Část Ⅱ Metaanalýza účinnosti a bezpečnosti Finerenonu u diabetického onemocnění ledvin

Výsledek

1. Charakteristika zahrnutých studií

Podrobný vývojový diagram výběru studie je uveden na obrázku 1. Celkem 197 článků bylo protříděno podle názvu a abstraktu po odstranění duplikátů, 6 z nich bylo dále přezkoumáno v plném textu [16, 22–25]. Do této metaanalýzy byly nakonec zahrnuty čtyři RCT [16, 22, 23, 26]. Dvě studie porovnávaly denní dávku 2,5–20 mg jemnějšího enonu s placebem [16, 22] a další dvě studie porovnávaly denní dávku 10 20 mg jemnějšího enonu s placebem [23, 26]. Podrobné charakteristiky studií jsou uvedeny v tabulce 1. Riziko zkreslení bylo hodnoceno pomocí RevMan 5.3 pro celkovou kvalitu zahrnutých článků (obr. 2). Chybějící data UACR vedla k vysokému riziku zkreslení neúplných výsledných dat v Bakris 2020 [23]. Všechny čtyři studie byly sponzorovány stejnou společností, která vyvinula Finer Enone, což by mohlo vést k potenciálnímu finančnímu střetu zájmů.

2. Primární výsledky: UACR a eGFR

S extrahovanými daty měnícího se UACR od výchozí hodnoty do doby sledování jsme shromáždili výsledky finerenonu v různých dávkách ve studiích Bakris et al. [16] a Katayama a kol. [22], jako údaje o skupině finerenonu. Byl použit model s fixními efekty, protože neexistovala žádná významná heterogenita (p=0,46, I 2=0 procent). Souhrnná analýza čtyř RCT odhalila významný pokles měnící se UACR od výchozí hodnoty ve skupině s jemnějším enonem ve srovnání se skupinou s placebem (MD: −0.3{{10}}; 95% CI [−0,33, −0,27], p=0,46, I 2=0 procent) (p < 0,05) (obr. 3a). Data UACR ve čtyřech RCT byla stabilní, jak prokázala analýza citlivosti (obr. 4).

3. Sekundární výsledek: Nežádoucí příhody

Nebyla zjištěna žádná významná heterogenita ve výsledku nežádoucích příhod (p {{0}},94, I 2=0 procent), a proto byl použit model pevných účinků. Mezi jemnějšími skupinami enonu a placebem nebyl žádný rozdíl v nežádoucích příhodách hlášených ve čtyřech RCT (RR: 1.00; 95procentní CI [0,98, 1,01], p=0,94, I { {12}} procent) (p=0,65) (obr. 5a). Souhrnné výsledky čtyř RCT ukázaly, že nežádoucí účinky související s hyperkalémií byly častější ve skupině s jemnějším enonem než ve skupině s placebem (RR: 2,03; 95% CI [1,83, 2,26], p=0,95, I²{{0}} procenta) (p < 0,05) (obr. 5b). Analýza citlivosti ukázala, že údaje o nežádoucích účincích byly stabilní (obr. 4).

Diskuse

Klinická studie fáze III jemnějšího enonu (BAY 94- 8862), nové generace nesteroidního antagonisty mineralokortikoidů, byla dokončena v roce 2021 za účelem zkoumání renálních a KV výsledků u pacientů T2D s CKD. Navzdory nedostatku studií s jemnějším enonem při léčbě DKD naše studie zahrnovala čtyři RCT (ARTS-DN, ARTS-DN Japanese, FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD) zahrnující 13 945 pacientů. Vztah mezi albuminurií a zhoršující se funkcí ledvin u diabetické nefropatie byl potvrzen [27–29]. V této metaanalýze pacienti léčení jemnějším enonem vykazovali významný pokles měnící se UACR oproti výchozí hodnotě, což naznačovalo, že jemnější enonem by mohl zpomalit progresi CKD snížením albuminurie u diabetu. Mezitím studie ARTSDN ukázala, že jemnější enon vyvolal na dávce závislé snížení UACR [16]. Přestože riziko snížení eGFR ve skupině s jemnějším enonem bylo nižší než ve skupině s placebem, v našem výzkumu byl pozorován zajímavý fenomén. Změna eGFR ve skupině s jemnějším enonem byla podobná jako ve skupině s placebem při 90-denním pozorování a FIGARO-DKD (s průměrným eGFR 66 a 68 ml/min/1,73 m2, v tomto pořadí) [16 , 22, 26], ale pacienti léčení jemnějším enonem měli nižší riziko snížení eGFR ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo ve FIDELIO-DKD (s průměrným eGFR 44 ml/min/1,73 m2) [23], což naznačuje, že léčba jemnější enon může oddálit zhoršení funkce ledvin u pacientů s T2D se středně závažným chronickým onemocněním ledvin.

