Molekulární mechanismy astaxanthinu jako potenciálního neuroterapeutického činidla 2. část

2. Parkinsonova nemoc

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 let) až 3 procenta [78,79]. PD se vyskytuje hlavně v důsledku motorických a nemotorických dysfunkčních poruch, které lze připsat ztrátě dopaminergních neuronů, devastaci nedopaminergních neuronů a akumulaci alfa-synukleinu, který je hlavní složkou Lewyho tělísek. a hraje významnou roli ve vývoji a progresi PD [80,81]. Existují pádné důkazy, že za prvé postihuje motorické jádro vagusového nervu, čichové bulby, jádro, pak locus coeruleus, a tedy konečně substantia nigra. Kortikální oblasti mozku jsou později narušeny. Poškození těchto konkrétních nervových struktur je výsledkem četných patofyziologických změn, které ovlivňují nejen motorový systém, ale také neurologické a neuropsychologické systémy [82]. Ačkoli je v současné době pro léčbu PD schváleno mnoho léčebných modalit, bylo spojeno mnoho nežádoucích příhod, a proto bylo učiněno mnoho přístupů k objevení nových vícecílových modalit pro správnou léčbu PD. V posledním desetiletí bylo rozpoznáno a navrženo mnoho miRNA jako klíčové regulátory genové exprese v lidských buňkách [83].

Bylo pozorováno, že téměř všechny geny související s PD jsou zprostředkovány miRNA, včetně alfa-synukleinu (SNCA), LRRK2 a několika transkripčních a růstových faktorů [84]. Bylo zjištěno, že MiR-7 ovlivňuje akumulaci SNCA a souvisí s etiologií PD [85]. Snížení MiR-7 oblasti SN bylo známo jako terapeutický indikátor PD, zahrnující nejen akumulaci SNCA, ale také ztrátu dopaminergních neuronů a substituční léčbu miR-7 [86]. To naznačili Shen et al. [87], kteří uvedli, že ASX může snížit dříve indukovaný stres v endoplazmatickém retikulu působením na osu miR-7/SNCA, aby se snížilo potenciální poškození nervů, které může být způsobeno PD. SNCA je hlavní gen, který je obvykle zodpovědný za rozvoj a časnou iniciaci PD. Během iniciace a rozvoje více neurodegenerativních poruch, jako je PD, jsou miRNA prezentovány prostorově a časově, což naznačuje, že miRNA hrají klíčovou roli v patogenezi PD. In vivo také zjistili, že ASX má potenciální ochranný účinek proti poškození neuronů způsobenému 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinem (MPTP) přes osu miR-7/SNCA. Na druhou stranu, příznivé účinky ASX nebyly hlášeny ve studii na zvířatech Grimmig et al. [88], kteří uvedli, že účinnost sloučeniny byla u starých zvířat s PD omezená, protože nebyla schopna působit proti toxicitě MPTP. Zjistili však, že u mladých i starých myší bylo poškození neuronů v podstatné nigra pomocí ASX zabráněno. Proto navrhli, že jakákoli klinická doporučení pro PD by měla brát stárnutí jako důležitý faktor. Předchozí studie zkoumaly potenciální účinky, které mohou mít modifikované sloučeniny ASX na PD. Tyto sloučeniny zahrnují kyselinu dokosahexaenovou (DHA)-acylovaný ASX ester a ASX v kombinaci s neesterifikovanými ASX a DHA.

Pro nákup klikněte zdeDoplňky Cistanche

Důkazy ukazují, že účinnost první sloučeniny byla významně lepší než účinnost druhé sloučeniny při snižování rozvoje PD indukované MPTP u myší [89]. Wang a kol. [89] také prokázali, že DHA-ASX může významně snížit progresi PD snížením apoptotických jevů dopaminových neuronů působením prostřednictvím P38 MAPK a JNK drah (obrázek 2). Ačkoli tři sloučeniny odvozené od ASX vykazovaly příznivé účinky při snižování oxidačního stresu, DHA-ASX byla jedinou významnou sloučeninou, která může omezit progresi PD snížením buněčné apoptózy. Předchozí studie také naznačila schopnost ASX inhibovat aktivity mitogenem aktivované proteinkinázy a P13K/AKT, což by mohlo podporovat jeho působení na mnoho neurologických onemocnění, jako je PD [90]. Navíc bylo naznačeno, že ASX má také antioxidační stres, který lze přičíst mechanismům MPP v buňkách PC12 působením prostřednictvím drah NOX2/HO-1 a NR1/SP1 [91,92]. Předchozí studie ukázaly příznivé jevy ASX, které ukázaly, že podávání ASX je spojeno se sníženou syntézou reaktivních forem kyslíku, sníženou mitochondriální dysfunkcí a sníženou buněčnou apoptózou [93,94].

