Část Ⅱ: Biomarkery akutního a chronického onemocnění ledvin

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Pokroky v identifikaci těchto sérových a močových biomarkerů reprezentujících tubulární zdraví byly široce zkoumány v AKI a mohou doplňovat sérový kreatinin za účelem zlepšení léčby pacientů. Biomarkery mohou doplňovat a poskytovat mechanistický kontext vzestupu sérového kreatininu a zlepšovat klinickou léčbu onemocnění ledvin v různých podmínkách (obrázek 4).

Včasná detekce subklinického AKI po operaci srdce.—Kardiochirurgie je hlavní příčinou ischemické AKI u hospitalizovaných pacientů a je silně spojena s významnou morbiditou a mortalitou. Sérový kreatinin však stoupá pozdě v průběhu onemocnění 48–72 hodin po operaci a omezuje schopnost včasné detekce a intervence u těchto případů AKI. Marnost pokusů léčit pacienty po rozpoznání poškození ledvin na základě sérového kreatininu byla srovnávána se zahájením léčby infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody 48 hodin po začátku ischemie. Preklinické modely prokázaly globální změny v expresi renálních genů během časného ischemického poškození (79, 80), včetně produkce proteinů, které byly od té doby identifikovány jako biomarkery AKI (81). Použití těchto biomarkerů může rozšířit klinickou schopnost detekovat případy poškození ledvin, zlepšit stratifikaci rizika a poskytnout náhled na terapeutické cíle (82). Bylo prokázáno, že biomarkery renálního tubulárního poškození, včetně IL-18, NGAL a KIM-1, měřené do 6 hodin po srdeční operaci, předpovídají riziko AKI dlouho před zvýšením sérového kreatininu. Například nejvyšší kvintily sérového IL-18 během 6 hodin po operaci byly spojeny se sedminásobným zvýšením rizika AKI u dospělých i dětí ve srovnání s příslušnými nejnižšími kvintily (83, 84). Podobně nejvyšší kvintily NGAL v plazmě a KIM v moči-1 byly spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje AKI ve srovnání s prvním kvintilem (upravený OR 5,0, 95% CI: 1,6–15,3; upravený NEBO 4,8, 95% CI : 1,6–14,6, v tomto pořadí) (40, 83).

cistanche bylina k léčbě chronického onemocnění ledvin

Although serum creatinine returns to normal levels in many of these cases of AKI, the burden on the kidneys may not be completely benign. For example, preclinical studies have demonstrated the development and persistence of inflammation, renal fibrosis, abnormal kidney gene expression profiles, and functional deficits after ischemic kidney injury, despite a return of serum creatinine concentrations to normal values (85, 86). Accordingly, these biomarkers of tubular injury were also associated with the severity and progression of AKI in the postcardiac surgery setting. The highest quintile of urinary IL-18 predicted those who progressed from early AKI (Acute Kidney Injury Network [AKIN] Stage 1) to more severe stages of AKI (AKIN Stage 2 or 3) (adjusted OR 3.00, 95% CI: 1.25–7.25) and was associated with duration of AKI >7 dní (upravený OR 2,90, 95procentní CI: 1,80–4,68) (87, 88). Podobně ti s nejvyšším kvintilem plazmatického NGAL měli téměř osmkrát vyšší pravděpodobnost rozvoje progresivního AKI (OR 7,72, 95procentní CI: 2,65–22,49) ve srovnání s těmi v prvních dvou kvintilech. Nejvyšší kvintil KIM v moči-1 byl také spojen s delším trváním AKI (upravený OR 2,3, 95procentní CI: 1,51–3,53) (88). L-FABP byl spojen s délkou AKI a čtvrtý i pátý kvintil byly spojeny s delším trváním AKI (upravený OR 1,77, 95procentní CI: 1,17–2,67; upravený OR 1,92, 95procentní CI: 1,26–2,93 v uvedeném pořadí) (88).

