Část Ⅰ Diagnostická hodnota angiogenních a antiangiogenních faktorů v diferenciální diagnostice preeklampsie

Abstraktní

Definice preeklampsie se mění. Avšak s přidáním orgánových symptomů k přítomnosti hypertenze v těhotenství namísto spoléhání se pouze na proteinurii nebylo dosaženo přesnější detekce žen s rizikem nežádoucích účinků spojených s preeklampsií. Místo toho je podle nových definic Americké vysoké školy porodníků a gynekologů a Mezinárodní společnosti pro studium hypertenze v těhotenství více žen klasifikováno jako preeklamptické s tendencí k mírnějšímu onemocnění. Kromě toho se angiogenní a antiangiogenní faktory ukázaly jako základní nástroje pro predikci a diagnostiku preeklampsie s vysokou přesností. Kromě toho, že jsou zakořeněny v patofyziologii onemocnění, bylo prokázáno, že jsou spolehlivými nástroji pro predikci a diagnostiku onemocnění. Kromě toho byly pro klinické nastavení vyhodnoceny 2 mezní hodnoty. Jak ukazuje studie Predikce krátkodobého výsledku u těhotných žen s podezřením na preeklampsii, při mezní hodnotě poměru rozpustné fms-like tyrosinkinázy-1etoeplacentárního růstového faktoru 38 lze preeklampsii vyloučit na 1 týden s negativním prediktivní hodnota 99,3 procenta (95procentní interval spolehlivosti, 97,9e99,9) a rozhodla s kladnou prediktivní hodnotou 36,7 procenta (95procentní interval spolehlivosti, 28,4e45,7). Bylo prokázáno, že diagnostický limit 85 přesně identifikuje ženy s preeklampsií, s citlivostí až 88 procent a specificitou 99,5 procenta. V tomto přehledu zdůrazňujeme ústřední roli angiogenních a antiangiogenních faktorů v diferenciální diagnostice žen s vysokým rizikem onemocnění, jako jsou pacientky s chronickou hypertenzí nebo chronickým onemocněním ledvin. Zaměříme se na jejich schopnost předpovídat nepříznivé fetální a mateřské výsledky spojené s preeklampsií. To je možné pouze při kritickém přezkoumání vývoje definice „preeklampsie“. Ukazujeme, jak změny v této definici utvářejí náš klinický obraz stavu a jak by mohly být zahrnuty angiogenní a antiangiogenní biomarkery, aby bylo možné lépe identifikovat ženy, u kterých se vyvinou nepříznivé výsledky související s preeklampsií.

Klíčová slova

chronická hypertenze, chronické onemocnění ledvin, diferenciální diagnostika preeklampsie, preeklampsie, těhotenství, sFlt{0}}/PlGF

Kliknutím sem získáte účinky Cistanche a co je to Cistanche

Vývoj definice preeklampsie

Preeclampsia (PE) is a multisystem disorder in pregnancy. The definitions have evolved, depending on advances in means to detect distinct features of the syndrome. Proteinuria, which was first described in association with eclampsia in 1843, is no longer mandatory for the diagnosis of the disease in the 2018 definition of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Although the triad of hypertension, proteinuria, and edema served as the definition of the disease for most of the 20th century, Leon Chesley suggested in 1976 to exclude the symptom "edema" because of a lack of specificity for the condition. However, the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy published revised PE classification criteria only in 2000. In their report, PE was classified as a pregnancy-specific syndrome characterized by new-onset hypertension in a previously normotensive woman after 20 weeks gestation with proteinuria. Blood pressure (BP) criteria included a systolic BP of >140 mm Hg or a diastolic BP of >90 mm Hg. Proteinuria was defined as the urinary excretion of ≥ 0.3 g of protein in a 24-hour specimen, which correlates with a random ≥ 1+ urine dipstick in the absence of a urinary tract infection. The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) followed that definition, as published in their 2002 Practice Bulletin. From a perspective of the research definition, "the new-onset of hypertension (>140/ 90 mm Hg) and proteinuria (>300 mg/24 h nebo poměr proteinu ke kreatininu větší nebo rovný 30 mg/mmol) po 20 týdnech těhotenství“ měl největší dopad na vědeckou literaturu za posledních 20 let. Tedy až donedávna termín „preeklampsie“ znamená „hypertenzi a proteinurii.“ To je zásadní pro pochopení při objasňování dopadu angiogenních a antiangiogenních faktorů na diferenciální diagnostiku PE.

