Část Ⅰ Molekulární mechanismy a terapeutický potenciál - a -asaronu při léčbě neurologických poruch

Abstraktní

Neurologické poruchy jsou významnou příčinou nemocnosti a úmrtnosti na celém světě. Rostoucí prevalence neurologických poruch spojených se stárnutím populace zesílila společenskou zátěž spojenou s těmito nemocemi, pro něž v současnosti neexistují žádné účinné léčebné strategie. Proto je naléhavě nutné identifikace a vývoj nových terapeutických přístupů, schopných zastavit nebo zvrátit ztrátu neuronů zacílením na základní kauzální faktory, které vedou k neurodegeneraci a smrti neuronových buněk. Rostliny a další přírodní produkty byly zkoumány jako zdroje bezpečných, přirozeně se vyskytujících sekundárních metabolitů s potenciálními neuroprotektivními vlastnostmi. Sekundární metabolity - a -asaron lze nalézt ve vysokých hladinách v oddencích léčivé rostliny Acorus calamus (L.). - a -asaron vykazují četné farmakologické vlastnosti včetně antioxidačních, protizánětlivých, antiapoptotických, protirakovinných a neuroprotektivních účinků. Tento článek si klade za cíl poskytnout přehled současného výzkumu terapeutického potenciálu - a -asaronu při léčbě neurologických poruch, zejména neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba (AD), Parkinsonova choroba (PD) a také ischemická choroba mozku. a epilepsie. Současný výzkum ukazuje, že - a -asaron mají neuroprotektivní účinky zmírněním oxidačního stresu, abnormální akumulace proteinů, neurozánět, deficit neurotrofního faktoru a podporou přežití neuronálních buněk, stejně jako aktivací různých neuroprotektivních signálních drah. Ačkoli příznivé účinky asaronem a asaronem byly prokázány prostřednictvím in vitro a in vivo studií na zvířatech, je zapotřebí další výzkum, aby se laboratorní výsledky převedly do bezpečných a účinných terapií pro pacienty s AD, PD a dalšími neurologickými a neurodegenerativními onemocněními.

Klíčová slova

-asaron; -asaron; neuroprotekce; neurozánět; molekulární role; terapeutický; neurologické poruchy;Výhody Cistanche.

Pro získání klikněte semjaká je výhoda Cistanche

Úvod

Nervový systém, komplexní síť nervů a specializovaných buněk, je zodpovědný za řízení těla a komunikaci mezi jeho částmi. Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) jsou neurologické poruchy definovány jako onemocnění centrálního a periferního nervového systému [1]. Neurologické poruchy mohou ovlivnit mozek, hlavové nervy, periferní nervy a míchu a zahrnují neurotraumatická onemocnění, jako je mrtvice a poranění míchy; neurodegenerativní onemocnění, jako je Alzheimerova choroba (AD) a Parkinsonova choroba (PD); stejně jako neuropsychologické poruchy, jako je deprese a schizofrenie [2]. Obecně jsou neurologické poruchy charakterizovány akutní a progresivní degenerací neuronů, která nakonec vede k mozkové dysfunkci a smrti neuronových buněk [3]. Základní molekulární mechanismy neurodegenerace zahrnují změny v metabolismu fosfolipidů, akumulaci peroxidů lipidů, mitochondriální dysfunkci, nesprávné skládání proteinů, abnormální agregaci proteinů, snížené hladiny buněčné energie, narušený vápník (Ca^{2 plus}) homeostáza, excitotoxicita, oxidační stres, neurozánět, dysregulovaná hormonální signalizace a apoptóza [4–6].

AD, jedno z nejběžnějších neurodegenerativních onemocnění, je charakterizováno progresivním zhoršováním učení, paměti a dalších kognitivních funkcí s věkem. Na buněčné úrovni je AD spojena s tvorbou extracelulárních plaků sestávajících z amyloidu-beta (A) a neurofibrilárních klubek, které vedou k rozsáhlé ztrátě neuronů. Snížením hladin buněčné energie a zvýšením oxidačního stresu, zánětu a apoptózy vedou tyto „senilní“ plaky a agregáty k smrti neuronových buněk [7–9].

