(část I) Role kyseliny arachidonové a jejích metabolitů v biologických a klinických projevech idiopatického nefrotického syndromu
Mar 26, 2022
Abstraktní: Studie týkající se role kyseliny arachidonové (AA) a jejích metabolitů vnemoc ledvinjsou vzácné, a to platí zejména pro idiopatický nefrotický syndrom (INS). je jedním z nejčastějších glomerulárních onemocnění v dětském věku; je charakterizována dysfunkcí T-lymfocytů, změnami hladin pro- a antikoagulačních faktorů a zvýšeným počtem a agregací krevních destiček, což vede k trombofilii. AA a její metabolity se účastní několika biologických procesů. Zde popisujeme hlavní oblasti, ve kterých mohou hrát významnou roli, zejména pokud jde o jejich účinky na organismusledvinaa mechanismy, které jsou základem INS.AA a jeho metabolitů, ovlivňují fluiditu a permeabilitu buněčné membrány, modulují aktivitu krevních destiček a koagulaci, regulují aktivitu lymfocytů a zánět, zachovávají permeabilitu glomerulární bariéry, ovlivňují fyziologii podocytů a hrají roli vledvinovéfibróza. Poskytujeme také návrhy týkající se dietních opatření, která jsou schopna zabránit nerovnováze mezi kyselinou arachidonovou a její mateřskou sloučeninou kyselinou linolovou, s cílem působit proti zánětlivému stavu, který je charakteristický pro četná onemocnění ledvin. Na tomto základě studie AA vnemoc ledvinse jeví jako důležitá oblast k prozkoumání, s možnými relevantními výsledky na biologické, dietní a farmakologické úrovni, v konečné perspektivě pro AA modulovat klinické projevy INS.
klíčová slova:ledviny; kyselina arachidonová; nefrotický syndrom; nemoc ledvin; renální fibróza
CISTANCHE ZLEPŠÍ ONEMOCNĚNÍ LEDVIN/RENÁL
1. Úvod Idiopatický nefrotický syndrom (INS) je jedním z nejčastějších glomerulárních onemocnění v dětském věku [1]. Je charakterizována proteinurií způsobenou poškozením podocytů, hypoalbuminémií, hyperlipidémií a edémem[1]. Zatímco přesná příčina poškození podocytů stále není zcela objasněna [1], je dobře známo, že hyperlipidémie souvisí se ztrátou transportních proteinů močí, které přenášejí volný cholesterol, a s následným kompenzačním zvýšením syntézy proteinů účastnících se triglyceridů. metabolismus [1]. Pro vysvětlení patogeneze edému u INS byly navrženy dvě teorie. Podle klasické hypotézy underfill hypoalbuminémie snižuje plazmatický onkotický tlak, což vede k retenci sodíku a vody a úniku vody do intersticia |2]. Mezitím hypotéza přeplnění předpokládá, že proteinurie je primární příčinou retence sodíku s následnou objemovou expanzí a únikem přebytečné tekutiny do intersticia3. U INS byly popsány i další biochemické změny, jako jsou změny v hladinách pro- a antikoagulačních faktorů a zvýšený počet trombocytů a jejich agregace vedoucí k hyperkoagulačnímu stavu [4].
Na základě odpovědi na léčbu kortikosteroidy jsou děti s INS klasifikovány jako pacienti citliví na steroidy, což zahrnuje pacienty s řídkými relapsy, pacienty s častou recidivou nebo pacienty závislé na steroidech, kteří mají příznivou prognózu, nebo pacienty rezistentní na steroidy, kteří mají nepříznivou prognózu. ve většině případů. Histopatologie obvykle odhalí minimální změnu onemocnění, která je charakterizována normálním glomerulárním vzhledem při světelné mikroskopii a průkazem změn výběžků podocytárních výběžků při elektronové mikroskopii; fokální segmentální glomerulosklerózu a intersticiální fibrózu lze nalézt u případů rezistentních na steroidy [5,6].
Patogeneze INS nebyla dosud plně objasněna. Pomineme-li genetické příčiny, hlavní teorie pro imunitně zprostředkované případy zahrnuje dysfunkci T lymfocytů, které by přešly na produkci dosud špatně definovaných faktorů permeability, které interferují s expresí a/nebo funkcí klíčových proteinů v podocytu, a jsou tedy hlavní viníci proteinurie [7]. Mezi kandidáty na cirkulační faktory, které ovlivňují glomerulární permeabilitu, patří angiopoetin-like 4 (ANGPTL4), kortikotropin-like cytokin-1 (CLC-1) a solubilní urokinázový plazminogenový aktivátorový receptor (suPAR) [1]. Kyselina arachidonová (AA) je polynenasycená mastná kyselina s dlouhým řetězcem ze skupiny omega{10}}a představuje 7 až 10 procent celkových cirkulujících mastných kyselin; je to druhá nejhojnější omega-6 mastná kyselina v lidském těle[8](tabulka 1), přičemž kyselina linolová (LA) je první. AA je syntetizována endogenně z LA prostřednictvím tří kroků zprostředkovaných dvěma enzymy, desaturázou a elongázou, a může být také odvozena z potravy. AA je zase substrátem elongáz pro syntézu delších mastných kyselin řady omega-6.