3. Neuropatická bolest a poranění centrálního nervového systému

Neuropatická bolest se rozvine, když dojde k poruše nebo poranění v rámci somatosenzorické dráhy, stimulující postižené neurony pod nimi [95]. Vývoj neuropatické bolesti byl dříve vysvětlován mnoha mechanismy a cestami, především závislými na efektorovém mediátoru. Kromě neuromodulátorů, mezi které patří především glutamát, bylo u takových bolestivých příhod často pozorováno mnoho zánětlivých mediátorů, jako jsou prostaglandiny, cytokiny a reaktivní formy kyslíku [96–99]. Tyto faktory mohou způsobit bolest prostřednictvím apoptózy, spouštění neuronů a ovlivněním mnoha struktur a procesů, jako jsou mikroglie, astrocyty a iontové proudy [100]. I když lze k léčbě neuropatické bolesti použít mnoho léčebných modalit, pro zvýšení kvality péče je nezbytný přístup k získání příznivých modalit, které mohou mít více výhod. Jednou z léčebných modalit, která v poslední době vykazuje úspěšné výsledky, je působení proti neurozánětlivému procesu. Gugliandolo a kol. [101] v experimentální studii zjistili, že zvrácení neurozánětu chrání před poškozením periferních nervů a neuropatickou bolestí. Pokud jde o experimentální studie na ASX, Keudo et al. [51] uvedli, že příznivé účinky snížení bolesti u bolesti vyvolané karagenanem a edému u myší byly významně spojeny s ASX, který byl také získán z Litopenaeus vannamei a byl účinný při snižování bolestivých pocitů a zánětu. Sharma a kol. [102] to podpořili závěrem, že ASX snížil oxidační stres, který měl za následek behaviorální a chemické změny in vivo a in vitro experimenty, kde objekty trpěly indukovanou neuropatickou bolestí.

Kromě toho byly účinné protizánětlivé účinky ASX dále prokázány jeho schopností snižovat chronickou bolest snížením potenciální tepelné hyperalgezie a možné přítomnosti depresivních symptomů u postižených myší [103]. Další zpráva Fakhriho a kol. [104] ukázali, že ASX může významně inhibovat ERK1/2 a aktivovat proteinkinázu B (AKT), které jsou zase zodpovědné za iniciaci chemických a tepelných bolestivých pocitů. Dalším potenciálním mechanismem působení ASX je to, že blokuje zánětlivou signalizaci a snižuje asociované mediátory, jako je glutamátergní-foto-p38- mitogenem aktivovaná proteinkináza (p-p38MAPK) a NR2B [105]. Dlouhodobá expozice neuronů glutamátu přispívá k buněčné smrti [106]. Expozici neuronů glutamátu je připisováno mnoho nepříznivých účinků, včetně poškození neuronů vyvolaného L-glutamátem, smrti gangliových buněk sítnice v důsledku glutamátového stresu a cytotoxicity buněk HT22, která je zprostředkována mitochondriální dysfunkcí, inaktivací kaspázy a dysregulací signální dráha AKT/GSK-3b [107–110]. Naštěstí ASX poskytuje neuroprotektivní účinky proti všem těmto nepříznivým účinkům. V případě poranění míchy (SCI) je známo, že podjednotky NMDAR jako NMDAR 2B (NR2B) a glutamát se účastní dráhy bolesti při neuropatii [99,111]. NR2B je kationtový kanál, který je nezbytný pro mnoho forem synaptické plasticity a zprostředkovává neurotransmisi glutamátu a mnoho dalších aspektů vývoje a synaptického přenosu u neuropatické bolesti [112].

Cistanche tubulosaaSuchá Cistanche

Aktivace NR2B však může být toxická pro míchu. Bylo navrženo, že ASX se podílí na snižování neuropatické bolesti inhibicí glutamátem iniciované signální dráhy snížením exprese NR2B a p-p38MAPK [2,105,113]. ASX navíc inhibuje dráhy MIF, p-p38MAPK, p-ERK a AKT a stimuluje dráhy p-AKT a ERK [114]. MIF upreguluje NR2B; proto ji lze považovat za hlavního mediátora neuropatické bolesti a bylo prokázáno u několika buněčných linií v periferním a centrálním nervovém systému, zejména v buňkách lokalizovaných v oblastech senzorického přenosu [115]. Navíc, v reakci na poškození tkáně a stres, je dramaticky zvýšena a často dosahuje koncentrací asi 1000krát vyšších než jiné cytokiny způsobující bolest [116]. Obecně lze říci, že vzhledem ke svým antioxidačním, protizánětlivým a antiapoptotickým mechanismům lze ASX považovat za novou perspektivu pro snížení neuropatické bolesti na zvířecích modelech. Částečně se na tom může podílet snížení NR2B a MIF, které jsou velmi významné při výskytu neuropatické bolesti po SCI (obrázek 3).