PD, druhé nejčastější neurodegenerativní onemocnění, je patologicky charakterizováno progresivní ztrátou dopaminergních neuronů v substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. Tato ztráta nigrálních neuronů má následně za následek deficit dopaminu (DA) ve striatu (ST), který koreluje s motorickými deficity, jako jsou třes, rigidita, bradykineze, posturální nestabilita a porucha chůze [12]. Dopaminergní buněčná smrt u PD je spojena s vývojem intracelulárních -synukleinových agregátů známých jako Lewyho tělíska [13].

Mozková ischemická choroba, běžná forma cévní mozkové příhody, je pátou nejčastější příčinou úmrtí a invalidity, která každoročně postihuje milion Američanů [14]. Je způsobena ucpáním cév v důsledku trombu nebo embolu [15]. V klidu dostává mozek přibližně 20 procent celkového krevního zásobení těla, a je proto vysoce citlivý na ischemické příhody, a dokonce i krátkodobá ischemie může vést k významnému poškození mozku [15]. Během mozkové ischemie je část mozku zbavena kyslíku a živin, což spouští kaskádu buněčných a metabolických dějů, které mohou vyústit v těžké poškození mozku. Značné množství důkazů naznačuje, že uvolňování přebytečného glutamátu během a po ischemickém poškození vede k hyperaktivitě glutamátového receptoru, spouští škodlivé intracelulární účinky, včetně přetížení vápníkem a vytváření reaktivních forem kyslíku (ROS). Toto narušení buněčné homeostázy nakonec vede k neurodegeneraci [16,17].

Epilepsie je neurologická porucha charakterizovaná dočasnou abnormální elektrickou aktivitou v nervových buňkách [18]. V roce 2015 byla celosvětově diagnostikována epilepsie přibližně 70 milionům lidí, přičemž 80 procent těchto případů bylo pozorováno v rozvojových zemích [19]. Na patogenezi epilepsie se mimo jiné podílí oxidační stres, glutamátová excitotoxicita a mitochondriální dysfunkce [20].

Bylo navrženo několik přístupů pro zvládání neuronální dysfunkce a buněčné smrti spojené s neurologickými poruchami. Současné přístupy však primárně slouží ke snížení nebo zvládání symptomů a nebyly zavedeny žádné kurativní terapie, které by mohly zpomalit, zabránit nebo zvrátit vývoj onemocnění [21].

Suchá CistancheaCistanche pilulky

Léčivé rostliny, vyskytující se v celém přírodním prostředí, představují obrovský zdroj bioaktivních sloučenin ve formě sekundárních metabolitů a dalších bioaktivních složek [22]. Ukázalo se, že sekundární metabolity pocházející z léčivých rostlin mají příznivé účinky na chemickou rovnováhu v mozku tím, že ovlivňují funkci několika neurotransmiterových receptorů, s pozitivními výsledky na kognitivní poruchy [23]. Nedávno náš výzkum identifikoval - a -asaron, nacházející se ve vysokých hladinách v oddencích léčivé rostliny Acorus calamus (L.), jako důležité sekundární metabolity s potenciálními terapeutickými přínosy pro léčbu AD, PD a dalších neurologických poruch. Mechanismy, které jsou základem - a -asaronem zprostředkované neuroprotekce, jsou mnohostranné a zahrnují antioxidační, antiapoptotické a protineurozánětlivé účinky, stejně jako modulaci různých buněčných a molekulárních cílů; tyto účinky mohou v konečném důsledku přispět ke schopnosti - a -asaronu zmírnit závažnost neurologických poruch [24–27] (obrázek 1). Nedávno se začaly odhalovat některé specifické molekulární cíle zapojené do neuroprotekce zprostředkované asaronem a asaronem. Například se uvádí, že - a -asaron podporují rozpad proteinových agregátů (tau, A a -synuklein) spojených s neurodegenerativními poruchami [28,29], zmírňují neurozánět zprostředkovaný lipopolysacharidy (LPS), podporují přežívání neuronových buněk, zlepšují motorické a nemotorické funkce a zabraňují neurodegeneraci dopaminergních neuronů v mozku (24,25. Byly popsány i účinky a- a B-asaronu podobné antidepresivu (30l, zatímco Pan et al. [31] ukázali, že B-asaron chránil kortikální neurony a snižoval objem infarktu v experimentálním modelu ischemické cévní mozkové příhody.

