 2010, 3, 839–915.

171. Wu, Y.; Chen, M.; Jiang, J. Mitochondriální dysfunkce u neurodegenerativních onemocnění a cíle léků prostřednictvím apoptotické signalizace. Mitochondrie 2019, 49, 35–45.

172. Cho, J.; Ho Kim, Y.; Kong, JY; Ha Yang, C.; Gook Park, C. Ochrana kultivovaných krysích kortikálních neuronů před excitotoxicitou asaronem, hlavní složkou esenciálního oleje v oddencích Acorus gramineus. Life Sci. 2002, 71, 591–599.

173. Irie, Y.; Keung, WM Rhizoma Acori graminoid a jeho aktivní složky chrání PC-12 buňky před toxickým účinkem amyloid-beta peptidu. Brain Res. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW Apoptóza u neurodegenerativních onemocnění: Role mitochondrií. Biochim. Biophys. Acta BBA – Bioenergie. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Mechanismy buněčné smrti v neurodegeneraci. J. Cell. Mol. Med. 2001, 5, 1–17.

176. Fan, J.; Dawson, TM; Dawson, VL Cell Death Mechanisms of Neurodegeneration. Adv. Neurobiol. 2017, 15, 403–425.

177. Geng, Y.; Li, C.; Liu, J.; Xing, G.; Zhou, L.; Dong, M.; Li, X.; Niu, Y. Beta-asaron zlepšuje kognitivní funkce potlačením neuronální apoptózy u potkanů ​​s injekcí beta-amyloidního hippocampu. Biol. Pharm. Býk. 2010, 33, 836–843.

178. Yin, Y.; Ona h.; Li, W.; Yang, Q.; Guo, S.; Mao, Z. Modulace faktoru neuronálního přežití MEF2 kinázami u Parkinsonovy choroby. Přední. Physiol. 2012, 3, 171.

179. Ona, H.; Yang, Q.; Shepherd, K.; Smith, Y.; Miller, G.; Testa, C.; Mao, Z. Přímá regulace komplexu I mitochondriálním MEF2D je narušena u myšího modelu Parkinsonovy choroby a lidských pacientů. J. Clin. Vyšetřování. 2011, 121, 930–940.

180. Smith, PD; Mount, MP; Shree, R.; Callaghan, S.; Slack, RS; Anisman, H.; Vincent, I.; Wang, X.; Mao, Z.; Park, DS Calpainem regulovaný p35/cdk5 hraje ústřední roli v dopaminergní neuronové smrti prostřednictvím modulace transkripčního faktoru myocytového zesilovače faktoru 2. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. Yi, Z.; Li, Z.; Yu, S.; Yuan, C.; Hong, W.; Wang, Z.; Cui, J.; Shi, T.; Fang, Y. Modely profilů genové exprese založené na krvi pro klasifikaci subsyndromální symptomatické deprese a velké depresivní poruchy. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. Qi, X.; Lin, W.; Li, J.; Pan, Y.; Wang, W. Depresivní chování koreluje se sníženou fosforylací mitogenem aktivovaných proteinkináz v krysích mozcích po chronickém stresu z nuceného plavání. Chovej se. Brain Res. 2006, 175, 233–240.

183. Vogt, A.; Tamewitz, A.; Skoko, J.; Sikorski, RP; Giuliano, KA; Lazo, JS Benzo[c]fenantridinový alkaloid, sanguinarin, je selektivní, buněčně aktivní inhibitor mitogenem aktivované proteinkinázy fosfatázy-1. J. Biol. Chem. 2005, 280, 19078–19086.

184. Ďuric, V.; Banasr, M.; Licznerski, P.; Schmidt, HD; Stockmeier, CA; Simen, AA; Newton, SS; Duman, RS Negativní regulátor MAP kinázy způsobuje depresivní chování. Nat. Med. 2010, 16, 1328–1332.

185. Sun, YR; Wang, W.; Li, SS; Dong, HY; Zhang, XJ -asaron z Acorus gramineus zmírňuje depresi modulací MKP-1. Genet. Mol. Res. 2015, 14, 4495–4504.

186. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Biphasic Effects of - Asarone on Imobility in the Tail Suspension Test: Důkaz pro zapojení noradrenergních a serotonergních systémů do jeho antidepresivní aktivity. Přední. Pharmacol. 2016, 7, 72.

187. Liu, S.; Chen, SW; Xu, N.; Liu, XH; Zhang, H.; Wang, YZ; Xu, XD Anxiolytický účinek -asaronu u myší. Phytother. Res. 2012, 26, 1476–1481.

188. Lee, B.; Sur, B.; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Alpha-Asarone, hlavní složka Acorus gramineus, zmírňuje kortikosteronem vyvolané úzkostné chování prostřednictvím modulačního procesu signalizace TrkB. Korejský J. Physiol. Pharmacol. 2014, 18, 191–200.

189. He, X.; Bai, Y.; Zeng, M.; Zhao, Z.; Zhang, Q.; Xu, N.; Qin, F.; Wei, X.; Zhao, M.; Wu, N.; a kol. Antikonvulzivní účinky -aerosol ((E)-30 -hydroxyasaronu), aktivní složky odvozené od -asaronu. Pharmacol. rep. 2018, 70, 69–74.

190. Ma, WC; Zhang, Q.; Li, H.; Chu, T.; Shi, HY; Mao, SJ Přehled literatury a analýza příčin nežádoucích účinků způsobených injekcí asaronu. Brada. J. Farmakovigil. 2010, 7, 243–246.

191. Yang, HY; Deng, YP Literární analýza 122 nežádoucích účinků vyvolaných injekcí asaronu. Brada. J. Ethnomed. Ethnopharm. 2012, 6, 36–39.

192. Guan, YM; Liu, J.; Zhang, JL; Chen, LH; Zhu, WF; Zang, ZZ; Jin, C.; Wu, L. Příprava a hodnocení čtyř druhů smíšených lipozomů esenciálních olejů ve formuli Jieyu Anshen. Čína J. Chin. Mater. Med. 2019, 44, 1363–1370. (V čínštině)

193. Lungare, S.; Hallam, K.; Badhan, RKS Nanočástice mezoporézního oxidu křemičitého s obsahem fytochemikálií pro dodávání čichových léků z nosu do mozku. Int. J. Pharm. 2016, 513, 280–293.

194. FAO. Společný výbor odborníků FAO/WHO pro potravinářská aditiva (JECFA); FAO: Řím, Itálie, 1987.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 a Dong-Kug Choi 1,2.

1. Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Ústav biotechnologie, Výzkumný ústav zánětlivých onemocnění (RID), College of Biomedical and Health Science, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3. Výzkum a vývoj, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com