Schopnost zlaté standardní definice detekovat nepříznivé výsledky spojené s preeklampsií

Hypertenze a proteinurie jsou 2 klinické příznaky PE a výsledky komplexní patofyziologické kaskády. Cílem každého praktického porodníka a porodnického lékaře je včasná detekce žen, které jsou ohroženy potenciálně letálními nežádoucími účinky na matku nebo plod související s PE. Po dlouhou dobu bylo nejlepší praxí předpovídat tyto nepříznivé výsledky použití proxy „hypertenze a proteinurie“, částečně proto, že je „pohodlné měřit“, jak to uvedl James Roberts ve své klíčové práci. Mezitím je dobře přijímáno, že "hypertenze a proteinurie" mají nízkou pozitivní prediktivní hodnotu (PPV) pro detekci souvisejících komplikací. Roberts prokázal, že PPV hypertenze a proteinurie k detekci komplikací spojených s PE je přibližně 20 procent. Zhang et al5 ve své publikaci uvádí, že BP a proteinurie nejsou dostatečně specifické, aby tuto poruchu definovaly. Kromě toho dochází k závěru, že nadměrná diagnóza zvýší senzitivitu za cenu zahrnutí více falešně pozitivních subjektů (snížení specificity) a následné přeléčení pacientů, u nichž budou mateřské a perinatální výsledky normální. Identifikaci dobrého biomarkeru proto vidí jako "konečné řešení" tohoto problému: "Marker by měl být citlivý a specifický pro patofyziologii této poruchy a mohl by být použit jako jediné kritérium nebo spolu s BP a proteinurií."

Herba Cistanche

Vliv nové definice preeklampsie na výsledek těhotenství

V nedávné revizi definice preeklampsie podle ISSHP je PE definována jako nový nástup hypertenze plus orgánové symptomy, jako je dysfunkce jater, hemolýza, trombocytopenie nebo omezení růstu plodu. Je sporné, zda tato nová definice zvýší specificitu a PPV pro lepší identifikaci žen s rizikem nepříznivých výsledků. Skupina Nicolaides nedávno prokázala, že nová definice ISSHP zvýšila počet žen s diagnózou PE asi o 21 procent a o 7 procent, když se použije nová definice ACOG. To je však doprovázeno sníženou závažností výsledků, jako je gestační věk při porodu, porodní hmotnost, narození novorozence malého pro gestační věk (SGA) a perinatální úmrtí. Ve své retrospektivní analýze se zaměřili pouze na tyto výsledky těhotenství a nezaznamenali další nežádoucí účinky na matku a plod. Jejich zjištění se však shodují s jinými publikovanými pracemi, které vytvořily nové definice PE a měly dopad na výsledek. Homer et al zjistili, že ženy s proteinurickou PE ve srovnání s těmi s neproteinurickou PE porodily dříve (36,7 [2,8] vs. 37,3 [2,2] gestačního týdne), měly častěji těžkou hypertenzi (38,7 vs 29,7 procenta) a měly vyšší výskyt perinatální mortalita (25,2/ 1000 vs 6,67/1000). Autoři dospěli k závěru, že neproteinurická PE je benignější stav než proteinurická PE. Tochio et al zkoumali kohortu 308 žen v Japonsku. Použití nové definice ISSHP zvýšilo počet žen označených jako preeklamptické o 155. To však nebylo paralelní s nárůstem nepříznivých fetálních nebo mateřských výsledků; zůstaly přibližně nezměněny (nežádoucí výsledky u matky [15,15 procenta vs 20 procent] a nežádoucí výsledky u plodu [17 procent vs 13,3 procenta]). Kallela et al zkoumali dopad nové definice ve velké kohortě těhotenství ve Finsku, kde také mohli ukázat nárůst dalších diagnóz PE, protože 27,9 procenta žen, které byly dříve klasifikovány jako gestační hypertenze, byly nyní označeny jako preeklamptické. . V této studii nebyla zaznamenána změna ve výsledku těhotenství. Tato řada publikací jednotně ukázala, že podíl žen klasifikovaných jako preeklamptické se zvýšil, když byly použity nové definice ISSHP a ACOG. To však není paralelní s nárůstem závažných následků u těchto žen.