Navíc tyto biomarkery tubulárního poškození dokonce prokázaly potenciál předpovídat dlouhodobou mortalitu po srdeční operaci. I u pacientů bez AKI byl nejvyšší tertil IL-18 spojen se zvýšeným rizikem úmrtnosti po střední dobu sledování 3.0 let [interkvartilní rozsah (IQR) 2,2 až 3,6] ve srovnání s prvním tertilem [upravený poměr rizik (HR) 1,23, 95procentní CI: 1,02–1,48]. Tento účinek byl zesílen u subjektů s perioperačním AKI (upravená HR 3,16, 95% CI: 1,53–6,53) (89). Podobně nejvyšší tertil perioperační močové KIM-1 byl spojen se zvýšenou mortalitou (upravená HR 1,83, 95procentní CI: 1,44–2,33) u těch, u kterých se nerozvinula AKI, stejně jako u těch, u kterých se vyvinula AKI (upravená HR 2,01, 95 procent CI: 1,31–3,1) (89). Tato zjištění mohou být obzvláště kritická, protože asociace troponinu s mortalitou ve spojení s jeho tkáňovou specifičností byla důležitou součástí jeho začlenění do diagnózy infarktu myokardu (90). Avšak vzhledem k dlouhé latenci mezi epizodou poškození ledvin a mortalitou, na rozdíl od infarktu myokardu, může být obtížné určit kauzalitu. Nicméně tato data naznačují, že obnovení hladin sérového kreatininu nemusí zachytit reziduální poškození a fibrózu v ledvině, která predisponuje ke zvýšené morbiditě a mortalitě. Nedávné důkazy prokázaly, že zvýšené biomarkery močového ledvinového poškození tubulárního poškození, včetně 1M, PIIINP a NGAL, jsou nezávislými rizikovými faktory pro KVO i mortalitu po střední dobu sledování 12,4 let u starších jedinců se zachovanou výchozí funkcí ledvin v případová kohortová studie studie zdraví, stárnutí a složení těla (ABC) (91).

Cistanche zabraňuje poškození ledvin

Rozlišení různých etiologií AKI u kardiorenálních a hepatorenálních syndromů.—Poranění ledvin u kardiorenálních a hepatorenálních syndromů (CRS, HRS) může mít různé základní patofyziologie. Srdeční dysfunkce i cirhóza mohou snížit renální perfuzi prostřednictvím sníženého dopředného průtoku a zvýšené venózní kongesce, což pacienty predisponuje k poškození ledvin prerenální fyziologie a vnitřnímu tubulárnímu poškození. Široká škála komorbidit a léčebných postupů může dále komplikovat interpretaci významu rostoucích koncentrací kreatininu v séru. Biomarkery tubulárního poškození prokázaly užitečnost při rozlišování těchto odlišných patologických procesů.

Například v podmínkách CRS je agresivní diuréza hlavní léčebnou metodou ke zmírnění kongesce a obnovení kardiovaskulární hemodynamiky, ale je také spojena se zvýšením sérového kreatininu, fenoménem známým jako zhoršení renálních funkcí v kardiologické literatuře a často považovaným za AKI. (92, 93). Kvůli takto vnímanému poškození ledvin, o kterém se předpokládá, že je spojeno s nežádoucími účinky (94, 95), je diuréza a další léčba často zastaveny (96). Zvýšení sérového kreatininu však nemusí být nutně spojeno s vnitřním poškozením ledvin a nepříznivými důsledky. Například v prospektivní kohortové studii pacientů s akutním dekompenzovaným srdečním selháním ti, u kterých se vyvinula AKI po diuretické léčbě, nezaznamenali významný vzestup hladin NGAL v moči (97). Kromě toho nedávná doplňková studie klinické studie Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure (ROSE-AHF) využívající biomarkery tubulárního zdraví u 283 účastníků podstupujících agresivní diurézu prokázala, že zhoršení renálních funkcí nebylo spojeno se zvýšením biomarkerů tubulárního poškození ledvin. včetně NGAL a KIM-1, ani s nepříznivými výsledky (98). Výsledky ukázaly, že zvýšení kreatininu může odrážet infiltraci klinicky benigních změn a naznačují, že takové zvýšení kreatininu nemusí být důvodem k vysazení prospěšných terapií.

