Část Ⅱ Asociace mezi indoxylsulfátem a zahájením dialýzy a srdečními výsledky u pacientů s chronickým onemocněním ledvin

Výsledek

1. Charakteristika pacienta

Tato kohorta studie se skládá z 89 předdialyzačních pacientů s CKD stadia 3 až 5. Průměrný věk byl 63,5±15 let. Nejčastější příčinou CKD byla diabetická nefropatie (44,9 procenta), následovaná hypertenzní nefropatií (16,8 procenta) a chronickou glomerulonefritidou (12,4 procenta). Procento CKD stadia 3, 4 a 5 bylo 29,2 procenta, 32,6 procenta a 38,2 procenta. Hladiny indoxylsulfátu v séru byly významně vyšší u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Průměrné hladiny indoxylsulfátu v séru byly 2,73 ± 1,97, 5,83 ± 3,35 a 18,44 ± 10,31 mg/l ve stadiu 3, 4 a 5 CKD, v tomto pořadí.

Pacienti s horší funkcí ledvin měli vyšší prevalenci zvětšení levé síně (LA) (19 procent ve 3. stadiu CKD, 46,1 procenta ve 4. stadiu CKD a 57,6 procenta ve stadiu 5 CKD; p=0.02), vlevo ventrikulární hypertrofie (LVH) (48 procent ve 3. stadiu CKD, 75,8 procenta ve 4. stadiu CKD a 82,3 procenta ve stadiu CKD 5; p=0.01) a porucha globálního podélného napětí (GLS) (43,3 procenta, 51,7 procenta a 70,6 procenta ve stadiu CKD 3, 4 a 5; p=0,04). Nebyly však žádné významné rozdíly v prevalenci zbývajících echokardiografických parametrů, včetně ejekční frakce levé komory (LVEF), mezi pacienty s CKD stadia 3 až 5 před dialýzou (údaje nejsou uvedeny).

Chcete-li to vědět, klikněte semvýhody Cistanche

2. Srovnání mezi skupinami s nízkým a vysokým obsahem indoxylsulfátu

Pacienti byli rozděleni do 2 skupin na základě středních hladin indoxylsulfátu v séru (skupina s nízkým obsahem indoxylsulfátu, < 6,124 mg/l a skupina s vysokým obsahem indoxylsulfátu, větší nebo rovna 6,124 mg/l) (tabulka 1). Skupina s vysokým obsahem indoxylsulfátu vykazovala významně nižší eGFR, vyšší hladiny fosfátů a vyšší CAVI než skupina s nízkým obsahem indoxylsulfátu. Pacienti s vysokým obsahem indoxylsulfátu měli vyšší prevalenci zvětšení LA, LVH a poruchy GLS) než pacienti ve skupině s nízkým obsahem indoxylsulfátu.

3. Korelace mezi hladinami indoxylsulfátu a klinickými a echokardiografickými parametry

Jednorozměrné korelace mezi hladinami indoxylsulfátu v séru a klinickými a echokardiografickými parametry studované populace jsou uvedeny v tabulce 2. Významná pozitivní korelace byla zjištěna u kreatininu, fosfátu a GLS, zatímco u hemoglobinu byla pozorována významná negativní korelace. Obrázek 1 znázorňuje pozitivní lineární vztah mezi hladinami indoxylsulfátu v séru a GLS (r=0.62, p=0.01).

V multivariační lineární regresní analýze kreatinin (r {0}},49, p < 0,001), hemoglobin (r=−1,76, p=0,002) a GLS ( r= 0.42, p= 0.033) byly nezávisle korelovány s hladinami indoxylsulfátu.