Obecné koncepty pro zlepšení predikce nepříznivých výsledků preeklampsie s angiogenními a antiangiogenními faktory

V roce 2003 skupina Karumanchi stanovila nejdůležitější milník v chápání patofyziologie PE. Nejprve ukázali, že ženy s PE mají zvýšenou placentární expresi solubilní fms-like tyrosin kinázy-1 (sFlt-1) a sníženou expresi placentárního růstového faktoru (PlGF) a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Dále ukázali, že koncentrace sFlt-1 byly zvýšené, zatímco koncentrace PlGF byly v periferní krvi žen s PE sníženy. Stupeň změny koreloval ve vztahu dávka-odpověď k závažnosti onemocnění: čím více je dysregulovaná exprese placenty a cirkulující koncentrace v periferní krvi, tím závažnější je onemocnění. Ve stejné studii byly prezentovány výsledky pokusu na zvířatech. Adenovirové podávání sFlt-1 březím krysám vedlo u těchto zvířat k hypertenzi, proteinurii a glomerulárním endotelinům. Indukce preeklamptických projevů vysokými koncentracemi sFlt-1 potvrdila její etiologickou roli.

VEGF, PlGF a sFlt{0}} jsou angiogenní a antiangiogenní faktory, které hrají hlavní roli ve fyziologické a patologické angiogenezi, tvorbě a udržování struktur krevních cév. Vzájemné působení mezi VEGF a strukturně vysoce homologním PlGF a jeho receptory, VEGF receptor 1 (VEGR1 synonymní fms-like tyrosin kináza-1), Flt-1 a Flt-2, řídí transmembránovou signalizaci angiogenních signálů. V těhotenství se však alternativní, rozpustná sestřihová varianta VEGFR1 (sVEGFR-1 nebo sFlt{9}}) váže na cirkulující VEGF a PlGF a inhibuje signalizaci na membránově vázaných receptorech, čímž má antiangiogenní účinek. Když jsou koncentrace sFlt{11}} masivně zvýšené, dochází ke snížení angiogenní signalizace.

Standardizované Cistanche a suché Cistanche

Diagnostické mezní hodnoty pro preeklampsii

Schopnost angiogenních a antiangiogenních faktorů, zejména poměru sFlt{0}}etoePlGF, pomáhat při predikci a diagnostice PE, byla od nynějška prokázána v mnoha klinických studiích po Karumanchiho průkopnické práci. Naše skupina byla mimo jiné schopna prokázat, že poměr sFlt-1 a PlGF je užitečný k predikci a diagnostice PE. Během posledního desetiletí byly vyhodnoceny různé automatizované testy pro sFlt-1 a PlGF a stanoveny klinické limity. Ukázali jsme, že poměr sFlt-1etoePlGF na hranici 85 dokáže detekovat PE při<34 0/7 weeks' gestation with a sensitivity of 89% and a specificity of 97%. A two-phase cutoff for diagnosing PE was evaluated, with a lower cutoff of 33 for the whole gestational phase after 20 weeks and an upper cutoff of 85 for <34 weeks and 110 for ≥ 34 weeks. This two-phase cutoff results in a sensitivity of up to 88% and a specificity of up to 99.5%. In the last few years, the sFlt-1etoePlGF ratio has been established in the obstetrical routine in Germany and Europe. In hospitals and outpatient clinics, the sFlt-1etoePlGF ratio is a daily routine parameter, and results are available within 24 hours. The use of angiogenic and antiangiogenic factors is encouraged in the guideline of the German-speaking societies of obstetrics and gynecology (Austrian, German, and Swiss) for predicting and diagnosing the disease in women at high risk.