4. Autismus

Prevalence autismu v poslední době vzrostla s mnoha sociálními, behaviorálními a komunikačními zátěžemi vůči postiženým pacientům a okolním jedincům [117–119]. Kromě toho, že se na jeho mechanismu podílí mnoho neurodegenerativních jevů [120–122], je autismus také spojen se zvýšenými hladinami a frekvencemi syntézy a uvolňování různých prozánětlivých mediátorů [123]. Gastrointestinální (GI) příznaky jsou u pacientů s autismem běžné. Střevní mikrobiota reguluje neuropsychologické funkce, střevní homeostázu a funkční poruchy GI prostřednictvím osy mikrobiota-střevo-mozek [124]. Předchozí studie navíc naznačovaly, že pacienti s autismem mohou mít základní stupeň oxidačního stresu [125–128]. V důsledku toho předchozí studie prokázaly, že ASX může mít potenciální roli při snižování zánětlivého stavu a oxidačního stresu, který může být přítomen u autistických pacientů [129,130]. Dále se věřilo, že ASX může významně snížit bakteriální zátěž a zmírnit zánět žaludku u myší infikovaných H. pylori a zvýšit produkci buněk vylučujících protilátky IgA v tenkém střevě myší. Proto by ASX mohl mít potenciál v prevenci nebo léčbě dysbiózy a s ní spojených onemocnění, jako je autismus, AD a PD [131].

Fernández a kol. [132] dříve navrhovali podávání karotenoidů jako rutinní potravu u pacientů s autismem ke snížení potenciálního oxidačního stresu a zánětlivého stavu. Al-Amin a kol. [133] také uvedli, že ASX snižuje účinky katalázových aktivit, omezuje peroxidaci lipidů a snižuje hladiny oxidu dusnatého, které se podílejí na rozvoji oxidačního stresu. To vedlo k významnému zlepšení hodnocených behaviorálních parametrů a významnému zvýšení hodnocené latence odtažení tlapky u studovaných myší, které trpěly autismem, sekundárně po indukci kyselinou valproovou [133].

5. Mozková ischemie

Prodloužená cerebrální ischemie může vést k rozvoji nevratných nežádoucích účinků. Předchozí výzkumy prokázaly potenciální vliv karotenoidů ASX na snížení závažnosti mozkové ischemie a zvýšení šancí na obnovu mozkové tkáně. Xue a kol. [134] uvedli, že ASX byl významně schopen snížit ischemii a zlepšit kognitivní schopnosti a schopnosti učení v jejich modelu myší, které byly vystaveny opakované cerebrální ischemii snížením apoptózy a poškození hipokampu. Některé mechanismy mohou vysvětlit prevenci mozkových poruch pomocí ASX zvýšením rychlosti reperfuze po ischemii. Patří mezi ně aktivace dráhy Nrf2–ARE, snížení hladin reaktivních forem kyslíku, snížení apoptózy a posílení regenerace nervů [135].

Kromě toho důkazy ukazují, že ASX má zásadní roli při zajišťování nezbytného okysličení apoptotické mozkové tkáně prostřednictvím drah GSK3/PI3K/Nrf2/Akt [136]. Wang a kol. [135] to potvrdili tím, že naznačili, že ASX byl schopen zlepšit prognózu a motorické funkce prostřednictvím cAMP/proteinkinázy A (PKA)/cAMP response element-binding protein (CREB). Předchozí studie také ukázaly, že ASX má ochrannou roli při akutních mozkových infarktech a poranění mozku [137,138].

Cistanche pilulky

Potenciál astaxanthinu v boji proti neurozánětům

Obrovské množství literatury podporuje roli ASX v prevenci neurozánětu, což z něj činí potenciálního kandidáta pro další testování u různých neurologických poruch, kde neurozánět hraje klíčovou roli v patologii a progresi onemocnění, včetně AD, PD, poranění nervů, mozkové ischemie. a autismus.

Například Che et al. [55] popsali zlepšené kognitivní schopnosti u AD transgenních myší snížením neurozánětu a souvisejícího oxidačního stresu [56,57] a Kidd et al. [9] uvádějí podobné příznivé výsledky u mitochondrií a mikrocirkulace [69]. Gugliandolo a kol. [101] také uvedli, že zvrácení neurozánětu bylo účinné při ochraně před poškozením periferních nervů a neuropatickou bolestí. Podobně se nedávno ukázalo, že působení proti neurozánětu zlepšuje zotavení v experimentálních modelech Parkinsonovy choroby [139]. Impellizzeri a kol. také uvedli, že zvrácení neurozánětu bylo alternativní strategií pro léčbu mozkové ischemie a zejména vaskulární demence.

Na základě výše zmíněných mechanismů účinku ASX, slibných zjištění v experimentálních studiích a skutečnosti, že neurozánět hraje klíčovou roli u AD, PD, poranění nervů, mozkové ischemie a autismu, podporujeme pokrok tohoto kandidáta na neuroterapeutiku k dalšímu testování v klinických studiích.

