Část 3: Akteosidy působí proti interleukinům-1 -indukovaným katabolickým procesům prostřednictvím modulace mitogenem aktivovaných proteinkináz a NFκB buněčné signální dráhy

Akteosidy působí proti katabolickým procesům vyvolaným interleukinem-1 - prostřednictvím modulace mitogenem aktivovaných proteinkináz a NFκB buněčné signální dráhy

HyangI Lim ,1 Do Kyung Kim ,1 Tae-Hyeon Kim ,1 Kyeong-Rok Kang ,1 Jeong-Yeon Seo ,1,2 Seung Sik Cho ,3 Younghee Yun ,4,5 Ye-yong Choi ,4,5 Jungtae Leem ,4,5 Hyoun-Woo Kim ,6 Geon-Ung Jo ,6

Chan-Jin Oh, 6 Deuk-Sil Oh, 6 Hong-Sung Chun, 2 a Jae-Sung Kim 1

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

1Ústav zubních věd, Chosun University, Gwangju 61452, Korejská republika

2Departments of Biomedical Science, Chosun University, Gwangju 61452, Korejská republika

3Department of Biomedicine, Health & Life Convergence Sciences, BK21 Four, College of Pharmacy, Mokpo National University,

Jeonnam 58554, Korejská republika

4Chung-Yeon Medical Institute, Gwangju 61949, Korejská republika

5Research and Development Institute, CY Pharma Co., Soul 06224, Korejská republika

6Jeollanamdo Forest Resources Institute, Naju, Jeollanamdo, 58213, Korejská republika

Korespondence by měla být adresována Jae-Sung Kimovi; js_kim@chosun.ac.kr

Přijato 2. července 2020; Revidováno 15. února 2021; Přijato 6. března 2021; Publikováno 25. března 2021

Akademický redaktor: Joël R. Drevet

Copyright © 2021 HyangI Lim a kol. Toto je článek s otevřeným přístupem distribuovaný pod licencí CreativeCommonsAttributionLicense,

který umožňuje neomezené použití, distribuci a reprodukci na jakémkoli médiu za předpokladu, že je původní dílo řádně citováno.

Osteoartritida (OA) je nejčastější degenerativní onemocnění kloubů s chronickou bolestí kloubů způsobenou progresivní degenerací kloubní chrupavky v synoviálních kloubech.AkteosidKafeoylfenylethanoidový glykosid má různé biologické aktivity, jako je antimikrobiální, protizánětlivý, protirakovinný, antioxidační, cytoprotektivní a neuroprotektivní účinek. Dále orální podáváníakteosidve vysokých dávkách nezpůsobuje genotoxicitu. Cílem této studie je proto ověřit antikatabolické účinkyakteosidproti osteoartróze a její antikatabolické signální dráze.Akteosidnesnížily životaschopnost myších fibroblastových buněk L929 používaných jako normální buňky a primární krysí chondrocyty.Akteosidpůsobil proti IL-1 -indukované ztrátě proteoglykanu v chondrocytech a kloubní chrupavce potlačením exprese a aktivace enzymů degradujících chrupavku, jako jsou matrix metaloproteináza- (MMP-) 13, MMP-1 a MMP{{ 6}}. Kromě toho akteosid potlačil expresi zánětlivých mediátorů, jako je indukovatelná syntáza oxidu dusnatého, cyklooxygenáza-2, oxid dusnatý a prostaglandin E2 v primárních chondrocytech potkanů ​​ošetřených IL-1. Následně byla exprese prozánětlivých cytokinů snížena akteosidem v primárních potkaních chondrocytech ošetřených IL-1. Kromě toho akteosid potlačil nejen fosforylaci mitogenem aktivovaných proteinkináz v primárních chondrocytech potkana ošetřených IL-1, ale také translokaci NFκB z cytosolu do jádra prostřednictvím suprese jeho fosforylace. Orální podání 5 a 10 mg/kgakteosidzmírnil progresivní degeneraci kloubní chrupavky u osteoartritického myšího modelu generovanou destabilizací mediálního menisku. Naše zjištění ukazují, že akteosid je slibným potenciálním antikatabolickým činidlem nebo doplňkem ke zmírnění nebo prevenci progresivní degenerace kloubní chrupavky.