Podobně mají biomarkery schopnost pomoci zúžit diferenciální diagnostiku v podmínkách cirhózy mezi dvě běžné etiologie HRS a akutní tubulární nekrózy. Schopnost rozlišovat mezi hepatorenální fyziologií a vnitřním tubulárním poškozením je kritická, protože léčba se značně liší. HRS lze zvrátit obnovením renální perfuze pomocí systémové vazokonstrikční terapie vedle intravenózní léčby albuminem a následné transplantace jater. Naproti tomu pacienti s vnitřním tubulárním poškozením by měli být léčeni dialýzou a měli by být zvažováni pro kombinovanou transplantaci jater a ledvin [99–102]. Současné klinické paradigma pro diagnostiku HRS je však z velké části založeno na sérovém kreatininu. Biomarkery tubulárního zdraví mohou odlišit příčiny AKI a umožnit rychlejší diagnostiku a vhodnou léčbu. Ve studii pacientů s cirhózou, u kterých se rozvinula AKI, byly hladiny NGAL, IL-18 a L-FABP v moči zvýšené u pacientů s klinicky potvrzenou akutní tubulární nekrózou, ale nikoli u pacientů s HRS nebo prerenální etiologií (103). Kromě toho byly nejvyšší hladiny biomarkerů nalezeny u pacientů s akutním tubulárním poraněním, následovaným HRS a prerenální azotemií, v souladu s fyziologií rozsahu tubulárního poranění (100, 104). Kombinace několika biomarkerů, včetně NGAL, L-FABP a IL-18, byla také hodnocena při diagnostice typu AKI u pacientů s cirhózou, přičemž pravděpodobnost diagnózy akutního tubulárního poranění se postupně zvyšuje s počtem biomarkerů, které byly nad optimálními diagnostickými limity. Například u pacientů s cirhózou, kteří měli alespoň jeden biomarker nad mezní hodnotou, byla pětkrát vyšší pravděpodobnost akutního tubulárního poranění au pacientů s pozitivními všemi markery byla pravděpodobnost akutního tubulárního poranění 13krát vyšší (105).

Vymezení prognózy AKI při transplantaci ledviny od zemřelého dárce.—AKI zprostředkovaná ischemicko-reperfuzním poškozením je často pozorována u ledvin od zemřelého dárce, u kterých je následně vyšší míra vyřazení. Vzhledem k významnému nedostatku ledvin pro transplantaci je záchrana každé životaschopné ledviny naprosto nezbytná. Sérový kreatinin však nemusí přesně zachytit poškození ledvin a poskytnout informace o výkonu po transplantaci. Ve skutečnosti analýza série biopsií zjistila, že více než 20 procent případů biopsií prokázaných akutních tubulárních poranění nesplňovalo definici AKI na základě sérového kreatininu pro onemocnění ledvin: Zlepšení globálních výsledků (KDIGO) (106). Biomarkery tubulárního poranění mohou poskytnout pohled na kvalitu ledvin od zemřelého dárce. Například studie zemřelých dárců ledvin prokázala, že sérový kreatinin má omezenou přesnost pro diagnostiku akutní tubulární nekrózy, zatímco hladiny NGAL v moči překonaly diagnózu akutního tubulárního poškození (107). Kromě toho mohou tyto biomarkery tubulárního zdraví poskytnout prognostické informace. Velká studie zemřelých dárců po poškození ledvin ukázala, že zvýšené hladiny NGAL, KIM{7}}, IL{8}} a L-FABP v moči byly silně spojeny s AKI dárce, ale ne s opožděnou funkcí štěpu (107) . Je zajímavé, že studie uvádí, že vyšší hladiny biomarkerů poškození ledvin byly spojeny s vyššími 6-měsíčními eGFR u příjemců s opožděnou funkcí štěpu. Předpokládá se, že ochranné účinky vnitřního poškození ledvin způsobené AKI jsou způsobeny ischemickým předkondicionováním, které zahrnuje upregulaci antiischemických mediátorů. V souladu s těmito zjištěními bylo prokázáno, že ischemická preconditioning poskytuje akutní i opožděnou ochranu před renálním ischemicko-reperfuzním poškozením u myších modelů prostřednictvím odlišných signálních drah (108).

Kromě toho se ukázalo, že YKL{{0}}, biomarker adaptivní opravy po poškození ledvin, je cytoprotektivní při transplantaci ledviny. Zemřelí dárci ledvin, kteří měli nejvyšší hladiny YKL-40, měli po 6 měsících vyšší eGFR ve srovnání s pacienty, jejichž dárci měli nejnižší hladiny YKL-40, po úpravě o faktory dárce a příjemce a také stupeň poranění ledvin. Navíc příjemci s nejvyššími hladinami dárcovského YKL-40 měli také o 50 procent nižší riziko selhání štěpu (upravená HR 0,50, 95procentní CI: 0,27–0,94) (109) .