AA je metabolizován třemi typy oxygenáz: cyklooxygenázou (COX), lipoxygenázou (LOX) a cytochromem P450, což vede ke vzniku eikosanoidů, jmenovitě prostaglandinů, tromboxanu, leukotrienů a hydroxyeikosatetraenových kyselin.
Hladiny AA v krvi neodrážejí cesty jeho syntézy a metabolismu (obrázek 1), protože jsou udržovány jako konstantní, a to i na úkor jiných biologických faktorů, jak bylo pozorováno u pacientů s epidermolysis bullosa 9], kde navzdory velkému počtu aktivních AA metabolitů, hladina AA je srovnatelná s hladinou zdravých kontrol. Tento jev byl pozorován u několika dalších chronických zánětlivých onemocnění, například cystické fibrózy [10], i když přesný mechanismus za tím není jasný.
AA se účastní několika biologických procesů, ať už ve zdraví nebo nemoci. Zde popisujeme jeho roli u nefrotického syndromu z biologického a klinického hlediska. AA ovlivňuje fluiditu a permeabilitu buněčné membrány a moduluje funkci krevních destiček a aktivaci imunitního systému; dále ovlivňuje glomerulární a tubulární funkci, fyziopatologii podocytů a procesledvinovéfibróza. Také podrobně popisujeme interakce mezi AA a běžnými léky předepisovanými pro léčbu INS. Nakonec je diskutována role dietní rovnováhy AA a její nutriční zdroje. Pro tuto recenzi byl jediným zdrojem článků PubMed (www.pubmed.gov, přístupný 28. února 2021). Nebyl stanoven žádný limit ohledně data publikace článků a byla použita tato klíčová slova: kyselina arachidonová, metabolismus kyseliny arachidonové, buněčná membrána, imunitní systém, nefrotický syndrom, membránový receptor, koagulace, krevní destičky, cesta kyseliny arachidonové, TXA2, LTB4 , PGE2, CNI farmakogenomika, cyklosporin A, takrolimus,nemoc ledvin, kyselina arachidonová aledvina, podocyty, podocyty a kyselina arachidonová, 20-HETE,20-metabolismus HETE, ledvinovéfibróza, farmakogenomika SNI, CYP a všechna klíčová slova související s biologickým mechanismem uvedená v každé kapitole.
2. Fluidita a permeabilita buněčné membrány Nedávno bylo popsáno, že membrány erytrocytů pacientů s INS se liší od membrán normálních jedinců, zejména kvůli snížené fluiditě membrány [11].
AA je jednou z nejhojnějších mastných kyselin v buněčné membráně, které dodává pohyblivost a flexibilitu [12,13]. Složení mastných kyselin určuje viskozitu buněčné lipidové dvojvrstvy a fluiditu membrány, čímž přímo ovlivňuje funkci specifických membránových proteinů, jako jsou například ty, které se podílejí na buněčné zánětlivé signalizaci, konkrétně antigen 1 (LFA{4) spojený s funkcí lymfocytů }}), intercelulární adhezní molekula 1 (ICAM-1) a shluk diferenciace 2 (CD2) [12,13].
S ohledem na membránovou permeabilitu působí AA na Ca2 plus buněčnou zátěž [10] dvojím účinkem: při nízkých mikromolárních koncentracích zvyšuje aktivitu Ca2 plus -ATPázy, zatímco při vyšších koncentracích aktivitu ATPázy snižuje. To může být způsobeno nespecifickým a nefyziologickým inhibičním účinkem na hydrolytickou aktivitu ATPázy typu P. ATPázy jsou superrodinou lipidových pump, které se kromě jiných funkcí podílejí na sekreci a absorpciledvinaúroveň; tyto pumpy jsou blokovány inhibitory proteinkinázy C [14]. AA zvyšuje propustnost membrány pro vápník, což je klíčový faktor pro aktivaci krevních destiček |15].