Pls klikněte sem pro část 2

akteosidv cistanche můžeposílit imunitní systém

Zvýšené hodnoty enzymů degradujících chrupavku včetně MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADMITS-4 a ADAMTS{5}} v synoviální tekutině pacientů s OA jsou klíčové enzymy odpovědné za progresivní degeneraci kloubní chrupavky prostřednictvím degradace kolagenu a ECM složky [26, 27]. Inhibice exprese a aktivace MMP se tedy zdá být atraktivní terapeutickou strategií k prevenci a zmírnění progresivní degenerace kloubní chrupavky pro udržení mechanické funkce synoviálních kloubů [26]. V této studii akteosid účinně potlačoval expresi a aktivaci enzymů degradujících chrupavku v primárních potkaních chondrocytech ošetřenýchprozánětlivýcytokin IL-1, jak je znázorněno na obrázku 4. Tyto údaje ukazují, že akteosid může zmírnit progresivní degeneraci kloubní chrupavky potlačením exprese a aktivace kloubní chrupavky v synoviálním kloubu s katabolickými stavy.

Thezánětlivýmediátory jako iNOS, NO, COX-2 a PGE2 jsou nedílnou součástí patogeneze OA [28]. Zvláště,prozánětlivýcytokiny jako IL{0}} a TNF upregulují produkci NO a PGE2 prostřednictvím zvýšení iNOS a COX2 v synoviálním kloubu s OA [29, 30]. Upregulovaný NO inhibuje syntézu složek ECM, jako je kolagen typu II a proteoglykan. Kromě toho zvýšený PGE2 inhibuje proliferaci chondrocytů a snižuje syntézu ECM [28]. Proto potlačenízánětlivýmediátory mohou zmírnit progresivní degeneraci kloubní chrupavky prostřednictvím inhibice redukce ECM v synoviálním kloubu s OA. V této studii akteosid účinně potlačil upregulacizánětlivýmediátorů, jak je znázorněno na obrázku 5. Tyto údaje konzistentně naznačují, že akteosid může zmírnit progresivní degeneraci kloubní chrupavky prostřednictvím suprese zánětlivých mediátorů v synoviálním kloubu s OA.

akteosidvcistanchemůže anti-zánětlivé

Nadměrná exprese prozánětlivých cytokinů zanícenou synovií a chondrocyty je navíc hlavním rizikovým patogenním faktorem v patogenezi OA. Zejména se předpokládá, že exprese prozánětlivého cytokinu je vytvářena synoviální membránou ve stádiu iniciace OA. Následně upregulované prozánětlivé cytokiny aktivují chondrocyty, aby exprimovaly svou vlastní expresi a syntetizovaly enzymy degradující chrupavku, chemokiny a zánětlivé mediátory [31]. Proto potlačení prozánětlivých cytokinů může zabránit OA a může zmírnit progresivní degeneraci kloubní chrupavky prostřednictvím inhibice jiných prozánětlivých cytokinů, zánětlivých mediátorů a enzymů degradujících chrupavku. V této studii akteosid potlačil produkci prozánětlivých cytokinů, jako jsou CINC-2, CINC-3, CNTF, fraktalkin, IL-1, IL-1, leptin, MCP{ {7}}, MIP-3 a -NGF v primárních potkaních chondrocytech ošetřených IL-1 ve srovnání se samotným IL-1, jak je znázorněno na obrázku 6.