Léčba CKD: CISTANCHE

Chronické onemocnění ledvin

In CKD, the timing and nature of the insult may be more difficult to estimate, as an accrual of kidney insults and injury over many years leads to the development of this condition. Thus, the early search for biomarkers of CKD lagged behind the research of AKI. However, because AKI and CKD share similar underlying mechanisms of functional and structural injury and exist on the same pathophysiologic continuum, biomarkers of AKI have also been applied to CKD. The biomarkers have been especially promising in identifying susceptibility to and predicting the development of incident CKD; however, they have not been as robust in predicting CKD progression after adjustment for serum creatinine, and studies in different settings may be biased based on the etiology of underlying CKD and enrollment criteria. In participants without CKD at baseline, the "renal filtration reserve" (4, 5) is able to compensate for filtration deficits and, in effect, absorbs the insult (Figure 4). Biomarkers of tubular injury are critical to providing information about kidney tubular injury in these situations in which serum creatinine does not change appreciably. Accordingly, these biomarkers of tubular injury have been shown to be especially promising in prognosticating the development of incident CKD. For example, in a nested-case control study of 686 participants from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), in which cases were defined as those with a baseline eGFR >60 ml/min who subsequently developed CKD Stage 3 and/or had a rapid drop in kidney function over the five-year study period, higher levels of KIM-1 were associated with increased odds of developing CKD stage 3 or a rapid decline in eGFR (adjusted OR 1.15, 95% CI: 1.02–1.29). Similarly, at study entry, those in the highest decile of KIM-1 had a twofold increased risk of this same endpoint compared with the lower 90%. This ability to predict the development and progression of CKD was independent of the presence of albuminuria (110). Similarly, when investigated in a cohort of 149 persons with chronic congestive heart failure during 5 years of follow-up, urinary KIM-1 levels were strongly associated with the progression of CKD, defined as a >25procentní pokles eGFR oproti výchozí hodnotě (111).

Pokud však dojde ke ztrátě renální filtrační rezervy, bude každé poškození ledvin odpovídat dalšímu snížení glomerulární filtrace, a sérový kreatinin tedy může poskytnout tolik informací jako biomarkery tubulárního poškození. Například nedávná studie účastníků kohorty chronické renální insuficience (CRIC) s výchozím CKD prokázala, že hladiny KIM-1, NGAL a L-FABP v moči významně souvisely s progresí CKD v neupravených analýzách; jakmile však kontrolovaly eGFR na bázi sérového kreatininu a poměr albumin/kreatinin v moči, dva tradiční markery funkce ledvin, tyto biomarkery již nebyly nezávisle spojeny s progresí CKD. Žádný z biomarkerů navíc nezlepšil stratifikaci rizika klinického modelu progrese CKD, což naznačuje, že biomarkery tubulárního poškození mohou mít omezené využití u pacientů se sníženou renální rezervou (112). Další studie jedinců s CKD také prokázaly, že markery tubulárního poranění nepřispívají k predikci rizika progrese onemocnění po zohlednění tradičních markerů funkce ledvin (113–115).

léčba CKD: extrakt z cistanche

Diabetická nefropatie.Diabetes je hlavním rizikovým faktorem a hlavní příčinou CKD a ESRD. Nicméně 20–30 procent jedinců s diabetem má rychle klesající funkci ledvin, i když jsou na optimální léčbě inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo blokátory receptoru angiotenzinu II. Progrese onemocnění ledvin u diabetu je multifaktoriální a může být řízena probíhajícím zánětem, vnitřním tubulárním poškozením nebo maladaptivní reparací, mezi jinými cestami (116, 117), a biomarkery mohou pomoci rozpoznat dominantní základní etiologie (obrázek 5). Řešení této klíčové klinické otázky pomocí biomarkerů tubulárního zdraví může zlepšit stratifikaci rizika a umožnit účinnou léčbu progresivního diabetického onemocnění ledvin.