CISTANCHE ZLEPŠÍ SELHÁNÍ LEDVIN/RENÁL
AA může působit na iontové kanály buď vazbou na membránové molekuly nebo jejich vložením mezi membránové molekuly, čímž modifikuje mechanické vlastnosti buněčné membrány a moduluje funkci kanálů [16]. AA má také přímý účinek na několik membránových draslíkových kanálů, a to buď zrychlením jejich inaktivací (zejména kanály typu A a kanály zpožděného usměrňovače) nebo indukcí aktivace napěťově nezávislých kanálů s velkou vodivostí. Dvoupórové doménové draslíkové kanály jsou také inaktivovány AA, na rozdíl od toho, co se obvykle vyskytuje u klasických léků blokujících K kanál 16]. Přechodné receptorové potenciální kanály (TPR) jsou místo toho aktivovány přímo AA a jejími metabolity odvozenými od lipoxygenázy (LOX) [16] (jmenovitě 12-a 15-(S)-hydroperoxyeikosatetraenové kyseliny,{{12 }} a 15- (S)-hydroxyeikosatetraenové kyseliny a leukotrien B4. Metabolity LOX mohou aktivovat TPR kanál díky své struktuře, která napodobuje strukturu kapsaicinu [17]. Je zajímavé, že účinky AA a jejích vedlejších produktů metabolismu na rovnováhu vápníku a draslíku na úrovni membrán jsou považovány za základ molekulárně podmíněných poruch v INS[6].
Pokud jde o membránovou fluiditu, albumin je hlavní protein vázající mastné kyseliny v extracelulární tekutině, který má sedm vazebných míst pro mastné kyseliny [18]. Albumin zvyšuje uvolňování AA z buněčných membrán způsobem závislým na koncentraci interakcí s membránovými fosfolipidy na extracelulárním povrchu; konkrétně pozitivně nabité argininové zbytky na vazebných místech albuminu pro LCFA nebo v jejich blízkosti interagují s AA a určují její uvolňování z fosfolipidové vrstvy19]. Albumin tedy snižuje permeabilitu buněčné membrány endoteliálních a cirkulujících buněk pro vodu a malé rozpuštěné látky [19]. Závěrem lze říci, že množství AA v buněčných membránách reguluje několik buněčných funkcí a všechny faktory, které mění množství AA v membráně, mohou hrát významnou patogenetickou rolinemoc ledvin.
3. Agregace a koagulace krevních destiček Dvě z nejaktivnějších sloučenin souvisejících s funkcí krevních destiček jsou tromboxan a prostacyklin, oba metabolity AA [20]. AA je uvolňována z membrány krevních destiček fosfolipázou A2 (PLA2), která hydrolyzuje vazbu mezi druhou mastnou kyselinou fosfolipidů a molekulou glycerolu. Uvolněná AA je pak metabolizována cyklooxygenázou [21], za vzniku prostaglandinu G2 a následně prostaglandinu H. Poté mohou probíhat dvě různé cesty: první v krevních destičkách vede k syntéze tromboxanu A2 (TXA2) a následně B(TXB); druhý, v endoteliálních buňkách, vede k syntéze prostacyklinu (PGl2) (obr. 2).
TXA stimuluje aktivaci a agregaci krevních destiček prostřednictvím receptorů IIb 3 vážících fibrinogen krevních destiček [4]. Prostacykliny naproti tomu inhibují aktivaci krevních destiček aktivací receptorů spřažených s G proteinem na krevních destičkách a endoteliálních buňkách. Po navázání na prostacyklinový receptor, PGI, indukuje produkci cAMP adenylcyklázy, která zase inhibuje aktivaci krevních destiček [22].
Vyšší incidence zvýšené agregace krevních destiček a tromboembolie byla hlášena u nefrotického syndromu v souvislosti s trvale zvýšenými hladinami fibrinogenu. Navíc jak hyperlipidémie, tak hypoalbuminémie, což jsou charakteristické nálezy pro nefrotický syndrom, zvyšují dostupnost tromboxanu prostřednictvím produkce TXA, prekurzorů a odstranění TXA, inhibitorů [23]. Přesný mechanismus tohoto procesu je stále neznámý, ale pravděpodobně zahrnuje zvýšení aktivity PLA související s abnormálně vysokými hladinami cholesterolu [24]. Proto lze kyselinu arachidonovou, která je prekurzorem tromboxanu, považovat za klíčového hráče v procesu koagulace krevních destiček.
Stojí za zmínku, že v klinické studii, která zahrnovala šest zdravých mužských dobrovolníků, kteří byli 50 dní krmeni stravou obsahující 1,7 g AA/den, a šest kontrol, krmených stravou obsahující 210 mg/den AA [20], mírný příjem potravin bohatých na AA, jako u první skupiny, měl ve srovnání s kontrolami pouze mírné účinky na srážlivost krve, funkci krevních destiček a složení mastných kyselin krevních destiček. Autoři připisovali špatnou účinnost suplementace kyseliny arachidonové mírnému množství, ve kterém byla podávána. V krevních destičkách je PGH2 metabolizován na tromboxan A2, čímž se aktivuje koagulace a agregace krevních destiček, zatímco v endoteliálních buňkách vzniká prostaglandin 2 (PGI2), který má antikoagulační účinek.