Gouze a kol. uvedli, že CINC{0}} byl významně zvýšen u chondrocytů léčených IL-1 podobně jako v naší studii [32]. Nedávná studie však ukázala, že spinální zpracování bolestivých vstupů je během patogeneze OA úzce změněno [33]. Co se týče bolesti kloubů, CINC-2 a CINC-3 byly významně upregulovány v páteřním dorzálním rohu zvířat s OA generovaným intraartikulární injekcí jodoacetátu sodného do kolenního kloubu [34, 35]. Ačkoli patofyziologická úloha CINC-2 a CINC-3 v patogenezi OA je stále do značné míry neznámá, tyto studie naznačují, že exprese CINC-2 a CINC-3 v dorzální páteři roh za podmínek OA může být úzce spojen s rozvojem bolesti kloubů během patogeneze OA.

CNTF, což je pluripotentní neurotropní faktor a souvisí s rodinou cytokinů, která zahrnuje IL-6, IL{1}}, skupinu inhibující leukémii a onkostatin, se váže a signalizuje udržení kostní homeostázy prostřednictvím koreceptoru gp130 podjednotka [36]. Ačkoli biologická funkce CNTF je u OA stále do značné míry neznámá, nedávné studie ukázaly, že signalizace CNTF-gp130 může být spojena s patologickou remodelací kostí patrnou u revmatoidní artritidy (RA), periodontálního onemocnění, spondyloartropatií a OA prostřednictvím regulace diferenciace a aktivita osteoblastů, osteoklastů a chondrocytů [36]. Kromě toho nedávná studie ukázala, že -NGF, neurotrofický faktor zapojený s

fyziologická regulace neuronálních buněk byla upregulována v krvi a synoviální tekutině u pacientů s OA [37]. Několik studií však uvádí, že blokáda NGF snižuje bolest při OA [38–40]. Proto jsou neurotropní faktory včetně CNTF a NGF nejen považovány za patogenní rizikové faktory progrese OA, ale také poskytují neurologické spojení mezi progresivní degenerací kloubní chrupavky a rozvojem chronické bolesti OA. Kromě toho byla považována za terapeutickou cílící molekulu ke snížení chronické bolesti OA.

Fraktalkin, také známý jako chemokin CX3CL1, je exuberantně exprimován v kloubních chondrocytech dospělých lidí i potkanů ​​léčených IL-1 [41, 42]. Nedávné studie uvádějí, že fraktalkin podporuje expresi MMP- 3 prostřednictvím buněčných signálních drah CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK a NFκB v synoviální tkáni získané od pacientů s OA [43]. Kromě toho analýza metylace DNA v celém genomu v chondrocytech OA odhalila, že gen pro fraktalkin byl nejen hypomethylován, ale také neustále koreloval s jeho expresí mRNA [44]. MCP-1, člen rodiny chemokinů k vyvolání zánětu, spouští chemotaxi a transendoteliální migraci monocytů do zánětlivé léze. Nedávno Xu et al. uvedli, že osa MCP-1 a chemokinový (CC motiv) receptor 2 se podílí na degradaci kloubní chrupavky prostřednictvím exprese MMP-13 a zvýšení apoptózy chondrocytů OA [45]. Kromě toho je MIP-3 také nazývaný chemokin CCL20 hojně exprimován v kloubní chrupavce pacientů s OA a zvyšuje progresivní degeneraci kloubní chrupavky prostřednictvím exprese enzymů degradujících chrupavku, jako jsou MMP-1 a MMP -3, mediátor zánětu, jako je PGE2, a prozánětlivý cytokin IL-6 [46]. Chemokiny jako fraktalkin, MCP-1 a MIP-3 byly proto také považovány za patofyziologický rizikový faktor pro zahájení progrese OA.