Prediktivní mezní hodnoty pro preeklampsii

Studie Predikce krátkodobého výsledku u těhotných žen s podezřením na preeklampsii (PROGNÓZA) hodnotila, zda poměr sFlt-1etoePlGF může ovlivnit nebo vyloučit PE u žen s podezřením na PE mezi 24 0/7 a 36 6/7 týdnů těhotenství. Do této velké prospektivní multicentrické studie bylo zařazeno celkem 1273 pacientů na 30 mezinárodních studijních místech. Byli způsobilí k zařazení, pokud měli buď nový nástup hypertenze nebo nový nástup proteinurie nebo 1 nebo více známek a příznaků svědčících pro PE, jako je bolest hlavy, epigastrická bolest, nadměrné otoky, silné otoky, poruchy vidění, náhlý přírůstek hmotnosti nebo patologický Doppler děložní tepny (index rezistence děložních tepen<95th percentile or bilateral uterine notching). The primary endpoint was to demonstrate that low ratios of sFlt-1 and PlGF predict the absence of PE, eclampsia, or hemolysis, elevated liver enzymes, and a low platelet count (HELLP) syndrome within 1 week of the baseline visit and that high ratios of sFlt-1 and PlGF predict the diagnosis of PE, eclampsia, or HELLP syndrome within 4 weeks of baseline visit. Secondary objectives included the use of the sFlt-1etoePlGF ratio to predict PE-related maternal and fetal adverse outcomes; the correlation of ratio dynamics with diagnosis and severity of PE, eclampsia, or HELLP syndrome; and the correlation of the sFlt-1etoePlGF ratio with preterm delivery and time to delivery. PROGNOSIS was designed to derive and validate a cutoff-based prediction model for each prediction claim (1-week rule out or 4-week rule in) in a 2-step approach. In the first development study, 500 subjects were enrolled, and a cutoff was derived, which was tested in a subsequent validation study of 550 patients. The cutoff that was derived was 38. An sFlt-1e toePlGF ratio of ≤ 38 had a negative predictive value (NPV) of 99.3% (95% confidence interval [CI], 97.9-99.9) to rule out PE in women presenting with signs and symptoms of the disease. Up to 4 weeks after testing, the high NPV of this cutoff prevailed, with 97.9%, 95.7%, and 94.3% at 2, 3, and 4 weeks, respectively. The PPV of an sFlt-1-toePlGF ratio of >38 do vlády v PE během následujících 4 týdnů byla 36,7 procenta (95 procent CI, 28.4-45,7), což odpovídá citlivosti 66,2 procenta (95 procent CI, 54.0-77). {13}}) a specificita 83,1 procenta (95 procent CI, 79,4e86,3). Prognóza tedy dokázala prokázat, že poměr sFlt-1etoePlGF může vyloučit onemocnění po dobu 1 týdne u žen s vysokým rizikem a vysokou NPV. Poměr sFlt- 1etoePlGF 38 a více ukazuje na rozvoj PE během následujících 4 týdnů s PPV 36,7 procenta.