Bylo například zjištěno, že biomarkery tubulárního poškození jsou spojeny s onemocněním ledvin u diabetických pacientů, což ukazuje na základní vnitřní tubulární poškození. Plazmatická KIM-1 byla měřena u subjektů ze skupin Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) a US Veterans Administration Nephropathy in Diabetes (VA-NEPHRON-D). V kohortě ACCORD měli ti, kteří pokračovali ve vývoji incidentního CKD, vyšší základní úrovně KIM-1. Podobně ve studii VA-NEPHRON-D ti, kteří pokračovali v rozvoji progresivního CKD, měli vyšší výchozí hodnoty (118). V obou těchto studiích měli pacienti s nejvyšším kvartilem koncentrací KIM{7}} vyšší pravděpodobnost nepříznivých renálních výsledků ve srovnání s těmi v nejnižších kvartilech koncentrací KIM{8}} (119, 120).

V těchto dvou kohortách bylo také zjištěno, že plazmatické TNFR1 a TNFR2 jsou vyšší u pacientů s pokročilým diabetickým onemocněním ledvin ve srovnání s těmi s počátečním stádiem onemocnění a vyšší hladiny těchto dvou cytokinových receptorů předpovídaly pokles eGFR, a to i po úpravě pro výchozí eGFR a albuminurii (118). Tyto biomarkery se podílejí na zánětlivé dráze představující probíhající endoteliální zánět, což je známá etiologie diabetického onemocnění ledvin (121). V souladu s touto představou je dráha TNF spojena s diabetickým onemocněním ledvin: Asociační studie v celém genomu prokázaly, že transkripty nepřímo korelují s GFR seskupeným kolem TNF-, který přímo působí na podocyty a propaguje zánětlivou kaskádu prostřednictvím TNFR (122). Kromě toho několik studií zjistilo, že plazmatické TNFR1 a TNFR2 jsou spojeny s výskytem diabetického onemocnění ledvin a ESRD u diabetických pacientů (59, 60, 123, 124). Je zajímavé, že TNFR1 a TNFR2 mohou představovat odlišné dráhy, ale nuance jsou stále objasňovány (125).

Dále bylo zjištěno, že MCP{0}} v moči je významně zvýšena u pacientů s diabetickou nefropatií a tyto hladiny významně korelují s albuminurií u lidí a také u experimentální diabetické nefropatie (126–129). V prospektivní observační studii pacientů s diabetickou nefropatií byly hladiny MCP-1 v moči spojeny s makroalbuminurií a korelovaly s následnou mírou poklesu eGFR během střední doby sledování šesti let. Tato zjištění naznačují, že MCP-1 je spojena s pozdějším stádiem onemocnění a potenciálně představuje cestu maladaptivní opravy (130).

Chronické onemocnění ledvin spojené s HIV.—Jedinci infikovaní HIV jsou vystaveni značnému riziku onemocnění ledvin, protože je známo, že virus přijímá hostitele a poškozuje renální tubulární buňky, a to i u pacientů s kontrolovanou virémií (131). Populace infikovaná HIV má navíc četné metabolické a vaskulární komorbidity a rizikové faktory související s léčbou, které zvyšují riziko onemocnění ledvin. Sérový kreatinin nedokáže rozlišit mezi mnoha potenciálními etiologiemi onemocnění ledvin, což brání klinické léčbě. Biomarkery tubulární dysfunkce a poranění byly v tomto prostředí zvláště slibné při detekci časných poranění přisuzovaných viru. Například hladiny 1M u žen infikovaných HIV byly spojeny s poklesem funkce ledvin a mortalitou (132). Ve srovnání s těmi s nejnižšími hladinami 1 milion měli ti s nejvyššími hladinami zvýšené riziko rozvoje CKD (upravený OR 2,1, 95procentní CI: 1,3–3,4) a 2{15}}násobné riziko poklesu o 10 procent v eGFR. Tato korelace ve vývoji a progresi CKD byla oddělena od 1,{18}}krát upraveného rizika úmrtnosti, které odpovídalo výchozí funkci ledvin a také přítomnosti albuminurie (132). Kromě toho byl IL v moči-18 spojen se zhoršováním renálních funkcí v průběhu času v kohortě ženské meziagenturní studie HIV. IL-18 byl vyšší u žen infikovaných HIV ve srovnání s těmi, které nebyly infikovány, a také významně souvisí s vyššími hladinami HIV RNA a nižším počtem CD4, nižším podílem infekce hepatitidou C a nižšími hladinami HDL cholesterolu ( 133, 134). Podobné nálezy u IL-18 byly také hlášeny v průřezové studii 1 144 mužů z Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), která zjistila podstatné zvýšení IL-18, KIM{31}}, PIIINP a poměr albumin/kreatinin u mužů infikovaných HIV ve srovnání s muži neinfikovanými (135).