Leptin je peptidový hormon patřící k adipokinům, což jsou cytokiny vylučované tukovou tkání [47]. Nedávné studie uvádějí, že hladina leptinu je nejen významně zvýšena v lidském těle s obezitou, ale také zvýšená v séru a synoviální tekutině odebrané pacientům s OA, což koreluje se závažností OA [48]. Nedávné studie tedy naznačují, že exprese leptinu a jeho receptoru byly pozitivně považovány za rizikový faktor spojený s rozvojem OA [49–51]. [52] Rodina IL-1, včetně IL-1 a IL-1, je považována za nejdůležitější cytokin spojený s patogenezí OA, který indukuje zánětlivý katabolický proces kombinovaný s dalšími katabolickými faktory, jako jsou jako stárnutí, obezita a traumatické poranění kloubů [53]. Obecně je hladina IL-1 rodiny v synoviální tekutině, synoviální membráně, kloubní chrupavce a subchondrální kosti zvýšená v synoviálním kloubu pacientů s OA [54]. Poté, co se rodina IL{11}} naváže na jejich receptory, projevuje se progresivní degenerace kloubní chrupavky expresí dalších cytokinů, chemokinů, adhezních molekul, zánětlivých mediátorů a enzymů degradujících chrupavku prostřednictvím fosforylace buněčných signálních transkripčních faktorů jako jsou NFκB a MAPK [54]. Jak je znázorněno na obrázku 7, akteosid nejen redukoval fosforylaci ERK1/2, p38 a JNK, ale také inhiboval fosforylaci NFKB v primárních krysích chondrocytech ošetřených IL-1. Obrázek 8 navíc ukazuje, že akteosid inhiboval translokaci NFkB z cytosolu do jádra v primárních krysích chondrocytech ošetřených IL-1. Naše výsledky proto konzistentně naznačují, že akteosid působí proti katabolickým účinkům indukovaným IL{21}}, jako je exprese enzymů degradujících chrupavku a produkce prozánětlivých cytokinů a zánětlivých mediátorů prostřednictvím inaktivace buněčných signálních drah, jako jsou MAPK a NFκB primární krysí chondrocyty. Nedávno, podobně jako v naší studii, Qiao et al. uvádějí, že akteosid inhibuje zánětlivou odpověď u zvířat indukovaných OA [55]. Prokázali supresi zánětlivých cytokinů prostřednictvím inaktivace signální dráhy JAK/STAT v synoviální tkáni zvířat s OA indukovanou DMM, kterým byla podána intraperitoneální injekce akteosidu [55]. Aby se však odhadla účinnost akteosidu jako preventivního doplňku OA, byl v této studii akteosid orálně podáván zvířatům s OA indukovanou DMM. Poté byla změna kloubní chrupavky histologicky hodnocena, jak je znázorněno na obrázku 9. Naše histologické hodnocení ukázalo, že perorální podávání akteosidu trvale bránilo progresivní degeneraci kloubní chrupavky prostřednictvím inhibice ztráty proteoglykanu u zvířat s OA indukovanou DMM.

5. Závěry

Naše zjištění naznačují, že akteosid je schopen perorálního podávání a může být použit jako účinný doplněk k prevenci nebo zmírnění OA na základě biologické bezpečnosti a antikatabolických účinků proti prozánětlivým cytokinům.

Data

Dostupnost dat

Údaje použité k podpoře zjištění této studie jsou na vyžádání k dispozici u příslušného autora.

Etické schválení

Primární potkaní chondrocyty byly izolovány z kloubní chrupavky potkaních ({{0}}denních; Sprague–Dawley) kolenních kloubů v souladu s protokolem (CIACUC2019-A0027) schváleným ústavem Výbor pro péči a použití zvířat Chosun University, Gwangju, Korejská republika. Pro vytvoření osteoartritických zvířat byl mediální meniskus (DMM) chirurgicky destabilizován v kolenních kloubech myší BALB/c (průměrná tělesná hmotnost 19:3±0:5g) v souladu s pokyny IACUC (CIACUC2019-A0029).

Střet zájmů

Autoři prohlašují, že ohledně zveřejnění tohoto článku neexistuje žádný střet zájmů.