Sovio et al hodnotili poměr sFlt{0}} k PlGF u neselektovaných nullipar v různém gestačním věku a apriorně rizikových skupinách: Ve skupině s nízkým rizikem byla hranice poměru sFlt-1-k-PlGF 38 po 28 týdnech vynesl PPV 33,3 procenta a NPV 99,5 procenta. Mezní hodnota poměru 38 je tedy také možná k vyloučení stavu u žen s nízkým rizikem. Důkazy o působení angiogenních a antiangiogenních faktorů jsou u těhotenství dvojčat omezené. Nedávno Binder et al prokázali použitelnost mezní hodnoty 38 k vyloučení porodu z důvodu PE u těhotenství dvojčat po dobu 1 a 2 týdnů při NPV 98,8 procenta, respektive 96,4 procenta.

Po jednotlivých měřeních jsou důležitá opakovaná měření: pacienti s deltou mezi 2 měřeními s odstupem 2 až 3 týdnů mají vyšší riziko PE. Ve skupině žen, u kterých se nakonec vyvinula PE, byla průměrná delta poměru sFlt-1-k-PlGF během 2 týdnů 31,2 (interkvartilní rozmezí [IQR], 6,48 až 62,36), zatímco ve skupině pacientek u kterého se PE nakonec nevyvinulo, bylo 1,45 (IQR e0.12 až 9,41).

Řada studií vyhodnotila hraniční hodnoty 38 a 85. Tabulka shrnuje studie, které hodnotily tyto hraniční hodnoty v různých klinických podmínkách as různými testovacími systémy.

Extrakt z cistanche

Odkaz

1. London Journal of Medicine: měsíční záznam lékařských věd. Londýn, Anglie: Taylor, Walton a Maberly; 1984.

2. Brown MA, Magee LA, Kenny LC a kol. Hypertenzní poruchy v těhotenství: klasifikace ISSHP, diagnostika a doporučení pro léčbu v mezinárodní praxi. Těhotenství Hypertens 2018;13:291–310.

3. Chesley LC. Krevní tlak, otoky a proteinurie v těhotenství. 1. Historický vývoj. Prog Clin Biol Res 1976;7:19–66.

4. Národní vzdělávací program o vysokém krevním tlaku. Zpráva pracovní skupiny Národního vzdělávacího programu pro vysoký krevní tlak pro vysoký krevní tlak v těhotenství. Am J Obstet Gynecol 2000;183:S1–22.

5. Výbor pro praktické bulletiny Americké vysoké školy porodníků a gynekologů – porodnictví. ACOG Practice Bulletin č. 33: Diagnostika a léčba preeklampsie a eklampsie: Porodnictví a gynekologie. 2002.

6. Zhang J, Klebanoff MA, Roberts JM. Predikce nepříznivých výsledků pomocí běžných definic hypertenze v těhotenství. Obstet Gynecol 2001;97:261–7.

7. Khan N, Andrade W, De Castro HD, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Vliv nových definic preeklampsie na incidenci a výkon prvotrimestrálního screeningu. Ultrasound Obstet Gynecol 2020;55:50–7.

8. Homer CSE, Brown MA, Mangos G, Davis GK. Neproteinurická preeklampsie: nový indikátor rizika u žen s gestační hypertenzí. J Hypertens 2008;26:295–302.

9. Tochio A, Obata S, Saigusa Y, Shindo R, Miyagi E, Aoki S. Vede preeklampsie bez proteinurie k jiným výsledkům těhotenství než preeklampsie s proteinurií? J Obstet Gynaecol Res 2019;45:1576–83.

10. Kallela J, Jääskeläinen T, Kortelainen E, et al. Diagnostika preeklampsie pomocí dvou revidovaných klasifikací v kohortě Finnish PreEclampsia Consortium (FINNPEC). BMC Těhotenství Porod 2016;16:221.

11. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et al. Cirkulující angiogenní faktory a riziko preeklampsie. N Engl J Med 2004;350:672–83.

12. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Nadbytek placentární rozpustné fms-like tyrosinkinázy 1 (sFlt1) může přispívat k endoteliální dysfunkci, hypertenzi a proteinurii u preeklampsie. J Clin Invest 2003;111:649–58.