4. Prediktor renálních výsledků

34 pacientů zahájilo renální substituční terapii během 24 měsíců sledování. Jak je podrobně uvedeno v tabulce 3, neupravenými prediktory progrese k dialýze byly věk (p=0,005), kreatinin (p<0.001), use of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors (p=0.001), serum indoxyl sulfate levels (p<0.001), LVEF (p=0.035), and GLS (p=0.010). Kaplan–Meier curve of the cumulative event-free survival for the dialysis dichotomized according to indoxyl sulfate levels (low and high) is reported in Figure 2. The high indoxyl sulfate group was associated with dialysis initiation when compared with the low indoxyl sulfate group (log-rank p < 0.001). After adjustment for age, using RAAS inhibitors, creatinine, and GLS; indoxyl sulfate and LVEF remained independent predictors for progression to dialysis (HR 1.04; 95% CI 1.01–1.08; p=0.022) (Table 3).

5. Prediktory kardiovaskulárních příhod

Během 24 měsíců sledování došlo k 19 kardiovaskulárním příhodám. Při jednorozměrné Coxově proporcionální analýze rizika byly LVEF a GLS významně spojeny s kardiovaskulárními příhodami spolu s věkem a CAVI. Naproti tomu mezi hladinami indoxylsulfátu v séru a kardiovaskulárními příhodami nebyla žádná významná souvislost (tabulka 4). Po úpravě pomocí multivariační analýzy zůstala pouze GLS významným prediktorem kardiovaskulárních příhod (HR 1,26; 95procentní CI 1,01–1,59; p=0,045) (tabulka 4). Kardiovaskulární příhody ve skupině s poruchou GLS byly významně vyšší než ve skupině se zachovanou GLS (p=00,015) (obrázek 3). Mezi skupinami s nízkým a vysokým obsahem indoxylsulfátu nebyl žádný významný rozdíl v kardiovaskulárních příhodách (p=00,082).

Diskuse

U pacientů s CKD stadia 3 až 5 před dialýzou výsledky současné prospektivní 2-roční kohortové studie prokázaly, že vysoká hladina indoxylsulfátu v séru může předpovídat progresi k dialýze. Kromě toho byl indoxylsulfát významně spojen s GLS, nově vznikající echokardiografickou technikou pro měření jemnějších poruch systolické funkce LK, která by mohla předpovídat kardiovaskulární příhody u pacientů s CKD před dialýzou.

Indoxyl sulfát byl popsán jako akcelerátor aterosklerózy tím, že zvyšuje prozánětlivé cytokiny a oxidativní stres, podporuje endoteliální dysfunkci, inhibuje kostní obrat a vyvolává vaskulární kalcifikaci. Kromě toho řada důkazů ukazuje, že indoxylsulfát by mohl přispívat k progresi CKD. V in vitro a zvířecích modelech CKD bylo prokázáno, že indoxylsulfát má přímé toxické účinky na tubulární buňky, což vede ke zvýšenému oxidačnímu stresu, zánětu a fibróze. Přímé poškození ledvin a vaskulární toxicita indoxylsulfátu může urychlit progresi ledvin. Avšak pouze několik prospektivních studií hodnotilo dopad sérových hladin indoxylsulfátu na progresi CKD. Jediná prospektivní kohorta u 269 dospělých pacientů s CKD G1-5 odhalila významnou souvislost mezi hladinami indoxylsulfátu v séru a progresí ledvin, definovanou jako snížení eGFR o 50 procent nebo konečné stadium onemocnění ledvin vyžadující dialýzu po 21 měsících sledovací období. V této studii jsme poskytli výsledek významné korelace mezi indoxylsulfátem a zahájením dialýzy, která byla nezávislá na kardiovaskulárním stavu pacientů, upravená pomocí CAVI, LVMI a LVEF (tabulka 3). Tato zjištění naznačují dočasný vztah mezi nefrotoxicitou indoxylsulfátu a progresí CKD.