Příspěvky autorů

HL, THK, KRK, JYS, HWK a GUJ provedly buněčný test, ex vivo test, in vivo test s použitím zvířecího modelu, přípravu dat a přípravu rukopisu. DKK, SSC, YY, YYC, JTL, CJO, DSO a HSC provedly interpretaci, zápis, kontrolu a úpravu dat. JSK navrhla a provedla dohled, vyšetřování, formální analýzu, původní návrh a psaní, kontrolu a úpravy. Hyang Lim a Do Kyung Kim přispěli k této studii stejnou měrou.

Poděkování

Tuto studii podpořil Korean Forestry Promotion Institute (2019141A00-1921-AB02), Korejská republika.

akteosidvcistanchemůže zlepšit imunitní systém

Reference

[1] JS Di Chen, W. Zhao, T. Wang, L. Han, JL Hamilton a H.-J. Im, "Osteoartritida: ke komplexnímu pochopení patologického mechanismu," Bone Research, sv. 5, č. 1,2017.

[2] G. Musumeci, FC Aiello, MA Szychlinska, M. Di Rosa, P. Castrogiovanni a A. Mobasheri, „Osteoartritida ve XXI. století: rizikové faktory a chování, které ovlivňují nástup a progresi onemocnění“, International Journal of Molecular Sciences, sv. 16, č. 12, s. 6093–6112, 2015.

[3] A. Ghouri a PG Conaghan, „Vyhlídky na terapie osteoartritidy“, Calcified Tissue International, 2020.

[4] B. Klimek, "6′-0-Apiosyl-verbascoside v květech divizny (druh Verbascum)," Acta Poloniae Pharmaceutica, sv. 53, č.p. 2, s. 137–140, 1996.

[5] F. Pardo, F. Perich, L. Villarroel a R. Torres, "Isolation of verbascoside, an antimicrobial constituent of Buddleja globosa leaves," Journal of Ethnopharmacology, sv. 39, č. 3, str. 221- 222, 1993.

[6] JG Henn, L. Steffens, ND de Moura Sperotto a kol., "Toxikologické hodnocení standardizovaného hydroethanolického extraktu z listů Plantago australis a jeho hlavní sloučeniny, verbascosidu," Journal of Ethnopharmacology, sv. 229, s. 145–156, 2019.

[7] M. Khullar, A. Sharma, A. Wani a kol., "Acteosid zlepšuje zánětlivé reakce prostřednictvím NFkB dráhy při poškození jater vyvolaném alkoholem," International Immunopharmacology, sv. 69, s. 109–117, 2019.

[8] TW Hwang, DH Kim, DB Kim a kol., „Synergický protirakovinný účinek chemoterapie glioblastomu na bázi akteosidů a temozolomidu“, International Journal of Molecular Medicine, sv. 43, č.p. 3, s. 1478–1486, 2019.

[9] X. Li, Y. Xie, K. Li a kol., "Antioxidace a cytoprotekce akteosidu a jeho derivátů: srovnání a mechanistická chemie," Molecules, sv. 23, č. 2, str. 498, 2018.

[10] M. Li, F. Zhou, T. Xu, H. Song a B. Lu, „Akteosid chrání před 6-OHDA-indukovaným poškozením dopaminergních neuronů prostřednictvím signální dráhy Nrf2-ARE, " Food and Chemical Toxicology, sv. 119, s. 6–13, 2018.

[11] LF Santos-Cruz, JG Ávila-Acevedo, D. Ortega-Capitaine, et al., "Verbascoside není genotoxický při křížení ST a HB v testu skvrn na křídlech Drosophila a jeho složka, kyselina kávová, snižuje spontánní mutace v ST křížení," Food and Chemical Toxicology, sv. 50, č. 3-4, str. 1082–1090,2012.