Zde shrnujeme nedávný výzkum mechanismů, kterými a- a p-asaron vykazují neuroprotektivní účinky in vitro a in vivo, abychom objasnili jejich farmakologické vlastnosti a kriticky zhodnotili jejich potenciál jako terapeutik pro léčbu neurologických onemocnění.

Výskyt, biologická dostupnost a farmakokinetika - a -Asaronu

Sekundární metabolity a- a B-asaron ((E-/(Z)-124-trimethoxy-5-prop{5}}enylbenzen) jsou vysoce koncentrované v oddencích Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, a Acorus gramineus Solander, který patří do čeledi Acoraceae (běžně známý jako „sweet flag“) (32). a-asaron jako aktivní fytochemikálie je také přítomen v kůře mexického stromu Guatteria gamers Greenman z čeledi Annonaceae [33 ]. A. calamus, buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými bylinami, byl široce pěstován v různých tropických a subtropických oblastech po celém světě [32,34,35] a široce používán jako tradiční lék po celá staletí [32]. několik fytosložek, včetně alkaloidů, těkavých olejů, taninů, glykosidů (xanthon), silic, flavonoidů, monoterpenů, steroidů, ligninu, seskviterpenů, saponinů, slizu a polyfenolických sloučenin [36,37].V ájurvédském systému A. se široce používá k léčbě řady zánětlivých poruch [36,38–40] a v Číně tradiční lékaři předepisují A. calamus k léčbě zácpy, zažívacích problémů a dalších zdravotních problémů [41]. Bylo také zjištěno, že A. calamus a jeho primární bioaktivní složky snižují stresem indukovanou imunosupresi u potkanů, což vede ke zlepšení imunitní funkce [42]. Jak -, tak -asaron jsou široce studované bioaktivní sekundární metabolity, které se vyznačují širokou škálou farmakologických vlastností, včetně antioxidačních, protizánětlivých, neuroprotektivních, antidiabetických, protirakovinných, antifungálních, antimikrobiálních, protivředových, antialergických, hojících ran, pesticidů, insekticidní a radioprotektivní vlastnosti, mimo jiné [36,43–47].