Extrakt z cistancheaCistanche prášek

Pokud jde o kardiovaskulární změny, hemodynamické a metabolické změny u CKD vedou k kardiální remodelaci, která nastává časně a je významně horší než bez CKD. Hypervolemie a renální anémie přispívají k objemové zátěži, zatímco hypertenze, vaskulární kalcifikace a zvýšená aktivace sympatiku u CKD vedou k tlakové zátěži. Jak objemové, tak tlakové přetížení může způsobit geometrické změny LV. V naší kohortě se hmotnost LK a prevalence LVH zvyšovaly se zhoršující se funkcí ledvin, zatímco mezi CKD stadiem 3, 4 a 5 nebyl žádný významný rozdíl v LVEF. Účinek zvyšující LVH pozorovaný v této studii byl také detekován v předchozí studie u pacientů s pokročilejším CKD, zatímco prevalence systolické dysfunkce LK (snížená LVEF) u pacientů s CKD se lišila podle různých metodik. Ačkoli je snížení LVEF dobrým prediktorem KV příhod a mortality, existovala určitá omezení při použití LVEF jako prediktoru. Metody měření LVEF zahrnují nepřesnosti spojené s nejasným vymezením endokardiálních hranic a předpokladem geometrické uniformity. Kromě toho může být LVEF nedostatečně citlivá k identifikaci mírných nebo subklinických stupňů systolické dysfunkce LK. Tato omezení vedla k zájmu o nové echokardiografické techniky, které poskytují objektivnější a citlivější měření funkce myokardu LK. GLS je relativně nová echokardiografická aplikace používaná stále více v běžné populaci. Tato technika je offline aplikace, která sleduje pohyb tkáně myokardu v průběhu srdečního cyklu sledováním akustických odrazů, známých jako skvrny. Protože GLS kvantifikuje longitudinální kontrakci, zejména v subendokardiálních vláknech, vrstvě stěny nejcitlivější k ischemii, lze před snížením LVEF nalézt snížení podélného napětí. GLS je účinný nástroj pro detekci časných jemných poruch systolické funkce LK, když je LVEF normální. V této studii měli pacienti s pokročilejším CKD vyšší prevalenci poruchy GLS, ale neměli žádné významné rozdíly ve snížené LVEF.

Indoxyl sulfát má silné prozánětlivé a prohypertrofické účinky na srdeční buňky. Kromě toho tento uremický toxin vázaný na protein přispěl k srdeční fibróze in vitro stimulací syntézy transformujícího růstového faktoru-beta a povzbuzením aktivace NF-kB dráhy. Proto akumulace indoxylsulfátu u pacientů s CKD může přímo vyvolat škodlivé účinky na srdeční buňky a způsobit nepříznivou srdeční remodelaci. Indoxylsulfát také indukuje prozánětlivé cytokiny a oxidační stres, což vede k endoteliální dysfunkci a ateroskleróze. Prokázali jsme, že pacienti se skupinou s vysokým obsahem indoxylsulfátu měli vyšší prevalenci LVH a zhoršenou GLS než skupina s nízkým obsahem indoxylsulfátu (tabulka 1). Zajímavé je, že existovala významná souvislost mezi hladinami indoxylsulfátu v séru a GLS u pacientů s CKD stadia 3 až 5 před dialýzou (tabulka 2 a obrázek 1). Toto zjištění bylo podpořeno předchozí studií u pacientů s CKD stadia 3 a 4 Krishnasamy et al, kteří odhalili, že GLS byla nezávisle spojena s hladinou volného indoxylsulfátu, indexem tělesné hmotnosti a arteriální tuhostí.

Cistanche pilulky

Z hlediska srdečních příhod jsme odhalili významnou souvislost mezi poruchou GLS a kardiovaskulárními příhodami (tab. 4). Ačkoli některé předchozí studie uváděly korelaci mezi GLS a kardiovaskulárními příhodami u pacientů bez CKD se srdečním selháním, existovalo jen málo údajů hodnotících prognostickou hodnotu GLS u předdialyzačního CKD. V průřezové studii 106 pacientů s CKD stadia 1–5 se zachovanou LVEF Panoulas et al zjistili, že pacienti s poruchou GLS (více než -16 procent) měli zvýšené riziko závažných nežádoucích srdečních příhod. Tato významná souvislost se však ztratila po úpravě podle věku, pohlaví, diabetu, hypertenze a eGFR. V další prospektivní kohortě 106 pacientů s CKD před dialýzou se zachovanou LVEF Sulemane et al prokázali, že GLS je významným nezávislým prediktorem složeného cílového parametru mortality ze všech příčin, akutního koronárního syndromu, stabilní anginy vyžadující revaskularizaci, hospitalizace pro srdeční selhání, a mrtvice.