Předchozí studie uváděly renoprotekci jemnějšího enonu u pacientů s chronickým srdečním selháním a mírným až středně závažným chronickým onemocněním ledvin [14, 30, 31] prostřednictvím jeho protizánětlivých a antifibrotických účinků [15, 17, 18, 32]. Kolkhof a kol. [15] ukázali, že protizánětlivý a antifibrotický marker, osteopontin, byl u potkanů ​​léčených deoxykortikosteronacetátem/sůl v závislosti na dávce snížen jemnějším enonem v srdeční tkáni a proteinurie byla také snížena v závislosti na dávce. Jiná studie ukázala, že jemnější enon zlepšil albuminurii a normalizoval endoteliální dysfunkci v aortě mnichovských potkanů ​​Wistar Frömter zvýšením dostupnosti endoteliálního NO [33]. V poslední době se stále zkoumají možné potenciální mechanismy jemnějšího enonu u kardiovaskulárních a ledvinových onemocnění.

Chcete-li to vědět, klikněte semjak Cistanche prospívá ledvinám

Navzdory žádnému rozdílu mezi jemnějším enonem a placebem v nežádoucích účincích bylo riziko hyperkalemie vyšší ve skupině s jemnějším enonem než ve skupině s placebem. Výskyt hyperkalemie byl podobný ve skupině s finerenonem a placebem během 90-denního pozorování, ale vyšší ve skupině s finerenonem při dlouhodobém pozorování. Usoudili jsme, že účastníci studií FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD dostávali vyšší dávku (10 nebo 20 mg/den) jemnějšího enonu, což by mohlo vyvolat větší reabsorpci draslíku ve spojovacích tubulech a kortikálních sběrných kanálcích v ledvinách [34–36 ]. I tak byl výskyt hyperkalemie způsobené jemnějším enonem (10 mg/den) nižší než u spironolaktonu nebo eplerenonu (25–50 mg/den) [19]. Podobně i dávka 10 mg/den jemnějšího enonu poskytovala lepší ochranné účinky na kardiovaskulární systém ve srovnání se spironolaktonem nebo eplerenonem v dávce 25–50 mg/den [37]. Navzdory vyššímu výskytu hyperkalemie ve skupině s jemnějším enonem, kterou uvádí FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD, nedošlo k žádné fatální události související s hyperkalemií. Dalším zjištěním bylo, že ve srovnání s FIGARO-DKD byl výskyt hyperkalemie vyšší ve skupině s jemnějším enonem ve FIDELIO-DKD. Pacienti se středně závažným chronickým onemocněním ledvin na začátku tvořili 88 procent ve FIDELIODKD, ale 38 procent ve FIGARO-DKD. Kromě toho v klinické studii nebylo žádné omezení příjmu draslíku v potravě, ignorujíce účastníky se středně těžkou dysfunkcí ledvin. U pacientů s T2D a chronickým onemocněním ledvin léčených jemnějším enonem by proto měla být věnována pozornost rutinnímu monitorování sérového draslíku a dietnímu omezení draslíku.

Omezení této metaanalýzy spočívá v malém počtu zahrnutých studií a nedostatku údajů o některých výsledcích, jako je krevní tlak. Naše studie se soustředila pouze na účinek jemnějšího enonu na renální funkce, ale naštěstí multicentrická RCT fáze III FIGARODKD prokázala účinek jemnějšího enonu na KV u T2D pacientů s CKD [26, 36]. Kromě toho byly všechny čtyři RCT zahrnuté do našeho výzkumu financovány stejnou společností, která vyráběla lék (jemnější enon), což by mohlo přinést finanční střety zájmů a riziko zkreslení výsledků studie a sdružených výsledků v metaanalýze. Těšíme se na další a další klinické studie zaměřené na účinnost a bezpečnost jemnějšího enonu při léčbě DKD.

Standardizované Cistanche

Závěr

Finerenone má příznivý vliv na UACR u pacientů s T2D a chronickým onemocněním ledvin a může také při dlouhodobém užívání zmírnit zhoršení funkce ledvin u pacientů se středně závažným chronickým onemocněním ledvin. Riziko hyperkalemie bylo vyšší ve skupině s jemnějším enonem ve srovnání s placebem; nebyl však žádný rozdíl v riziku celkových nežádoucích účinků.