4. Imunitní systém Terapeutická účinnost Rituximabu při modifikaci průběhu steroid-dependentního nefrotického syndromu naznačuje, že B buňky hrají klíčovou roli v patogenezi INS. To bylo nedávno potvrzeno průkazem patologického zvýšení paměťových B buněk u INS [25]. Jiné studie navíc prokázaly pokles Treg buněk [26], dysregulaci T-buněk [27l nižší hladiny NK a NKT buněk a zvýšené hladiny zánětlivých markerů během proteinurie [28,29]. Tyto studie potvrzují [1], že imunitní systém hraje klíčovou roli v negenetickém INS a konkrétně při ztrátě funkce glomerulární bariéry tím, že aktivuje zánětlivý proces proti podocytům.
CISTANCHE ZLEPŠÍ INFEKCI LEDVIN/RENÁL
V imunitních buňkách, jako jsou lymfocyty, neutrofily a monocyty, tvoří AA asi 20 procent celkových mastných kyselin, zatímco EPA a DHA tvoří 1 procento a 2,5 procenta [30]. Bylo hlášeno, že perorální podávání omega-3 mastných kyselin mění vzorec produkce eikosanoidů zvýšením produkce resolvinů, čímž ovlivňuje fagocytózu, signalizaci T-buněk a schopnost prezentace antigenu. Zdá se, že tyto účinky jsou zprostředkovány na úrovni membrány [30].
Distribuce AA v intracelulárních lipidových zásobách v zánětlivých buňkách má důležitou roli při regulaci produkce eikosanoidů. Ve skutečnosti byl v triglyceridech mastocytů, eozinofilů, monocytů a krevních destiček identifikován pool AA [31].
Při aktivaci zánětlivých buněk se AA uvolní z membránových fosfolipidů do buňky a částečně se zabuduje do intracelulárních triglyceridů, připravených znovu dodávat membránové fosfolipidy po ukončení buněčné aktivace [32].
Metabolity AA tedy mohou na aktivitu lymfocytů působit několika způsoby, ovlivňovat úrovně zánětu [32-34] (tabulka 2) a možná i průběh INS. Pokud jde o B, NK a T buňky, hlavními metabolity AA jsou PGE2, LTB4 a TXA2: PGE je produkován téměř všemi buňkami v těle [35]. Secernovaný PGE působí autokrinním nebo parakrinním způsobem prostřednictvím svých čtyř příbuzných receptorů EP1 až EP4 spřažených s G proteinem 【36】. Inhibuje proliferaci T-buněk a NK buněk, stejně jako produkci IFN- a IL-12 [37], čímž se váže na jejich buněčné povrchové receptory [38]. PGE2 také specifickým způsobem inhibuje aktivaci B-buněk sekundární k I-4 stimulaci a zvyšuje produkci IgE a IgG1 [39].
LTB má pleiotropní účinky na lymfocyty a reguluje imunitní odpověď dynamickým způsobem závislým na typu buněk a kontextu: LTB, zvyšuje nábor T-buněk, inhibuje tvorbu de Moyo iTreg a zvyšuje interleukin-17(IL{ {4}}) produkce cytokinů během diferenciace T-buněk. LTB také reguluje migraci různých typů buněk odvozených z lymfoidů různými způsoby, které se liší v závislosti na onemocnění a tkáni [A0]. TXA, další produkt metabolismu AA, inhibuje naivní proliferaci T-buněk a má několik účinků na zralé T-lymfocyty: inhibuje interakci T-buněk s dendritickými buňkami, zvyšuje proliferaci a aktivaci T-buněk a bylo prokázáno, že lokálně zvyšuje cytotoxická aktivita imunitních buněk [37]. Navíc eozinofily, žírné buňky, makrofágy, dendritické buňky a Th2 lymfocyty mají povrchové membránové receptory pro metabolity odvozené z arachidonů, zejména pro prostaglandin D2, cysteinyl leukotrieny D4 a E a lipoxin A4[33], ale tyto nálezy nebyly potvrzeny zatím u pacientů s INS. Farmakologická modulace metabolitů AA by mohla snížit zánětlivé poškození podocytu. Patogenetická úloha AA je podpořena skutečností, že v poslední době byly podávány léky, které cílí metabolismus AA a snižujízánět ledvin[21,34]. Patří mezi ně aspirin, nimesulid, celoživotní, baicalein a další. Některé z nich jsou v raných fázích vývojeonemocnění ledvinjako diabetická nefropatie, glomerulonefritida a idiopatická membranózní nefropatie [34].