[12] K. Negoro, S. Kobayashi, K. Takeno, K. Uchida a H. Baba, „Vliv osmolarity na produkci glykosaminoglykanu a buněčný metabolismus artikulárních chondrocytů v trojrozměrném kultivačním systému“, Klinická a experimentální revmatologie, sv. 26, č. 4, s. 534–541, 2008.

[13] JS You, IA Cho, KR Kang a kol., "Coumestrol působí proti katabolickým účinkům vyvolaným interleukinem-1 - potlačením zánětu v primárních chondrocytech potkana," Inflammation, sv. 40, č. 1, s. 79–91, 2017.

[14] C. Pauli, R. Whiteside, FL Heras a kol., "Porovnání systémů pro hodnocení histopatologie chrupavky na lidských kolenních kloubech ve všech fázích vývoje osteoartrózy," Osteoarthritis and Cartilage, sv. 20, č. 6, s. 476–485, 2012.

[15] FMD Henson a TA Vincent, "Změny v cytoskeletu vimentinu v reakci na jednorázové zatížení v in vitro modelu poškození chrupavky u potkana," BMC Musculoskeletal Disorders, sv. 9, č. 1, str. 94, 2008.

[16] C. Corciulo a BN Cronstein, "Signalizace purinergního systému v kloubu," Frontiers in Pharmacology, sv. 10, str. 1591, 2019.

[17] T. Neogi, "The epidemiology and impact of pain in osteoarthritis," Osteoarthritis and Cartilage, sv. 21, č. 9, s. 1145–1153, 2013.

[18] AC Hall, "Úloha morfologie a objemu chondrocytů při kontrole fenotypových důsledků pro osteoartritidu, opravu chrupavky a inženýrství chrupavky," Current Rheumatology Reports, sv. 21, č. 8, str. 38, 2019.

[19] DJ Leong, JA Hardin, NJ Cobelli a HB Sun, "Mechanotransdukce a integrita chrupavky," Annals of the New York Academy of Sciences, sv. 1240, č.p. 1, s. 32–37, 2011.

[20] M. Kapoor, J. Martel-Pelletier, D. Lajeunesse, JP Pelletier a H. Fahmi, "Role of proinflamatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis," Nature Reviews Rheumatology, sv. 7, č. 1, s. 33–42, 2011.

[21] Y. Henrotin a A. Mobasheri, "Přírodní produkty pro podporu zdraví kloubů a zvládání osteoartrózy," Current Rheumatology Reports, sv. 20, č. 11, str. 72, 2018.

[22] J. He, XP Hu, Y. Zeng a kol., "Pokročilý výzkum akteosidů pro chemii a bioaktivity", Journal of Asian Natural Products Research, sv. 13, č. 5, s. 449–464, 2011.

[23] L. Xiong, S. Mao, B. Lu a kol., "Výtažek z květu Osmanthus fragrans a akteosid chrání před stárnutím vyvolaným d-galaktózou na myším modelu ICR," Journal of Medicinal Food, sv. 19, č. 1, s. 54–61, 2016.

[24] A. Perucatti, V. Genualdo, A. Pauciullo a kol., „Cytogenetické testy neodhalily žádnou toxicitu v lymfocytech krmiva králíků (Oryctolagus cuniculus, 2n=44) v přítomnosti verbascosidu a/nebo lykopenu, " Food and Chemical Toxicology, sv. 114, s. 311–315, 2018.

[25] NG Thielen, PM van der Kraan a AP van Caam, "TGFbeta/BMP signalizační dráha v homeostáze chrupavky," Cell, sv. 8, 2019.

[26] E.-SE Mehana, AF Khafaga a SS El-Blehi, "The role of matrix metalloproteinases in osteoarthritis pathogenesis: an updated review," Life Sciences, sv. 234, 2019.

[27] C. Thorson, K. Galicia, A. Burleson a kol., "Matrixové metaloproteinázy a jejich inhibitory a proteoglykan 4 u pacientů podstupujících totální kloubní artroplastiku," Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, sv. 25, 2019.