Účinnost a bezpečnost extraktu z cistanche u diabetické nefropatie

Diabetická nefropatie je hlavní komplikací diabetu, která postihuje ledviny, což v některých případech vede k selhání ledvin. Roste zájem o potenciál přírodních produktů, jako je Cistanche, při léčbě diabetické nefropatie díky jejich protizánětlivým a antioxidačním vlastnostem.

Cistanche je bylina, která se v tradiční čínské medicíně používá již po staletí. Extrakt z cistanche obsahuje několik bioaktivních sloučenin, včetně fenylethanoidních glykosidů, iridoidů a lignanů. Bylo prokázáno, že tyto sloučeniny mají různé terapeutické výhody, včetně protizánětlivých, antimikrobiálních a protinádorových účinků.

Studie ukázaly, že extrakt z Cistanche může být účinný při léčbě diabetické nefropatie. V jedné studii byly diabetické krysy léčeny extraktem z Cistanche po dobu 12 týdnů a bylo pozorováno zlepšení funkce jejich ledvin. Konkrétně bylo zjištěno, že Cistanche snižuje hladiny albuminurie a sérového kreatininu, což jsou markery poškození ledvin. Další studie prokázala, že extrakt z Cistanche měl ochranné účinky proti poškození ledvin u potkanů ​​s diabetem 2. typu snížením markerů oxidačního stresu.

Doplňky Cistanche

Extrakt z cistanche působí tak, že snižuje oxidační stres v ledvinách, který hraje klíčovou roli ve vývoji a progresi diabetické nefropatie. Oxidační stres nastává, když existuje nerovnováha mezi produkcí reaktivních forem kyslíku (ROS) a schopností těla je neutralizovat. ROS může způsobit poškození buněk a tkání, což vede k zánětu a poškození tkání. Protizánětlivé a antioxidační vlastnosti Cistanche pomáhají snižovat oxidační stres a zánět v ledvinách, čímž podporují celkové lepší zdraví.

Kromě toho studie ukázaly, že extrakt z Cistanche má další výhody, které mohou pomoci podpořit celkové zdraví u jedinců s diabetickou nefropatií. Bylo například zjištěno, že zlepšuje profily krevních lipidů, snižuje hladinu glukózy v krvi a zlepšuje citlivost na inzulín, což jsou všechny důležité faktory při zvládání cukrovky a jejích komplikací.

Pokud jde o bezpečnost, extrakt z Cistanche je obecně bezpečný pro použití jako doplňková terapie při léčbě diabetické nefropatie. V dosud provedených studiích nebyly hlášeny žádné významné nežádoucí účinky. K určení dlouhodobé bezpečnosti extraktu Cistanche a jeho optimálních dávek a léčebných protokolů pro jedince s diabetickou nefropatií je však zapotřebí více výzkumu.

Závěrem lze říci, že extrakt z Cistanche je slibný jako bezpečná a účinná léčba diabetické nefropatie díky svým protizánětlivým a antioxidačním vlastnostem. Studie prokázaly, že může zlepšit funkci ledvin a pomoci snížit oxidační stres a zánět. I když je zapotřebí více výzkumu, aby se zjistila jeho dlouhodobá bezpečnost a účinnost, zdá se, že má potenciál jako doplňková terapie pro jedince s diabetickou nefropatií.

Suchá Cistanche

Reference

1 Garcia-Garcia G, Jha V. CKD u znevýhodněných populací. J Nephrol. 2015 února;28(2): 1.–5.

2 Xie Y, Bowe B, Mokdad AH, Xian H, Yan Y, Li T a kol. Analýza studie Global Burden of Disease zdůrazňuje globální, regionální a národní trendy epidemiologie chronického onemocnění ledvin od roku 1990 do roku 2016. Kidney Int. září 2018;94(3):567–81.

3 Luyckx VA, Cherney DZI, Bello AK. Prevence CKD ve vyspělých zemích. Kidney Int Rep. 2020 Mar;5 (3):263–77.

4 Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, Malanda B, Karuranga S, Unwin N a kol. Globální a regionální odhady prevalence diabetu pro rok 2019 a projekce pro roky 2030 a 2045: výsledky Mezinárodní diabetologické federace Diabetes Atlas, 9. vydání. Diabetes Res Clin Pract. listopad 2019;157:107843.

5 Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, Chiang JL, de Boer IH, Goldstein-Fuchs J, et al. Diabetické onemocnění ledvin: zpráva z konference ADA Consensus Conference. Péče o diabetes. říjen 2014; 37(10):2864–83.

6 de Boer IH, Rue TC, Hall YN, Heagerty PJ, Weiss NS, Himmelfarb J. Časové trendy v prevalenci diabetického onemocnění ledvin ve Spojených státech. JAMA. 22. června 2011; 305(24):2532–9.