Doplňky Cistanche

1. Biologická dostupnost a farmakokinetika - a -Asaronu

Vzhledem ke svému lipofilnímu charakteru mají - a -asaron omezenou orální biologickou dostupnost, kterou lze zlepšit zvýšením jejich stability a rozpustnosti [48,49]. Plazmatické poločasy -a -asaronu jsou relativně krátké kvůli rychlé distribuci těchto látek do životně důležitých orgánů, jako jsou játra, slezina, srdce, ledviny, plíce a mozek [25,48,5{16} },51]. Orální podání esenciálního oleje (jednorázová dávka 200 mg/kg) z A. tatarinowii Schott obsahujícího 11 procent -asaronu a 74 procent -asaronu potkanům odhalilo, že maximální plazmatické koncentrace byly 0,5 µg/ml (tmax=11 min) pro -asaron a 2,5 µg/ml (tmax=14 min) pro -asaron, s poločasy v plazmě přibližně 1 h [52]. Důležité je, že - a -asaron jsou extenzivně distribuovány po celém mozku, což ukazuje na jejich schopnost pronikat hematoencefalickou bariérou (BBB), která je často limitujícím faktorem při vývoji léčby neurologických poruch, včetně neurodegenerativních onemocnění [24,25]. Lu a kol. [49] také uvedli rychlou absorpci a permeaci BBB pomocí -asaronu u potkanů. V jiné studii vedlo perorální podávání -asaronu v dávce 80 mg/kg k 34% biologické dostupnosti [53]. Nedávná farmakokinetická studie prokázala, že intravenózní (iv) podání lipidových nanočástic s obsahem -asaronem vedlo k významně zvýšeným hladinám -asaronu zjištěným v myší plazmě a frakcích mozkového parenchymu ve srovnání s volným -asaronem, což potvrzuje schopnost vytvořit a udržet terapeutické koncentrace -asaronu v plazmě, která může být rychle transportována přes BBB [54]. V jiné studii intranazální podávání -asaronu do mozku pomocí laktoferinem modifikovaných nanočástic methoxypoly(ethylenglykol)-poly(laktid) kopolymeru (mPEG-PLA) vykazovalo lepší propustnost BBB bez špatné biologické dostupnosti ve srovnání s iv podáním. Intranazální podání asaronu zvýšilo účinnost cílení na mozek a snížilo akumulaci v játrech [55]. Jiná studie prokázala, že absolutní biologická dostupnost, účinnost cílení na mozek a procento nazálně podaných nanočástic PLA{51}}asaronu do mozku bylo 74,2 procenta, 142,24 procenta a 29,83 procenta a nazální podání snížilo lék -indukovaná hepatotoxicita [56]. V modelu BBB in vitro borneol a -asaron, použité jako koadjuvantní látky, zlepšily dodávání do mozku léků z centrálního nervového systému (CNS) puerarinu a tetramethylpyrazinu. Vzhledem k tomu, že tento účinek by mohl být vyrovnán inhibitory adenosinových receptorů, autoři dospěli k závěru, že -asaron může získat vstup do CNS prostřednictvím adenosinových receptorů (AR), které představují důležitou cestu pro dodávání léčiv. Kromě toho současné podávání borneolu a -asaronu snížilo expresi zonula occludens 1 (ZO-1), důležitého spojovacího proteinu BBB, ale zvýšilo expresi A1AR a A2AAR. Farmakokinetická analýza in vivo potvrdila, že současné podávání borneolu a -asaronu významně zvýšilo koncentraci puerarinu a tetramethylpyrazinu v mozku, což naznačuje, že nízká dávka -asaronu nejen zlepšila perorální biologickou dostupnost puerarinu a tetramethylpyrazinu, ale také zvýšila BBB permeability, přičemž -asaron vykazuje lepší zlepšení permeability než borneol [57].

Analýza absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování (ADME) in silico odhalila, že -asaron má dobrou orální biologickou dostupnost a vazebnou afinitu k dopaminergním receptorům [58]. Kromě toho výsledky in silico ukázaly, že -asaron pravděpodobně interaguje s různými aminokyselinovými zbytky na dopaminových receptorech D2 i D3 prostřednictvím vodíkových vazeb [58]. Ve stejné studii byla toxicita -asaronu předpovídána pomocí Lazar a ProTox, výpočetních nástrojů používaných k předpovídání toxických vlastností molekul. Lazar předpověděl, že -asaron je karcinogenní u různých modelů hlodavců. Výpočetní analýza akutní toxicity pomocí ProTox ukázala, že -asaron měl vysokou hodnotu LD50 (418 mg/kg) a pravděpodobnost, že sloučenina bude mutagenní v Salmonella typhimurium, byla zjištěna 0,573 [58]. Jiná studie uvádí, že poločasy -asaronu v mozečku, thalamu, mozkovém kmeni, kůře, hipokampu a krvi byly 8,149, 2,832, 7,142, 1,937, 1,300 a 1,380 h, v tomto pořadí [59].

Předběžné výsledky farmakokinetických studií naznačují rychlou a významnou mozkovou permeabilitu - a -asaronu, u níž se očekává, že uspokojivě vyvolá významné neuroprotektivní účinky nezbytné pro dosažení příznivého terapeutického účinku. K vyvození definitivních závěrů ohledně vlastností ADME a celkové bezpečnosti - a -asaronu však zůstávají další studie in vivo.

Cistanche tubulosa

2. Toxikologie - a -Asarone: Preklinické studie

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg zůstává nejasné. Pro další informace o toxikologii - a -asaronu odkazujeme čtenáře na následující vynikající recenze [27,64].

Reference

1. Neurologické poruchy: Výzvy veřejného zdraví. Dostupné online: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (vstup 5. října 2021).