Bezpečnost astaxanthinu

Mnoho studií uvádí, že ASX je bezpečný a nemá žádné vedlejší nebo toxické účinky, když se hromadí ve zvířecích nebo lidských tkáních [26]. Nadměrná konzumace ASX však může vést ke změně pigmentace kůže zvířat [24]. Akumulace ASX byla také pozorována v očích krys [140]. Podávání ASX bylo spojeno se zvýšenými antioxidačními enzymy a sníženým krevním tlakem u hypertenzních potkanů ​​[141]. Jako přísadu do krmiv schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) ASX až do 80 mg/kg, zatímco Evropský úřad pro bezpečnost potravin (EFSA) schválil až 100 mg/kg [142].

Pokud jde o denní příjem, bylo hlášeno, že 0,034 mg/kg/den přirozeného ASX je přijatelný denní příjem u lidí [143]. Nedávné klinické studie však uváděly příznivé výsledky s vyššími dávkami až 8 mg denně nebo dokonce vyššími [144,145]. Ve zprávě o bezpečnosti vyšetřovatelé zhodnotili více než 80 klinických studií, aby odhalili vedlejší účinky a bezpečnostní obavy ASX [146]. Jejich zjištění zdůraznila, že v žádné z hodnocených studií nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky, a to ani ve studiích, které podávaly vysoké dávky ASX (až 45 mg) [147]. Byly hlášeny některé mírné nežádoucí účinky, jako je zvýšená frekvence stolice [148]. Navíc nedošlo k žádné detekovatelné změně jaterních parametrů [149].

Extrakt z cistanche

Závěry

ASX, ketokarotenoid extrahovaný z mořských karotenoidů, poskytuje různé zdravotní přínosy pro širokou škálu onemocnění. Jako vícecílový neuroprotektivní prostředek ASX řeší patofyziologii neurodegenerativních onemocnění prostřednictvím antioxidačních, protizánětlivých a antiapoptotických mechanismů. Navíc díky svým vlastnostem rozpustným v tucích by ASX mohl účinně procházet hematoencefalickou bariérou. Zdá se tedy, že ASX je vynikajícím kandidátem na další hodnocení neuroprotektivních vlastností, což by nakonec vedlo k tomu, že by se ASX stal novým neuroterapeutickým činidlem. Ačkoli současné důkazy podporují neuroprotektivní farmakologické účinky ASX, v předchozích studiích chybí účinný systém podávání léků. Proto by měly být provedeny budoucí klinické studie, aby se prověřily možné způsoby podávání. Kromě toho existuje potřeba dále zkoumat přesné patofyziologické dráhy zapojené do neurodegenerace a možné neuroprotektivní mechanismy ASX u lidí.

Reference

76. Shalash, AS; Hamid, E.; Elrassas, H.; Bahbah, EI; Mansour, AH; Mohamed, H.; Elbalkimy, M. Nemotorické symptomy u esenciálního třesu, akinetické rigidní a třes dominantní subtypy Parkinsonovy nemoci. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

77. Elfil, M.; Bahbah, EI; Attia, MM; Eldokmak, M.; Koo, BB Vliv obstrukční spánkové apnoe na kognitivní a motorické funkce u Parkinsonovy choroby. Po. Porucha. 2021, 36, 570–580.

78. Strickland, D.; Bertoni, prevalence JM Parkinsona odhadovaná státním registrem. Po. Porucha. Vypnuto. J. Mov. Porucha. Soc. 2004, 19, 318–323.

79. Tysnes, OB; Storstein, A. Epidemiologie Parkinsonovy choroby. J. Neural Transm. 2017, 124, 901–905.

80. Archibald, N.; Miller, N.; Rochester, L. Neurorehabilitace u Parkinsonovy choroby. Handb. Clin. Neurol. 2013, 110, 435–442.

81. Shtilbans, A.; Henchcliffe, C. Biomarkery u Parkinsonovy nemoci: Aktualizace. Curr. Opin. Neurol. 2012, 25, 460–465.

82. Kwan, LC; Whitehill, TL Vnímání řeči jednotlivci s Parkinsonovou chorobou: Recenze. Parkinsonova nemoc 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; Yan, Z.; Zhu, H.; Zhao, H. MiR-410 uplatňuje neuroprotektivní účinky v buněčném modelu Parkinsonovy choroby vyvolané 6-hydroxydopaminem prostřednictvím inhibice signální dráhy PTEN/AKT/mTOR. Exp. Mol. Pathol. 2019, 109, 16–24.

84. Leggio, L.; Vivarelli, S.; L'Episcopo, F.; Tirolo, C.; Caniglia, S.; Testa, N.; Marchetti, B.; Iraci, N. microRNAs u Parkinsonovy choroby: Od patogeneze k novým diagnostickým a terapeutickým přístupům. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2698.