Protože indoxylsulfát je spojen s GLS, předpokládá se, že sérový indoxylsulfát je dobrým prediktorem srdečních příhod u pacientů s CKD. Nezjistili jsme však významnou souvislost mezi sérovým indoxylsulfátem a kardiovaskulárními příhodami během období sledování (tabulka 4). Naopak Shimazu et al odhalili, že sérový indoxylsulfát byl významným prediktorem srdečních příhod u pacientů s dilatační kardiomyopatií. Kromě toho prospektivní kohorta pacientů s CKD v předchozím 3- roce prokázala souvislost mezi indoxylsulfátem a závažnými nežádoucími srdečními příhodami. Rozdílné výsledky lze vysvětlit rozdíly v populacích, nízkým výskytem srdečních příhod a kratší dobou sledování v naší studii.

V této studii existují určitá omezení. Za prvé, počty účastníků a výskyt kardiovaskulárních příhod byly relativně malé. Schopnost demonstrovat vztah mezi indoxylsulfátem a kardiovaskulárními příhodami proto může být omezená. Za druhé, doba sledování je relativně krátká pro detekci kardiovaskulárních výsledků. Stále jsou zapotřebí další studie s větší velikostí vzorků a delší dobou sledování.

Standardizované Cistanche

Závěry

Trvale zvýšená hladina indoxylsulfátu v séru u CKD je spojena s časnou poruchou systolické funkce levé komory detekovanou pomocí GLS. Kromě toho vysoká hladina indoxylsulfátu v séru a snížená LVEF jsou významnými prediktory pro zahájení dialýzy, zatímco porucha GLS významně předpovídá kardiovaskulární příhody u pacientů s CKD.

Reference

20. Watanabe K, Tominari T, Hirata M, et al. Indoxylsulfát, uremický toxin při chronickém onemocnění ledvin, potlačuje tvorbu kosti i kostní resorpci. FEBS Open Bio. 2017;7(8):1178–1185.

21. Milanesi S, Garibaldi S, Saio M, et al. Indoxylsulfát indukuje aktivaci renálních fibroblastů prostřednictvím cílené dráhy závislé na proteinu tepelného šoku 90-. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:2050183.

22. Miyazaki T, Ise M, Seo H, Niwa T. Indoxyl sulfát zvyšuje genovou expresi TGF-beta 1, TIMP-1 a pro-alfa 1(I) kolagenu v ledvinách uremických potkanů. Kidney Int Suppl. 1997;62:S15–22.

23. Chen CN, Chou CC, Tsai PSJ, Lee YJ. Plazmatická koncentrace indoxylsulfátu předpovídá progresi chronického onemocnění ledvin u psů a koček. Vet J. 2018;232:33–39. doi:10.1016/j.tvjl.2017.12.011

24. Wu IW, Hsu KH, Lee CC, a kol. P-kresylsulfát a indoxylsulfát předpovídají progresi chronického onemocnění ledvin. Transplantace nefrolového číselníku. 2011;26(3):938–947.

25. Kaesler N, Babler A, Floege J, Karmann R. Remodelace srdce u chronického onemocnění ledvin. Toxiny. 2020; 12(3):161.

26. Nitta K, Iimuro S, Imai E, a kol. Rizikové faktory zvýšené hypertrofie levé komory u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Clin Exp Nephrol. 2013;17(5):730–742.