13. Karumanchi SA, Stillman IE. In vivo potkaní model preeklampsie. Methods Mol Med 2006;122:393–9.

14. Verlohren S, Stepan H, Dechend R. Angiogenní růstové faktory v diagnostice a predikci preeklampsie. Clin Sci (Londýn) 2012;122:43–52.

15. Kusanovic JP, Romero R, Chaiworapongsa T, et al. Prospektivní kohortová studie hodnoty plazmatických koncentrací angiogenních a antiangiogenních faktorů u matky v časném těhotenství a v polovině trimestru při identifikaci pacientek určených k rozvoji preeklampsie. J Matern Fetal Neonatal Med 2009;22:1021–38.

16. Romero R, Nien JK, Espinoza J, et al. Longitudinální studie angiogenních (placentární růstový faktor) a antiangiogenních (rozpustný endoglin a solubilní receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru-1) faktorů v normálním těhotenství au pacientek, u nichž se rozvine preeklampsie a porodí malého novorozence vzhledem ke gestačnímu věku. J Matern Fetal Neonatal Med 2008;21:9–23.

17. Espinoza J, Romero R, Nien JK a kol. Identifikace pacientek s rizikem časného nástupu a/nebo těžké preeklampsie pomocí dopplerovské velocimetrie děložní tepny a placentárního růstového faktoru. Am J Obstet Gynecol 2007;196: 326.e1–13.

18. Chaiworapongsa T, Romero R, Savasan ZA, et al. Plazmatické koncentrace angiogenních/antiangiogenních faktorů u matky mají prognostickou hodnotu u pacientek přicházejících do porodnické oblasti s podezřením na preeklampsii. J Matern Fetal Neonatal Med 2011;24:1187–207.

19. Levine RJ, Qian C, Maynard SE, Yu KF, Epstein FH, Karumanchi SA. Koncentrace sFlt1 v séru během preeklampsie a krevního tlaku v polovině trimestru u zdravých nulipar. Am J Obstet Gynecol 2006;194: 1034–41.

20. Levine RJ, Lam C, Qian C, a kol. Rozpustný endoglin a další cirkulující antiangiogenní faktory u preeklampsie. N Engl J Med 2006;355:992–1005.

21. Verlohren S, Galindo A, Schlembach D, a kol. Automatizovaná metoda pro stanovení poměru sFlt-1/PIGF při hodnocení preeklampsie. Am J Obstet Gynecol 2010;202:161. e1–11.

22. Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, et al. Nové mezní hodnoty specifické pro gestační fázi pro použití poměru rozpustná fms-like tyrosinkináza-1/placentární růstový faktor jako diagnostický test na preeklampsii. Hypertenze 2014;63: 346–52.

23. Ohkuchi A, Hirashima C, Suzuki H, et al. Vyhodnocení nového a automatizovaného elektrochemiluminiscenčního imunotestu pro plazmatické hladiny sFlt-1 a PlGF u žen s preeklampsií. Hypertens Res 2010;33:422–7.

24. Hirashima C, Ohkuchi A, Arai F, et al. Stanovení referenčních hodnot pro celkovou rozpustnou fms-like tyrosinkinázu 1 a volný placentární růstový faktor u těhotných žen. Hypertens Res 2005;28:727–32.

25. Villa PM, Hämäläinen E, Mäki A, et al. Vazoaktivní látky pro predikci časného a pozdního nástupu preeklampsie u vysoce rizikové kohorty. BMC Těhotenství Porod 2013;13: 110.

26. Dröge LA, Höller A, Ehrlich L, Verlohren S, Henrich W, Perschel FH. Diagnostika preeklampsie a omezení růstu plodu s poměrem sFlt-1/PlGF: diagnostická přesnost automatického imunotestu Kryptor. Těhotenství Hypertens 2017;8:31–6.