2. MacDonald, BK; Cockerell, OC; Sander, JWAS; Shorvon, SD Výskyt a celoživotní prevalence neurologických poruch v prospektivní komunitní studii ve Spojeném království. Mozek 2000, 123 Pt 4, 665–676.

3. Gorman, AM Smrt neuronových buněk u neurodegenerativních onemocnění: Opakující se témata týkající se manipulace s proteiny. J. Cell. Mol. Med. 2008, 12, 2263–2280.

4. Iuchi, K.; Takai, T.; Hisatomi, H. Cell Death via Lipid Peroxidation and Protein Agregation Diseases. Biologie 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; Kumar, D.; Ambasta, RK; Kumar, P. Spojení mitochondriální dysfunkce, metabolického syndromu a stresové signalizace v neurodegeneraci. Biochim. Biophys. Acta BBA-Mol. Basis Dis. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Jurcau, A. Pohledy do patogeneze neurodegenerativních onemocnění: Zaměření na mitochondriální dysfunkci a oxidační stres. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11847.

7. Deture, MA; Dickson, DW Neuropatologická diagnóza Alzheimerovy choroby. Mol. Neurodegener. 2019, 14, 32.

8. Chen, GF; Xu, TH; Yan, Y.; Zhou, YR; Jiang, Y.; Melcher, K.; Xu, HE Amyloid beta: Struktura, biologie a terapeutický vývoj založený na struktuře. Acta Pharmacol. Hřích. 2017, 38, 1205–1235.

9. Sanabria-Castro, A.; Alvarado-Echeverría, I.; Monge-Bonilla, C. Molekulární patogeneze Alzheimerovy choroby: aktualizace. Ann. Neurosci. 2017, 24, 46.

10. Kouli, A.; Torsney, KM; Kuan, W.-L. Parkinsonova nemoc: Etiologie, neuropatologie a patogeneze. U Parkinsonovy choroby: Patogeneze a klinické aspekty; Publikace Codon: Brisbane, Austrálie, 2018; s. 3–26.

11. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Současné chápání molekulárních mechanismů u Parkinsonovy choroby: Cíle pro potenciální léčbu. Přel. Neurodegener. 2017, 6., 28.

12. Michel, PP; Hirsch, EC; Hunot, S. Pochopení cest smrti dopaminergních buněk u Parkinsonovy choroby. Neuron 2016, 90, 675–691.

13. Gómez-Benito, M.; Granado, N.; García-Sanz, P.; Michel, A.; Dumoulin, M.; Moratalla, R. Modelování Parkinsonovy choroby s proteinem alfa-synuklein. Přední. Pharmacol. 2020, 11, 356.

14. Musuka, TD; Wilton, SB; Traboulsi, M.; Hill, MD Diagnostika a léčba akutní ischemické cévní mozkové příhody: Rychlost je kritická. Umět. Med. Doc. J. 2015, 187, 887–893.

15. Numis, AL; Fox, CK Arteriální ischemická cévní mozková příhoda u dětí: rizikové faktory a etiologie. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2014, 14, 422.

16. Guo, Y.; Li, P.; Guo, Q.; Shang, K.; Yan, D.; Du, S.; Lu, Y. Patofyziologie a biomarkery u akutního ischemického mrtvice – přehled. Trop. J. Pharm. Res. 2014, 12, 1097–1105.

17. Síly, WJ; Rabinstein, AA; Ackerson, T.; Adeoye, OM; Bambakidis, NC; Becker, K.; Biller, J.; Brown, M.; Demaerschalk, BM; Hoh, B.; a kol. Pokyny pro včasnou léčbu pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou: Aktualizace z roku 2019 k Pokynům pro včasnou léčbu akutní ischemické cévní mozkové příhody z roku 2018: Pokyny pro zdravotnické odborníky od American Heart Association/American Stroke Association. Zdvih 2019, 50, E344–E418.

18. Anglie, MJ; Liverman, CT; Schultz, AM; Strawbridge, LM Epilepsie napříč spektrem: Podpora zdraví a porozumění. Shrnutí zprávy Lékařského ústavu. Chování při epilepsii. 2012, 25, 266–276.