[28] YY Chow a K.-Y. Chin, "Úloha zánětu v patogenezi osteoartritidy," Mediators of Inflammation, sv. 2020, ID článku 8293921, 19 stran, 2020.

[29] K. Sasaki, T. Hattori, T. Fujisawa, K. Takahashi, H. Inoue a M. Takigawa, „Oxid dusnatý zprostředkovává interleukinem{1}}indukovanou genovou expresi matrixových metaloproteináz a růst základních fibroblastů faktor v kultivovaných králičích kloubních chondrocytech," Journal of Biochemistry, sv. 123, č.p. 3, s. 431–439, 1998.

[30] R. Googs, SD Carter, G. Schulze-Tanzil, M. Shakibaei a A. Mobasheri, "Apoptóza a ztráta signálů přežití chondrocytů přispívají k degradaci kloubní chrupavky u osteoartritidy," Veterinary Journal, sv. 166, č.p. 2, s. 140–158, 2003.

[31] M. Rahmati, A. Mobasheri a M. Mozafari, "Mediátory zánětu u osteoartritidy: kritický přehled současného stavu, současných vyhlídek a budoucích výzev," Bone, sv. 85, s. 81–90, 2016.

[32] J.-N. Gouze, E. Gouze, MP Popp a kol., "Exogenní glukosamin globálně chrání chondrocyty před artritogenními účinky IL-1beta," Arthritis Research & Therapy, sv. 8, č. 6, str. R173, 2006.

[33] RX Zhang, K. Ren a R. Dubner, "Mechanismy bolesti při osteoartritidě: základní studie na zvířecích modelech," Osteoarthritis and Cartilage, sv. 21, č. 9, s. 1308–1315, 2013.

[34] HJ I'm, JS Kim, X. Li a kol., "Změna senzorických neuronů a reakce páteře na experimentální model bolesti při osteoartritidě," Arthritis and Rheumatism, sv. 62, č.p. 10, s. 2995–3005, 2010.

[35] F. Wu, R. Zhang, X. Shen a L. Lao, "Předběžná studie o snížení bolesti při osteoartróze kolene vyvolané jodoacetátem u potkanů ​​pomocí laserové moxibusce oxidem uhličitým," Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, sv. 2014, ID článku 754304, 7 stran, 2014.

[36] NA Sims a NC Walsh, "GP130 cytokiny a kostní remodelace ve zdraví a nemoci," BMB Reports, sv. 43, č.p. 8, s. 513–523, 2010.

[37] C. Montagnoli, R. Tiribuzi, L. Crispoltoni a kol., "-NGF and -NGF receptor upregulation in blood and synovial fluid in osteoarthritis," Biological Chemistry, sv. 398, č.p. 9, s. 1045–1054, 2017.

[38] M. Miyagi, T. Ishikawa, H. Kamoda a kol., "Účinnost protilátky proti nervovému růstovému faktoru v modelu bolesti kolenní osteoartrózy u myší," BMC Musculoskeletal Disorders, sv. 18, č. 1, str. 428,2017.

[39] F. Berenbaum, "Cílení na nervový růstový faktor k úlevě od bolesti při osteoartritidě: co můžeme očekávat?", Joint, Bone, Spine, sv. 86, ne. 2, str. 127-128, 2019.

[40] RE Miller, JA Block a AM Malfait, "Blokáda nervových růstových faktorů pro léčbu bolesti při osteoartróze: co se můžeme naučit z klinických studií a preklinických modelů?" Current Opinion in Rheumatology, sv. 29, č. 1, s. 110–118, 2017.

[41] LJ Sandell, X. Xing, C. Franz, S. Davies, LW Chang a D. Patra, „Exuberant expression of chemokine genes by adult human artificial chondrocytes in response to IL-1beta“, Osteoarthritis and Cartilage, sv. 16, č. 12, s. 1560–1571, 2008.