85. McMillan, KJ; Murray, TK; Bengoa-Vergniory, N.; Cordero-Llana, O.; Cooper, J.; Buckley, A.; Wade-Martins, R.; Uney, JB; O'Neill, MJ; Wong, LF; a kol. Ztráta regulace mikroRNA-7 vede k akumulaci synukleinu a dopaminergní neuronální ztrátě in vivo. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2017, 25, 2404–2414.

86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, SS miR-7 substituční terapie u Parkinsonovy choroby. Curr. Gene Ther. 2018, 18, 143–153.

87. Shen, DF; Qi, HP; Ma, C.; Chang, MX; Zhang, WN; Song, RR Astaxanthin potlačuje stres endoplazmatického retikula a chrání před poškozením neuronů u Parkinsonovy choroby regulací osy miR-7/SNCA. Neurosci. Res. 2020.

88. Grimmig, B.; Daly, L.; Subbarayan, M.; Hudson, C.; Williamson, R.; Nash, K.; Bickford, PC Astaxanthin je neuroprotektivní u modelu Parkinsonovy choroby u starých myší. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89. Wang, CC; Shi, HH; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, CH; Zhang, TT; Wang, YM Kyselina dokosahexaenová acylovaný astaxanthinový ester vykazuje lepší účinnost než neesterifikovaný astaxanthin při prevenci deficitů chování spojených s apoptózou u myší s Parkinsonovou chorobou indukovanou MPTP. Funkce jídla. 2020, 11, 8038–8050.

90. Wang, XJ; Chen, W.; Fu, XT; Ma, JK; Wang, MH; Hou, YJ; Tian, ​​DC; Fu, XY; Fan, CD Reverze homocysteinem indukované neurotoxicity u krysích hipokampálních neuronů astaxanthinem: Důkaz mitochondriální dysfunkce a signálního přeslechu. Cell Death Discov. 2018, 4, 50.

91. Ye, Q.; Zhang, X.; Huang, B.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaxanthin potlačuje oxidační poškození indukované MPP(plus) v buňkách PC12 prostřednictvím signální dráhy Sp1/NR1. březen Drogy 2013, 11, 1019–1034.

92. Ye, Q.; Huang, B.; Zhang, X.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaxanthin chrání před oxidativním stresem indukovaným MPP(plus) v buňkách PC12 prostřednictvím osy HO-1/NOX2. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.

93. Liu, X.; Shibata, T.; Hisaka, S.; Osawa, T. Astaxanthin inhibuje buněčnou toxicitu zprostředkovanou reaktivními druhy kyslíku v dopaminergních buňkách SH-SY5Y prostřednictvím ochranného mechanismu cíleného na mitochondrie. Brain Res. 2009, 1254, 18–27.

94. Ikeda, Y.; Tsuji, S.; Satoh, A.; Ishikura, M.; Shirasawa, T.; Shimizu, T. Ochranné účinky astaxanthinu na 6-hydroxy dopaminem indukovanou apoptózu v buňkách lidského neuroblastomu SH-SY5Y. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.

95. Finnerup, NB; Haroutounian, S.; Kamerman, P.; Baron, R.; Bennett, DLH; Bouhassira, D.; Cruccu, G.; Freeman, R.; Hansson, P.; Nurmikko, T.; a kol. Neuropatická bolest: Aktualizovaný systém hodnocení pro výzkum a klinickou praxi. Bolest 2016, 157, 1599–1606.

96. Kramer, JL; Minhas, NK; Jutzeler, ČR; Erskine, EL; Liu, LJ; Ramer, MS Neuropatická bolest po traumatickém poranění míchy: Modely, měření a mechanismy. J. Neurosci. Res. 2017, 95, 1295–1306.

97. Lampert, A.; Hains, BC; Waxman, SG Upregulace persistentního a rampového sodíkového proudu v neuronech dorzálního rohu po poranění míchy. Exp. Brain Res. 2006, 174, 660–666.

98. Naseri, K.; Saghaei, E.; Abbaszadeh, F.; Afhami, M.; Haeri, A.; Rahimi, F.; Jorjani, M. Role mikroglií a astrocytů v syndromu centrální bolesti po elektrolytické lézi ve spinothalamickém traktu u potkanů. J. Mol. Neurosci. Mn 2013, 49, 470–479.

99. D'Angelo, R.; Morreale, A.; Donadio, V.; Boriani, S.; Maraldi, N.; Plazzi, G.; Liguori, R. Neuropatická bolest po poranění míchy: Co víme o mechanismech, hodnocení a léčbě. Eur. Med. Pharmacol. Sci. 2013, 17, 3257–3261.

100. Finnerup, NB; Otto, M.; McQuay, HJ; Jensen, TS; Sindrup, SH Algoritmus pro léčbu neuropatické bolesti: Návrh založený na důkazech. Bolest 2005, 118, 289–305.