7 Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Onemocnění ledvin a zvýšené riziko úmrtnosti u diabetu 2. typu. J Am Soc Nephrol. únor 2013; 24(2):302–8.

8 Wang K, Hu J, Luo T, Wang Y, Yang S, Qing H a kol. Účinky inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu a blokátorů receptoru angiotenzinu II na mortalitu ze všech příčin a renální výsledky u pacientů s diabetem a albuminurií: systematický přehled a metaanalýza. Kidney Blood Press Res. 2018;43(3):768–79.

9 Asociace AD. Mikrovaskulární komplikace a péče o nohy: standardy lékařské péče u diabetu-2020. Péče o diabetes. leden 2020; 43(Suppl 1):S135-51.

10 Fernandez-Fernandez B, Sarafidis P, Kanbay M, Navarro-González JF, Soler MJ, Górriz JL a kol. Inhibitory SGLT2 pro nediabetické onemocnění ledvin: léky k léčbě CKD, které také zlepšují glykémii. Clin Kidney J. říjen 2020; 13(5):728–33.

11 Wada T, Mori-Anai K, Kawaguchi Y, Katsumata H, Tsuda H, Iida M a kol. Renální, kardiovaskulární a bezpečnostní výsledky kanagliflozinu u pacientů s diabetem 2. typu a nefropatií v zemích východní a jihovýchodní Asie: výsledky studie CREDENCE. J Diabetes Investig. leden 2022;13(1):54–64.

12 Bärfacker L, Kuhl A, Hillisch A, Grosser R, Figueroa-Pérez S, Heckroth H, et al. Objev BAY 94-8862: nesteroidní antagonista mineralokortikoidního receptoru pro léčbu kardiorenálních onemocnění. ChemMedChem. 2012 Aug;7(8):1385–403.

13 Rico-Mesa JS, White A, Ahmadian-Tehrani A, Anderson AS. Antagonisté mineralokortikoidních receptorů: komplexní přehled jemnějších enonů. Curr Cardiol Rep. 2020 10. září; 22(11):140.

14 Pitt B, Kober L, Ponikowski P, Gheorghiade M, Filippatos G, Krum H a kol. Bezpečnost a snášenlivost nového nesteroidního antagonisty mineralokortikoidního receptoru BAY 94-8862 u pacientů s chronickým srdečním selháním a mírným nebo středně závažným chronickým onemocněním ledvin: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie. Eur Heart J. 2013 Aug;34(31):2453–63.

15 Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A, Steinke W, Hartmann E, Bärfacker L, et al. Finerenon, nový selektivní antagonista nesteroidního mineralokortikoidního receptoru, chrání před kardiorenálním poškozením potkanů. J Cardiovasc Pharmacol. červenec 2014;64(1):69–78.

16 Bakris GL, Agarwal R, Chan JC, Cooper ME, Gansevoort RT, Haller H a kol. Vliv jemnějšího enonu na albuminurii u pacientů s diabetickou nefropatií: randomizovaná klinická studie. JAMA. 1. září 2015;314(9):884–94.

17 Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY, Filippatos G, Nowack C, Pitt B. Steroidní a noví antagonisté nesteroidních mineralokortikoidních receptorů u srdečního selhání a kardiorenálních onemocnění: srovnání na lavičce a u lůžka. Handb Exp Pharmacol. 2017;243:271–305.

18 Grune J, Beyhoff N, Smeir E, Chudek R, Blumrich A, Ban Z a kol. Selektivní modulace kofaktorů mineralokortikoidních receptorů jako molekulární základ pro jemnější antifibrotickou aktivitu enonu. Hypertenze. 2018 duben; 71(4): 599–608.

19 Pei H, Wang W, Zhao D, Wang L, Su GH, Zhao Z. Použití nového nesteroidního antagonisty mineralokortikoidního receptoru jemnějšího enonu pro léčbu chronického srdečního selhání: systematický přehled a metaanalýza. Lék. 2018 duben;97(16):e0254.

20 Fu Z, Geng X, Chi K, Song C, Wu D, Liu C a kol. Účinnost a bezpečnost jemnějšího enonu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin: systematický přehled s metaanalýzou a sekvenční analýzou studie. Ann Palliat Med. července 2021; 10(7):7428-39.

21 Higgins JPT. Cochranova příručka pro systematické přehledy intervencí verze 6.1. John Wiley & Sons; 2020.

22 Katayama S, Yamada D, Nakayama M, Yamada T, Miyoshi M, Kato M a kol. Randomizovaná kontrolovaná studie jemnějšího enonu oproti placebu u japonských pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. J Komplikace diabetu. 2017 duben;31(4):758–65.