Tyto biomarkery mohou také identifikovat poškození ledvin tenofovir-disoproxil fumarátem (TDF), široce používaným antiretrovirovým lékem první linie, o kterém je známo, že způsobuje onemocnění ledvin prostřednictvím patologie proximálních tubulů (136, 137). Průřezové studie prokázaly, že kumulativní expozice TDF u mužů infikovaných HIV zapsaných do MACS byla nezávisle spojena se zvýšením koncentrací 1M, IL-18, KIM-1 a PIIINP v moči, ale ne s albuminurií v souladu s představou, že TDF je proximální tubulární toxin (138, 139). Tyto biomarkery tubulárního poškození mohou identifikovat subklinické poškození před nástupem zjevného, ​​ireverzibilního onemocnění a rozlišit poškození ledvin, které lze připsat použití TDF. Probíhající práce zkoumá schopnost vzorců biomarkerů a podpisů rozeznat různé etiologie poškození ledvin u jedinců infikovaných HIV.

Cistanche je účinný při onemocnění ledvin

BUDOUCÍ POKYNY

Použití biomarkerů v nefrologii nabylo značného zájmu; je však ještě třeba učinit kroky, než překročí práh klinické aplikace. Vzhledem k tomu, že různé biomarkery zdraví ledvin prokázaly silné souvislosti s nepříznivými výsledky v různých klinických podmínkách, začaly vrhat světlo na jedinečné biologické cesty, které zprostředkovávají poškození a opravu. Studium biomarkerů na klinických modelech také zdůraznilo omezení zvířecích modelů, které nesimulují složitost překrývajících se komorbidit, jako je diabetes, hypertenze a stárnutí. Budoucí studie budou muset vyvinout zvířecí modely, které dokážou takovou složitost zachytit. Toto hlubší porozumění může vést k identifikaci a individualizaci účinných terapeutických oken a cílů, které mohou maximálně omezit zranění, podpořit nápravu a zabránit fibróze, aniž by bránily vhodné obraně hostitele.

Tyto biomarkery mohou být použity jako nástroje v klinických studiích pro hodnocení nových terapeutik (obrázek 6). Biomarkery tubulárního poškození lze použít v klinických studiích k obohacení populace o skutečné případy vnitřního poškození versus hemodynamické poškození (jako diagnostické biomarkery), vybrat účastníky s vysokým rizikem souvisejících výsledků (jako prognostické biomarkery) a identifikovat ty, kteří mohou být pravděpodobněji zareagují na konkrétní zásah (jako prediktivní biomarkery). Tyto citlivější a specifičtější metriky pro registraci zkušebních verzí mohou zvýšit statistickou sílu, snížit požadovanou velikost vzorku a snížit náklady na zkušební provoz. V sérii simulovaných klinických studií využívajících diagnostické biomarkery k zařazení pacientů s vysokým rizikem AKI po kardiochirurgickém výkonu do kohorty TRIBE-AKI vyšetřovatelé prokázali, že náklady na studie lze podstatně snížit z 29 procent na 64 procent, přičemž kompromis vyžaduje větší screeningová skupina účastníků a omezená generalizovatelnost (140). Navíc, když byly IL-18 a NGAL použity jako výsledky pro simulovanou studii užívání statinů během perioperačního období, AKI definovaná zvýšením biomarkerů mohla rozeznat významné rozdíly ve výsledku a renoprotektivních účincích statinů, zatímco AKI definovaný sérovým kreatininem nemohl (141). Tato zjištění zpochybňují, zda dříve neúspěšné studie v nefrologii možná používaly nesprávný cíl nebo suboptimální návrhy.