101. Gugliandolo, E.; D'amico, R.; Cordaro, M.; Fusco, R.; Siracusa, R.; Crupi, R.; Impellizzeri, D.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. Vliv PEA-OXA na neuropatickou bolest a funkční zotavení po drcení sedacího nervu. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 264.

102. Sharma, K.; Sharma, D.; Sharma, M.; Sharma, N.; Bidve, P.; Prajapati, N.; Kalia, K.; Tiwari, V. Astaxanthin zlepšuje behaviorální a biochemické změny v in-vitro a in-vivo modelu neuropatické bolesti. Neurosci. Lett. 2018, 674, 162–170.

103. Jiang, X.; Yan, Q.; Liu, F.; Jing, C.; Ding, L.; Zhang, L.; Pang, C. Chronická léčba trans-astaxanthinem má antihyperalgetický účinek a koriguje komorbidní depresivní chování u myší s chronickou bolestí. Neurosci. Lett. 2018, 662, 36–43.

104. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Účinky astaxanthinu na senzoricko-motorické funkce v kompresním modelu poranění míchy: Zapojení signální dráhy ERK a AKT. Eur. J. Bolest 2019, 23, 750–764.

105. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Astaxanthin zmírňuje neurozánět přispívající k neuropatické bolesti a motorické dysfunkci po kompresním poranění míchy. Brain Res. Býk. 2018, 143, 217–224. [CrossRef]

106. Marvizón, JC; McRoberts, JA; Ennes, HS; Píseň, B.; Wang, X.; Jinton, L.; Corneliussen, B.; Mayer, EA Dva N-methyl-daspartátové receptory v gangliích dorzálních kořenů potkana s různým složením a lokalizací podjednotek. J. Comp. Neurol. 2002, 446, 325–341.

107. Gorman, AL; Yu, CG; Ruenes, GR; Daniels, L.; Yezierski, RP Stavy ovlivňující nástup, závažnost a progresi spontánního chování podobného bolesti po excitotoxickém poranění míchy. J. Pain 2001, 2, 229–240.

108. Yu, CG; Fairbanks, CA; Wilcox, GL; Yezierski, RP Účinky agmatinu, interleukinu-10 a cyklosporinu na chování spontánní bolesti po excitotoxickém poranění míchy u potkanů. J. Pain 2003, 4, 129–140.

109. Hains, př. Kr.; Waxman, SG Exprese sodíkového kanálu a molekulární patofyziologie bolesti po SCI. Prog. Brain Res. 2007, 161, 195–203.

110. Ji, RR; Woolf, CJ Neuronální plasticita a signální transdukce v nociceptivních neuronech: Důsledky pro iniciaci a udržení patologické bolesti. Neurobiol. Dis. 2001, 8, 1–10.

111. Lerch, JK; Puga, DA; Bloom, O.; Popovich, PG Glukokortikoidy a inhibiční faktor migrace makrofágů (MIF) jsou neuroendokrinní modulátory zánětu a neuropatické bolesti po poranění míchy. Semin. Immunol. 2014, 26, 409–414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Farmakologická léčba neuropatické bolesti po poranění míchy. CNS Drugs 2008, 22, 455–475.

113. Fakhri, S.; Aneva, IY; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. Neuroprotektivní účinky astaxanthinu: Terapeutické cíle a klinická perspektiva. Molekuly 2019, 24, 2640.

114. Yamagishi, R.; Aihara, M. Neuroprotektivní účinek astaxanthinu proti smrti gangliových buněk sítnice potkana při různých stresech, které vyvolávají apoptózu a nekrózu. Mol. Vis. 2014, 20, 1796–1805.

115. Ikonomidou, C.; Bosch, F.; Mikša, M.; Bittigau, P.; Vöckler, J.; Dikranian, K.; Tenková, TI; Štefovská, V.; Turski, L.; Olney, JW Blokáda NMDA receptorů a apoptotická neurodegenerace ve vyvíjejícím se mozku. Science 1999, 283, 70–74.

116. Alexander, JK; Cox, GM; Tian, ​​JB; Zha, AM; Wei, P.; Kigerl, KA; Reddy, MK; Dagia, NM; Sielecki, T.; Zhu, MX; a kol. Inhibiční faktor migrace makrofágů (MIF) je nezbytný pro zánětlivou a neuropatickou bolest a zesiluje bolest v reakci na stres. Exp. Neurol. 2012, 236, 351–362.

117. Islám, MS; Kaňák, F.; Iqbal, MA; islám, KF; Al-Mamun, A.; Uddin, MS Analýza stavu poruchy autistického spektra u dětí s mentálním postižením v Bangladéši. Biomed. Pharmacol. J. 2018, 11, 689–701.