19. Muhigwa, A.; Preux, PM; Gérard, D.; Marin, B.; Boumediène, F.; Ntamwira, C.; Tsai, CH Komorbidity epilepsie v zemích s nízkými a středními příjmy: Systematický přehled a metaanalýza. Sci. Rep. 2020, 10, 9015.

20. Pearson-Smith, JN; Patel, M. Metabolická dysfunkce a oxidační stres u epilepsie. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2635.

21. Hussain, R.; Zubair, H.; Pursell, S.; Shahab, M. Neurodegenerativní nemoci: Regenerační mechanismy a nové terapeutické přístupy. Brain Sci. 2018, 8, 177.

22. Ghorbanpour, M.; Varma, A. Léčivé rostliny a environmentální výzvy. In Léčivé rostliny a environmentální výzvy; Springer: Cham, Švýcarsko, 2017; s. 1–413.

23. Balakrishnan, R.; Azam, S.; Cho, DY; Su-Kim, I.; Choi, DK Přírodní fytochemikálie jako nové terapeutické strategie k prevenci a léčbě Parkinsonovy choroby: Současné znalosti a budoucí perspektivy. Oxid. Med. Buňka. Longev. 2021, 2021, 6680935.

24. Lim, HW; Kumar, H.; Kim, BW; více, SV; Kim, IW; Park, JI; Park, SY; Kim, SK; Choi, DK-Asaron (cis-2,4,5-trimethoxy- 1-allylfenyl), zmírňuje prozánětlivé mediátory inhibicí signalizace NF-κB a dráhy JNK v LPS aktivované BV -2 buněk mikroglie. Food Chem. Toxicol. 2014, 72, 265–272.

25. Kim, BW; Koppula, S.; Kumar, H.; Park, JY; Kim, IW; více, SV; Kim, IS; Han, SD; Kim, SK; Yoon, SH; a kol. - Asaron zmírňuje mikroglií zprostředkovaný neurozánět inhibicí aktivace NF kappa B a zmírňuje deficity chování vyvolané MPTP u myšího modelu Parkinsonovy choroby. Neurofarmakologie 2015, 97, 46–57.

26. Lee, HJ; Ahn, SM; Pak, ME; Jung, DH; Lee, SY; Shin, HK; Choi, BT Pozitivní účinky -asaronu na transplantované nervové progenitorové buňky v myším modelu ischemické mrtvice. Fytomedicína 2018, 51, 151–161.

27. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Farmakologie a toxikologie - a -Asarone: Přehled preklinických důkazů. Fytomedicína 2017, 32, 41–58.

28. Zeng, L.; Zhang, D.; Liu, Q.; Zhang, J.; Mu, K.; Gao, X.; Zhang, K.; Li, H.; Wang, Q.; Zheng, Y. Alpha-asarone zlepšuje kognitivní funkce APP/PS1 myší a snižuje A 42, P-tau a neurozánět a podporuje přežití neuronů v hippocampu. Neuroscience 2021, 458, 141–152.

29. Huang, L.; Deng, M.; Ahoj.; Lu, S.; Liu, S.; Fang, Y. -asaron zvyšuje hladiny MEF2D a TH a snižuje hladinu -synukleinu u 6-krys indukovaných OHDA prostřednictvím regulace dráhy HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1: aktivace autofagie zprostředkovaná chaperonem, makroautofagie inhibice a up-exprese HSP70. Chovej se. Brain Res. 2016, 313, 370–379.

30. Han, T.; Han, P.; Peng, W.; Wang, XR Antidepresivní účinky esenciálního oleje a asaronu, hlavní složky esenciálního oleje z oddenku Acorus tatarinoii. Pharm. Biol. 2013, 51, 589–594.

31. Pa, H.; Xu, Y.; Cai, Q.; Wu, M.; Din, M. Účinky -Asaronu na ischemickou mrtvici u potkanů ​​s okluzí střední mozkové tepny pomocí mechanismu závislého na dráze prvků Nrf2-antioxidační odezvy (ARE). Med. Sci. Monit. 2021, 27, e931884.