27. London GM, Pannier B, Guerin AP, et al. Změny hypertrofie levé komory a přežití pacientů na hemodialýze: sledování intervenční studie. J Am Soc Nephrol. 2001;12(12):2759–2767.

28. Sulemane S, Panoulas VF, Nihoyannopoulos P. Echokardiografické hodnocení u pacientů s chronickým onemocněním ledvin: aktuální aktualizace. Echokardiografie. 2017;34(4):594–602.

29. Pecoits-Filho R, Barberato SH. Echokardiografie u chronického onemocnění ledvin: diagnostické a prognostické důsledky. Nephron Clin Pract. 2010;114 (4):c242–7.

30. Amzulescu MS, De Craene M, Langet H a kol. Zobrazování zátěže myokardu: přehled obecných principů, validace a zdroje nesrovnalostí. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2019;20(6):605–619.

31. Hung SC, Kuo KL, Wu CC, Tarng DC. Indoxyl sulfát: nový kardiovaskulární rizikový faktor u chronického onemocnění ledvin. J Am Heart Assoc. 2017;6:2.

32. Krishnasamy R, Isbel NM, Hawley CM, et al. Globální podélné napětí levé komory (GLS) je lepším prediktorem mortality ze všech příčin a kardiovaskulární mortality ve srovnání s ejekční frakcí u pokročilého chronického onemocnění ledvin. PLoS One. 2015;10(5):e0127044.

33. Otani K, Higa Y, Kitano T, Nabeshima Y, Takeuchi M. Predikce srdečních příhod pomocí plně automatizovaných titrů GLS a BNP u pacientů se známým nebo suspektním srdečním selháním. PLoS One. 2020;15(6):e0234294.

34. Park JJ, Park JB, Park JH, Cho GY. Globální longitudinální napětí k predikci mortality u pacientů s akutním srdečním selháním. J Am Coll Cardiol. 2018;71 (18):1947–1957.

35. Panoulas VF, Sulemane S, Konstantinou K, et al. Včasný záchyt subklinické dysfunkce myokardu levé komory u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015;16(5):539–548.

36. Sulemane S, Panoulas VF, Bratsas A, Grapsa J, Brown EA, Nihoyannopoulos P. Subklinické markery kardiovaskulárního onemocnění předpovídají nepříznivé výsledky u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s normální ejekční frakcí levé komory. Int J Cardiovasc Imaging. 2017;33(5):687–698.

37. Shimazu S, Hirashiki A, Okumura T, et al. Asociace mezi indoxylsulfátem a srdeční dysfunkcí a prognóza u pacientů s dilatační kardiomyopatií. Circ J. 2013;77(2):390–396.

38. Fan PC, Chang JC, Lin CN a kol. Sérový indoxylsulfát předpovídá nežádoucí kardiovaskulární příhody u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. J Formos Med Assoc. 2019;118(7):1099–1106.

Kullaya Takkavatakarn 1, Jeerath Phannajit 1, Suwasin Udomkarnjananun 1, Suri Tangchitthavorngul 1, Pajaree Chariyavilaskul 2,3, Patita Sitticharoenchai 4, Kearkiat Praditpornsilpa 1, Somchai 1wesu Eiamant, 5mita

1 Divize nefrologie, Lékařská fakulta, Lékařská fakulta, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Chulalongkorn University, Bangkok, Thajsko;

2 Výzkumná jednotka klinické farmakokinetiky a farmakogenomiky, Lékařská fakulta, Univerzita Chulalongkorn, Bangkok, Thajsko;

3 Ústav farmakologie, Lékařská fakulta, Univerzita Chulalongkorn, Bangkok, Thajsko;

4 Oddělení kardiologie, Lékařská fakulta, Lékařská fakulta, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Chulalongkorn University, Bangkok, Thajsko;

5 Výzkumná jednotka pro metabolické onemocnění kostí u pacientů s chronickým onemocněním ledvin, Lékařská fakulta, Univerzita Chulalongkorn, Bangkok, Thajsko