118. Boyle, CA; Boulet, S.; Schieve, LA; Cohen, RA; Blumberg, SJ; Yeargin-Allsopp, M.; Visser, S.; Kogan, MD Trendy v prevalenci vývojových poruch u dětí v USA, 1997-2008. Pediatrie 2011, 127, 1034–1042.

119. Kern, JK; Geier, DA; Sykes, LK; Geier, MR Důkaz neurodegenerace u poruchy autistického spektra. Přel. Neurodegener. 2013, 2, 17.

120. Kemper, TL; Bauman, M. Neuropatologie dětského autismu. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1998, 57, 645-652.

121. Lee, M.; Martin-Ruiz, C.; Graham, A.; Soud, J.; Jaroš, E.; Perry, R.; Iversen, P.; Bauman, M.; Perry, E. Abnormality nikotinových receptorů v cerebelární kůře u autismu. Brain A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.

122. Courchesne, E.; Pierce, K.; Schumann, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; Kennedy, DP; Morgan, J. Mapování raného vývoje mozku u autismu. Neuron 2007, 56, 399–413.

123. Li, X.; Chauhan, A.; Sheikh, AM; Patil, S.; Chauhan, V.; Li, XM; Ji, L.; Brown, T.; Malik, M. Zvýšená imunitní odpověď v mozku autistických pacientů. J. Neuroimmunol. 2009, 207, 111–116.

124. Sabit, H.; Tombuloglu, H.; Rehman, S.; Almandil, NB; Čevik, E.; Abdel-Ghany, S.; Rashwan, S.; Abasiyanik, MF; Yee Waye, MM Metabolity střevní mikroflóry u autistických dětí: epigenetická perspektiva. Heliyon 2021, 7, e06105.

125. Granot, E.; Kohen, R. Oxidační stres v dětství – ve zdravotních a chorobných stavech. Clin. Nutr. 2004, 23, 3–11.

126. Evans, TA; Siedlak, SL; Lu, L.; Fu, X.; Wang, Z.; McGinnis, WR; Fakhoury, E.; Castellani, RJ; Hazen, SL; Walsh, WJ Autistický fenotyp vykazuje pozoruhodně lokalizovanou modifikaci mozkových proteinových vedlejších produktů oxidace lipidů vyvolané volnými radikály. Dopoledne. J. Biochem. Biotechnol. 2008, 4, 61–72.

127. Sajdel-Sulkowska, E.; Lipinski, B.; Windom, H.; Audhya, T.; McGinnis, W. Oxidační stres u autismu: Zvýšené hladiny cerebelárního 3-nitrotyrosinu. Dopoledne. J. Biochem. Biotechnol. 2008, 4, 73–84.

128. Sajdel-Sulkowska, EM; Xu, M.; McGinnis, W.; Koibuchi, N. Změny v oxidativním stresu a hladiny neurotrofinu specifické pro oblast mozku u poruch autistického spektra (ASD). Cerebellum 2011, 10, 43–48.

129. Krajčovičová-Kudlacková, M.; Valachovičová, M.; Mislanová, C.; Hudecová, Z.; Šustrová, M.; Ostatniková, D. Plazmatické koncentrace vybraných antioxidantů u autistických dětí a dospívajících. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. Ornoy, A.; Weinstein-Fudim, L.; Ergaz, Z. Prevence nebo zmírnění symptomů podobných autismu u zvířecích modelů: Přiblíží nás to k léčbě lidského ASD? Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1074.

131. Lyu, Y.; Wu, L.; Wang, F.; Shen, X.; Lin, D. Suplementace karotenoidů a kyselina retinová v regulaci imunoglobulinu A dysbiózy střevní mikroflóry. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2018, 243, 613–620.

132. Fernández, MJF; Valero-Cases, E.; Rincon-Frutos, L. Potravinové komponenty s potenciálem pro využití v terapeutickém přístupu k duševním chorobám. Curr. Pharm. Biotechnol. 2019, 20, 100–113.

133. Al-Amin, MM; Rahman, MM; Khan, FR; Zaman, F.; Mahmud Reza, H. Astaxanthin zlepšuje poruchu chování a oxidační stres u prenatálního myšího modelu autismu vyvolaného kyselinou valproovou. Chovej se. Brain Res. 2015, 286, 112–121.

134. Xue, Y.; Qu, Z.; Fu, J.; Zhen, J.; Wang, W.; Cai, Y.; Wang, W. Ochranný účinek astaxanthinu na deficity učení a paměti a oxidační stres na myším modelu opakované mozkové ischemie/reperfuze. Brain Res. Býk. 2017, 131, 221–228.

135. Wang, YL; Zhu, XL; Sun, MH; Dang, YK Účinky astaxanthinu na axonální regeneraci prostřednictvím signální dráhy cAMP/PKA u myší s fokálním mozkovým infarktem. Eur. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 135–143.