32. Rajput, SB; Tonge, MB; Karuppayil, SM Přehled tradičních použití a farmakologického profilu Acorus calamus Linn. (Sweet flag) a další druhy Acorus. Fytomedicína 2014, 21, 268–276.

33. Chamorro, G.; Salazar, M.; Salazar, S.; Mendoza, T. Farmakologie a toxikologie hráčů Guatterie a alfa-asaronu. Rev. Investig. Clin. 1993, 45, 597-604. (Ve španělštině)

34. Mukherjee, PK; Kumar, V.; Mal, M.; Houghton, PJ Acorus calamus: Vědecké ověření ájurvédské tradice z přírodních zdrojů. Pharm. Biol. 2007, 45, 651–666.

35. Sharma, V.; Singh, I.; Chaudhary, P. Acorus calamus (Léčivá rostlina): Přehled o jeho léčivém potenciálu, mikropropagaci a ochraně. Nat. Prod. Res. 2014, 28, 1454–1466.

36. Sharma, V.; Sharma, R.; Gautam, D.; Kuca, K.; Nepovímová, E.; Martins, N. Role Vachy (Acorus calamus Linn.) v neurologických a metabolických poruchách: důkazy z etnofarmakologie, fytochemie, farmakologie a klinické studie. J. Clin. Med. 2020, 9, 1176.

37. Muthuraman, A.; Singh, N. Profil akutní a subakutní orální toxicity Acorus calamus (Sweet flag) u hlodavců. Asijský Pac. J. Trop. Biomed. 2012, 2, S1017–S1023.

38. Muthuraman, A.; Singh, N. Tlumící účinek extraktu z Acorus calamus v chronické neuropatické bolesti vyvolané konstrikčním poraněním u potkanů: důkaz antioxidačních, protizánětlivých, neuroprotektivních a inhibičních účinků na vápník. Doplněk BMC. Alternativní. Med. 2011, 11, 24.

39. Jain, N.; Jain, R.; Jain, A.; Jain, DK; Chandel, HS Hodnocení aktivity hojení ran u Acorus calamus Linn. Nat. Prod. Res. 2010, 24, 534–541.

40. Kim, H.; Han, TH; Lee, SG Protizánětlivá aktivita vodního extraktu z listů Acorus calamus L. na keratinocytové HaCaT buňky. J. Ethnopharmacol. 2009, 122, 149–156.

41. Shu, H.; Zhang, S.; Lei, Q.; Zhou, J.; Ji, Y.; Luo, B.; Hong, L.; Li, F.; Liu, B.; Long, C. Etnobotanika Acoru v Číně. Acta Soc. Bot. Pol. 2018, 87, 3585.

42. Sarjan, HN; Divyashree, S.; Yajurvedi, HN Ochranný účinek extraktu z oddenku Vacha na chronickou stresem indukovanou imunodeficienci u potkanů. Pharm. Biol. 2017, 55, 1358.

43. Lam, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Yao, P.; Wang, HY; Dong, TTX; Tsim, KWK Asarony z Acori tatarinoii Rhizoma stimulují expresi a sekreci neurotrofních faktorů v kultivovaných astrocytech. Neurosci. Lett. 2019, 707, 134308.

44. Das, BK; Choukimath, SM; Gadad, PC Asaron a metformin oddalují experimentálně indukovaný hepatocelulární karcinom v diabetickém prostředí. Life Sci. 2019, 230, 10–18.

45. Das, BK; Swamy, AV; Koti, BC; Gadad, PC Experimentální důkaz pro použití Acorus calamus (asarone) pro chemoprevenci rakoviny. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; Lee, JY; Yun, BS; Hwang, BK Antifungální aktivita -Asaronu z oddenků Acorus gramineus. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 776–780.

47. Wang, N.; Han, Y.; Luo, L.; Zhang, Q.; Ning, B.; Fang, Y. -asaron indukuje buněčnou apoptózu, inhibuje buněčnou proliferaci a snižuje migraci a invazi gliomových buněk. Biomed. Pharmacother. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Farmakokinetika -asaronu u potkanů. Acta Pharm. Hřích. 2004, 39, 836–838.