Kromě toho mohou být tyto biomarkery použity jako bezpečnostní biomarkery pro monitorování toxicity nebo poškození v klinických studiích. Ve skutečnosti FDA spolu se svými evropskými a japonskými protějšky ve spolupráci schválila panel močových biomarkerů poškození ledvin, který zahrnuje KIM-1, albumin, celkový protein, cystatin C, klusterin, trojlístek faktor 3 a 1M pro použití v preklinických modelech nefrotoxicity (142–144).

Podobně jako u prediktivních biomarkerů, které pokročily na poli terapeutik v onkologii, jako je použití Herceptinu u rakoviny prsu s pozitivním receptorem 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2), mohou cílené intervence hrát důležitou roli v účinné léčbě ledvin. choroba. Například lék působící na dráhu apoptózy prostřednictvím inflammasomového komplexu oligomerizačního receptorového proteinu 3 (NLRP3) vázajícího nukleotidy může být účinný u pacientů, u kterých je tato dráha AKI aktivní. Biomarker, jako je urinární IL-18, který se uvolňuje po aktivaci inflammasomové dráhy NLRP3, by mohl být prediktivním biomarkerem pro výběr pacientů pro zařazení do studie takového léku. Navíc jedinci s diabetickou nefropatií způsobenou vysokými hladinami TNFR1 a TNFR2 mohou naznačovat, že protizánětlivá činidla by mohla být znovu použita k léčbě těchto stavů.

K dosažení těchto cílů je zapotřebí více práce na dalším fenotypování těchto syndromů onemocnění ledvin pomocí biomarkerů tubulárního poškození a dalších biologických dat. Aby bylo možné plně zachytit různé projevy a spolehlivě je aplikovat na design klinických studií, budou nezbytné nové strategie, které se budou opírat o panel několika nových biomarkerů, možná jako složené skóre biomarkerů. Probíhající výzkum se snaží vyrovnat se s touto složitostí pomocí metod, jako je metabolomické profilování (145) a zkoumáním cirkulujících mikroRNA, u kterých bylo prokázáno, že se specificky mění u různých onemocnění ledvin (146). Kromě toho probíhají rozsáhlé snahy objasnit a vysledovat právě tyto cesty onemocnění ledvin. Probíhající projekt Kidney Precision Medicine Project (147) financovaný Národním institutem pro diabetes a onemocnění trávicího traktu (NIDDK) má za cíl získat biopsie ledvin AKI a CKD a sestavit atlas ledvinové tkáně k definování podskupin onemocnění pomocí genetiky, transkriptomiky a odpovídající plazmy. a biomarkery moči. Dostupnost těchto tkáňových atlantů umožní srovnání biomarkerů se skutečným zlatým standardem biopsií ledvin a objevení nových biomarkerů. Tyto budoucí studie mohou odhalit robustnější užitečnost biomarkerů, které se mohly jevit jako suboptimální kvůli srovnání s nedokonalým standardem sérového kreatininu. Podobně jako v oblasti onkologie může molekulární fenotypizace z tohoto zdroje vést k personalizované léčbě pacientů s onemocněním ledvin na základě odlišných příznaků onemocnění. Spolu s tímto vývojem budou zapotřebí nové statistické přístupy k vyhodnocení přesnosti biomarkerů v predikci rizika, zvláště když jsou tyto markery srovnávány s nedokonalým zlatým standardem sérového kreatininu. Navíc s velkým počtem biomarkerů, které jsou nyní k dispozici, může být nutné biomarkery kombinovat do složených skóre, aby se zlepšily prediktivní schopnosti a zlepšila se proveditelnost implementace do klinické praxe (148–150).

Léčba onemocnění ledvin: Cistanche

ZÁVĚRY

Závěrem lze říci, že několik slibných biomarkerů zdraví ledvin, které se podílejí na patofyziologickém mechanismu poškození ledvin, prokázalo potenciál zlepšit klinickou léčbu onemocnění ledvin. Tyto biomarkery prokázaly schopnost detekovat časné poškození, lokalizovat zranění a předpovídat progresi onemocnění, závažnost a související dlouhodobou mortalitu. Probíhá budoucí práce na charakterizaci biologických cest, které podporují opravu ledvin a dlouhodobé přežití, což může být základem pro vývoj nových terapeutik v oblasti nefrologie.

PROSÍM PRO ROZDĚLENÍ KLIKNĚTE ZDEⅢ