136. Zhang, J.; Ding, C.; Zhang, S.; Xu, Y. Neuroprotektivní účinky astaxanthinu proti poškození nedostatku kyslíku a glukózy prostřednictvím signální dráhy PI3K/Akt/GSK3/Nrf2 in vitro. J. Cell. Mol. Med. 2020, 24, 8977–8985.

137. Nai, Y.; Liu, H.; Bi, X.; Gao, H.; Ren, C. Ochranný účinek astaxanthinu na akutní mozkový infarkt u potkanů. Hučení. Exp. Toxicol. 2018, 37, 929–936.

138. Cakir, E.; Cakir, U.; Tayman, C.; Turkmenoglu, TT; Gonel, A.; Turan, IO Příznivé účinky astaxanthinu na poškození mozku v důsledku ischemicko-reperfuzního poranění. Hřeben. Chem. Obrazovka s vysokou propustností. 2020, 23, 214–224.

139. Carelli, S.; Giallongo, T.; Gombalová, Z.; Rey, F.; Gorio, MCF; Mazza, M.; Di Giulio, AM Působení proti neurozánětu u experimentální Parkinsonovy choroby podporuje obnovu funkce: Účinky podávání Er-NPC. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 333.

140. Stewart, JS; Lignell, A.; Pettersson, A.; Elfving, E.; Soni, MG Hodnocení bezpečnosti biomasy mikrořas bohaté na astaxanthin: Studie akutní a subchronické toxicity u potkanů. Food Chem. Toxicol. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. Doc. 2008, 46, 3030–3036.

141. Hussein, G.; Nakamura, M.; Zhao, Q.; Iguchi, T.; Goto, H.; Sankawa, U.; Watanabe, H. Antihypertenzní a neuroprotektivní účinky astaxanthinu u experimentálních zvířat. Biol. Pharm. Býk. 2005, 28, 47–52.

142. EFSA Panel on Dietetic Products, N. Allergies. Vědecké stanovisko k bezpečnosti složek bohatých na astaxanthin (AstaREAL A1010 a AstaREAL L10) jako nových složek potravin. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. Aditiva, EPO; Krmivo, POSUIA Vědecké stanovisko k bezpečnosti a účinnosti syntetického astaxanthinu jako krmné přísady pro lososy a pstruhy, jiné ryby, okrasné ryby, korýše a okrasné ptactvo. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. Imai, A.; Oda, Y.; Ito, N.; Seki, S.; Nakagawa, K.; Miyazawa, T.; Ueda, F. Účinky dietního doplňku astaxanthinu a sezaminu na denní únavu: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, dvoucestná zkřížená studie. Živiny 2018, 10, 281.

145. Mashhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH Astaxanthin zlepšuje metabolismus glukózy a snižuje krevní tlak u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Asie Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346.

146. Brendler, T.; Williamson, EM Astaxanthin: Kolik je příliš mnoho? Bezpečnostní recenze. Phytother. Res. 2019, 33, 3090–3111.

147. Kajita, M.; Kato, T.; Yoshimoto, T.; Masuda, K. Studie o bezpečnosti podávání vysokých dávek astaxanthinu. Folia Jpn. Oftalmol. Clin. 2010, 3, 365–370.

148. Kupčinská, L.; Lafolie, P.; Lignell, A.; Kiudelis, G.; Jonaitis, L.; Adamonis, K.; Andersen, LP; Wadström, T. Účinnost přírodního antioxidantu astaxanthinu v léčbě funkční dyspepsie u pacientů s infekcí Helicobacter pylori nebo bez ní: Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie. Phytomedicine Int. J. Phytother. Phytopharm. 2008, 15, 391–399.

149. Katsumata, T.; Ishibashi, T.; Kyle, D. Hodnocení subchronické toxicity přírodního karotenoidového extraktu z Paracoccus carotinifaciens bohatého na astaxantin u potkanů. Toxicol. rep. 2014, 1, 582–588.

Eshak I. Bahbah 1 , Sherief Ghozy 2 , Mohamed S. Attia 3 , Ahmed Negida 4 , Talha Bin Emran 5 , Saikat Mitra 6 , Ghadeer M. Albadrani 7 , Mohamed M. Abdel-Daim 8 , Md. 9 Sahab Uddin a Ježíš Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Lékařská fakulta, Univerzita Zagazig, Zagazig 44519, Egypt; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Department of Pharmacy, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladesh; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Katedra biologie, College of Science, Univerzita princezny Nourah bint Abdulrahman, Rijád 11474, Saúdská Arábie; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Farmakologické oddělení, Fakulta veterinárního lékařství, Univerzita Suezského průplavu, Ismailia 41522, Egypt; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Katedra farmacie, Southeast University, Dháka 1213, Bangladéš

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Dháka 1207, Bangladéš

11 Nutriční a bromatologická skupina, Ústav analytické a potravinářské chemie, Fakulta potravinářské vědy a technologie, University of Vigo-Ourense Campus, E32004 Ourense, Španělsko