49. Lu, J.; Fu, T.; Qian, Y.; Zhang, Q.; Zhu, H.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, M. Distribuce -asaronu v mozku po třech různých cestách podávání u potkanů. Eur. J. Pharm. Sci. 2014, 63, 63–70.

50. Ren, C.; Gong, T.; Slunce, X.; Zhang, Z.; Zhang, Y. Alfa-Asarone začleněný do smíšených micel vhodných pro intravenózní podání: Formulace, distribuce in vivo a studie anafylaxe. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. Liu, L.; Fang, YQ Analýza distribuce -asaronu v potkaním hipokampu, mozkovém kmeni, kůře a mozečku pomocí plynové chromatografie-hmotnostní spektrometrie (GC-MS). J. Med. Plants Res. 2011, 5, 1728–1734.

52. Meng, X.; Zhao, X.; Wang, S.; Jia, P.; Bai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Simultánní stanovení těkavých složek z Acorus tatarinowii Schott v krysí plazmě pomocí plynové chromatografie-hmotnostní spektrometrie se selektivním monitorováním iontů a aplikací ve farmakokinetické studii. J. Anal. Methods Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Zhang, LH; Shi, FY; Fu, TM; Guo, LW Farmakokinetická studie inhalačního podávání -asaronu ve formě suchého prášku u krys. Čína J. Chin. Mater. Med. 2015, 40, 739–743.

54. Ramalingam, P.; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, K.; Višnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Choi, DK; a kol. Lipidové nanočástice zlepšují příjem -asaronu do mozkového parenchymu: formulace, charakterizace, farmakokinetika in vivo a dodávka do mozku. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pan, L.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, H. Intranasální dodání -asaronu do mozku s laktoferinem modifikovanými mPEG-PLA nanočásticemi připravenými premixem membránovou emulgací. Drug Deliv. Přel. Res. 2018, 8, 83–96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Zhan, GJ; Chen, LL Farmakokinetika -asaronu po intranazálním a intravenózním podání s nanočásticemi PLA- -asaronu. Čína J. Chin. Mater. Med. 2017, 42, 2366–2372. (V čínštině)

57. Wu, JY; Li, YJ; Yang, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol a a-asaron jako adjuvantní látky pro zlepšení propustnosti puerarinu a tetramethylpyrazinu hematoencefalickou bariérou aktivací adenosinových receptorů. Drug Deliv. 2018, 25, 1858–1864.

58. Gupta, M.; Kant, K.; Sharma, R.; Kumar, A. Hodnocení in Silico antiparkinsonského potenciálu -asaronu. Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 2018, 18, 128–135.

59. Fang, YQ; Shi, C.; Liu, L.; Fang, RM Farmakokinetika -asaronu v králičí krvi, hippocampu, kůře, mozkovém kmeni, thalamu a mozečku. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Antikonvulzivní aktivita akutní a chronické léčby a-asaronem z Acorus gramineus v modelech záchvatů. Biol. Pharm. Býk. 2013, 36, 23–30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, M.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Indukce výměny sesterských chromatid produkovaná in vivo a in vitro expozicí alfa-asaronu. Mutat. Res. 1992, 279, 269–273.

62. Evropská komise. Stanovisko Vědeckého výboru pro potraviny k přítomnosti -asaronu v ochucovadlech a jiných potravinářských složkách s aromatickými vlastnostmi; Evropská komise: Brusel, Belgie, 2002; s. 1–15.

63. Liu, L.; Wang, J.; Shi, L.; Zhang, W.; Du, X.; Wang, Z.; Zhang, Y. -Asaron indukuje senescenci v buňkách kolorektálního karcinomu indukcí exprese laminu B1. Fytomedicína 2013, 20, 512–520.

64. Uebel, T.; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Müller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone a -asarone: Současný stav toxikologického hodnocení. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 1166–1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 a Dong-Kug Choi 1,2,

1 Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Ústav biotechnologie, Výzkumný ústav zánětlivých onemocnění (RID), College of Biomedical and Health Science, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3 Výzkum a vývoj, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com