27. Stepan H, Hund M, Dilba P, Sillman J, Schlembach D. Imunotesty Elecsys a Kryptor pro měření sFlt-1 a PlGF pro pomoc při diagnostice preeklampsie: jsou srovnatelné? Clin Chem Lab Med 2019;57: 1339–48.

28. McCarthy FP, Gill C, Seed PT, Bramham K, Chappell LC, Shennan AH. Srovnání tří komerčně dostupných testů založených na placentárním růstovém faktoru u žen s podezřením na předčasnou preeklampsii: studie COMPARE. Ultrasound Obstet Gynecol 2019;53:62–7.

29. Schiettecatte J, Russcher H, Anckaert E, a kol. Multicentrické hodnocení prvních automatických testů Elecsys sFlt{1}} a PlGF u normálních těhotenství a preeklampsie. Clin Biochem 2010;43:768–70.

30. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, a kol. Prediktivní hodnota poměru sFlt-1:PlGF u žen s podezřením na preeklampsii. N Engl J Med 2016;374:13–22.

31. Zeisler H, Llurba E, Chantraine FJ a kol. Poměr rozpustných forem tyrosinkinázy-1 k placentárnímu růstovému faktoru: vyloučení preeklampsie po dobu až 4 týdnů a hodnota opakovaného testování. Ultrasound Obstet Gynecol 2019;53:367–75.

32. Sovio U, Gaccioli F, Cook E, Hund M, Charnock-Jones DS, Smith GCS. Predikce preeklampsie pomocí poměru rozpustné fms-like tyrosinkinázy 1 k placentárnímu růstovému faktoru: prospektivní kohortová studie neselektovaných nulipar. Hypertenze 2017;69:731–8.

33. Dröge L, Herraìz I, Zeisler H, et al. Poměr sFlt-1/PlGF v mateřském séru u dvojčetných těhotenství s preeklampsií a bez ní ve srovnání s jednočetnými těhotenstvími. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;45:286–93.

34. Binder J, Palmrich P, Pateisky P, et al. Prognostická hodnota angiogenních markerů u těhotenství dvojčat k predikci porodu v důsledku mateřských komplikací preeklampsie. Hypertenze 2020;76:176–83.

35. Bian X, Biswas A, Huang X a kol. Krátkodobá predikce nepříznivých výsledků pomocí poměru sFlt-1 (rozpustná fms-like tyrozinkináza 1)/PlGF (placentární růstový faktor) u asijských žen s podezřením na preeklampsii. Hypertenze 2019;74:164–72.

36. Dragan I, Wright D, Fiolna M, Leipold G, Nicolaides KH. Vývoj preeklampsie během 4 týdnů od poměru sFlt-1/PlGF > 38: srovnání výkonu v 31-34 vs. 35-37 týdnech těhotenství. Ultrasound Obstet Gynecol 2017;49:209–12.

37. Cerdeira AS, O'Sullivan J, Ohuma EO, et al. Randomizovaná intervenční studie predikce preeklampsie/eklampsie u žen s podezřením na preeklampsii: INSPIRE. Hypertenze 2019;74:983–90.

38. Huhn EA, Kreienbühl A, Hoffmann I, a kol. Diagnostická přesnost různých hraničních hodnot rozpustné fms-like tyrozinkinázy 1 a placentárního růstového faktoru při hodnocení preeklampsie předčasně a v termínu: studie případu a kontroly odpovídající gestačnímu věku. Front Med (Lausanne) 2018;5:325.

39. Salahuddin S, Wenger JB, Zhang D, Thadhani R, Karumanchi SA, Rana S. KRYPTOR-automatizované testy angiogenního faktoru a riziko nežádoucích výsledků souvisejících s preeklampsií. Hypertens Pregancy 2016;35:330–45.

40. Rana S, Powe CE, Salahuddin S, a kol. Angiogenní faktory a riziko nepříznivých výsledků u žen s podezřením na preeklampsii. Náklad 2012;125:911–9.