[42] IA Cho, TH Kim, H. Lim a kol., „Formononetin antagonizuje interleukin{1}}indukované katabolické účinky prostřednictvím potlačení zánětu v primárních krysích chondrocytech,“ Inflammation, sv. 42, č. 4, s. 1426–1440, 2019.

[43] SM Hou, CH Hou a JF Liu, „CX3CL1 podporuje produkci MMP-3 prostřednictvím signální dráhy CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK a NF-κB v synoviálních fibroblastech osteoartrózy,“ Arthritis Research & Therapy , sv. 19, č. 1, str. 282, 2017.

[44] L. Zhao, Q. Wang, C. Zhang a C. Huang, "Genome-wide DNA methylation analysis of artcular chondrocytes identifikuje TRAF1, CTGF a CX3CL1 gens as hypomethylated in osteoarthritis," Clinical Rheumatology, sv. 36, č. 10, str. 2335–

2342, 2017.

[45] Y.-k. Xu, Y. Ke, B. Wang a J.-h. Lin, "The role of MCP-1-CCR2 ligand-receptor axis in chondrocyte degradation and disease progress in kolenní osteoarthritis," Biological Research, sv. 48, č.p. 1, str. 64, 2015.

[46] N. Alaaeddine, J. Antoniou, M. Moussa a kol., "Chemokin CCL20 indukuje prozánětlivé a matrix degradační reakce v chrupavce," Inflammation Research, sv. 64, č.p. 9, s. 721–731, 2015.

[47] MW Hamrick, S. Herberg, P. Arounleut a kol., "Adipokin leptin zvyšuje hmotu kosterního svalstva a významně mění profil exprese miRNA kosterního svalstva u starých myší," Biochemical and Biophysical Research Communications, sv. 400, č. 3, s. 379–383, 2010.

[48] ​​JH Ku, CK Lee, BS Joo a kol., "Korelace koncentrací leptinu v synoviální tekutině se závažností osteoartritidy," Clinical Rheumatology, sv. 28, č. 12, s. 1431–1435, 2009.

[49] M. Yan, J. Zhang, H. Yang a Y. Sun, "The role of leptin in osteoarthritis," Medicine (Baltimore), sv. 97, č.p. 14, článek e0257, 2018.

[50] FPB Kroon, AI Veenbrink, R. de Mutsert a kol., "Úloha leptinu a adiponektinu jako mediátorů ve vztahu mezi adipozitou a osteoartrózou rukou a kolen," Osteoarthritis and Cartilage, sv. 27, č. 12, s. 1761–1767, 2019.

[51] YH Gao, CW Zhao, B. Liu a kol., "Aktualizace o spojení mezi metabolickým syndromem a osteoartritidou a o potenciální úloze leptinu u osteoartritidy," Cytokine, sv. 129, str. 155043, 2020.

[52] AJ Acuna, LT Samuel, SH Jeong, AK Emara a AFKamath, "Viskosuplementace u osteoartrózy kyčelního kloubu: podporuje systematický přehled ukazatelů výsledků hlášených pacientem použití?" Journal of Orthopaedics, sv. 21, s. 137–149, 2020.

[53] J. Sokolové a CM Lepus, "Úloha zánětu v patogenezi osteoartritidy: nejnovější poznatky a interpretace," Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, sv. 5, č. 2, s. 77–94, 2013.

[54] P. Wojdasiewicz, Ł. A. Poniatowski a D. Szukiewicz, "Úloha zánětlivých a protizánětlivých cytokinů v patogenezi osteoartritidy," Mediators of Inflammation, sv. 2014, ID článku 561459, 19 stran, 2014.

[55] Z. Qiao, J. Tang, W. Wu, J. Tang a M. Liu, "Akteosid inhibuje zánětlivou odpověď prostřednictvím signální dráhy JAK/STAT u osteoartritických krys," BMC Complementary and Alternative Medicine, sv. 19, č. 1, str. 264, 2019.