23 Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P a kol. Vliv jemnějšího enonu na výsledky chronického onemocnění ledvin u diabetu 2. N Engl J Med. 3. prosince 2020; 383(23):2219–29.

24 Filippatos G, Anker SD, Agarwal R, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P a kol. Finerenone a kardiovaskulární výsledky u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a diabetem 2. typu. Oběh. 9. února 2021;143(6):540–52.

25 Filippatos G, Bakris GL, Pitt B, Agarwal R, Rossing P, Ruilope LM a kol. Finerenon snižuje nově vzniklou fibrilaci síní u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a diabetem 2. typu. J Am Coll Cardiol. 13. července 2021;78(2):142–52.

26 Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P a kol. Kardiovaskulární příhody s jemnějším enonem u onemocnění ledvin a diabetu 2. typu. N Engl J Med. 9. prosince 2021; 385(24):2252–63.

27 Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE, Zoungas S, Pillai A, Jardine M a kol. Albuminurie a funkce ledvin nezávisle predikují kardiovaskulární a renální výsledky u diabetu. J Am Soc Nephrol. 20. srpna 2009 (8): 1813–21.

28 Schmieder RE, Schutte R, Schumacher H, Böhm M, Mancia G, Weber MA, et al. Mortalita a morbidita na změny albuminurie, stavu glukózy a systolického krevního tlaku: analýza studií ONTARGET a TRANSCEND. Diabetologie. říjen 2014;57(10):2019–29.

29 Yamout H, Lazich I, Bakris GL. Krevní tlak, hypertenze, blokáda RAAS a farmakoterapie u diabetického onemocnění ledvin. Adv Chronic Kidney Dis. 2014 květen;21(3):281–6.

30 Filippatos G, Anker SD, Böhm M, Gheorghiade M, Køber L, Krum H a kol. Randomizovaná kontrolovaná studie jemnějšího enonu vs. eplerenonu u pacientů se zhoršujícím se chronickým srdečním selháním a diabetes mellitus a/nebo chronickým onemocněním ledvin. Eur Heart J. 2016 Jul 14;37(27): 2105–14.

31 Sato N, Ajioka M, Yamada T, Kato M, Miyoshi M, Yamada T a kol. Randomizovaná kontrolovaná studie jemnějšího enonu vs. eplerenonu u japonských pacientů se zhoršujícím se chronickým srdečním selháním a diabetem a/nebo chronickým onemocněním ledvin. Circ J. 2016 Apr 25;80(5):1113–22.

32 Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, Bauersachs J, Haller H, Wada T, et al. Steroidní a nesteroidní antagonisté mineralokortikoidních receptorů v kardiorenální medicíně. Eur Heart J. 2021 Jan 7;42(2):152–61.

33 González-Blázquez R, Somoza B, Gil-Ortega M, Martín Ramos M, Ramiro-Cortijo D, Vega-Martín E, et al. Finerenon zmírňuje endoteliální dysfunkci a albuminurii u modelu chronického onemocnění ledvin snížením oxidačního stresu. Front Pharmacol. 2018; 9: 1131.

34 Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. Aktivace mineralokortikoidních receptorů a léčba antagonisty mineralokortikoidních receptorů u onemocnění srdce a ledvin. Hypertenze. únor 2015; 65(2):257–63.

35 Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Nowack C a kol. Návrh a základní charakteristiky jemnějšího enonu při snižování selhání ledvin a progrese onemocnění ve studii diabetického onemocnění ledvin. Am J Nephrol. 2019;50(5):333–44.

36 Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Filippatos G, Nowack C, et al. Návrh a základní charakteristiky jemnějšího enonu při snižování kardiovaskulární mortality a morbidity ve studii diabetického onemocnění ledvin. Am J Nephrol. 2019;50(5):345–56.

37 Pitt B, Pedro Ferreira J, Zannad F. Antagonisté mineralokortikoidních receptorů u pacientů se srdečním selháním: současné zkušenosti a budoucí perspektivy. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. leden 2017;3(1): 48–57.

Yaning Zheng^a; Sheng Ma^b; Qiaomu Huang^a; Yu Fang^a; Hongjin Tan^a; Yong Chen^a; Cairong Li^{a, c}.

A. Oddělení nefrologie, Xianning Central Hospital, First Affiliated Hospital of Hubei University of Science and Technology, Xianning, Čína;

b. Anorektální oddělení, Xianning Central Hospital, First Affiliated Hospital of Hubei University of Science and Technology, Xianning, Čína;

C. Xianning Medical College, Hubei University of Science and Technology, Xianning, Čína