Část 2: Starmen Trial ukazuje, že střídavá léčba kortikosteroidy a cyklofosfamidem je lepší než sekvenční léčba takrolimem a rituximabem u primární membránové nefropatie

KlikněteTADYpro část 1

DISKUSE

Studie nedokázala podpořit hypotézu, že sekvenční terapie stakrolimusarituximabbyla lepší než cyklická střídavá léčba skortikosteroidyacyklofosfamidpři navození perzistující remise u pacientů s PMN. Ve skutečnosti jsme zjistili, že léčba skortikosteroidacyklofosfamidbyla účinnější než sekvenční léčbatakrolimusarituximabpři navození remise. Výskyt remisí byl také rychlejší u kortikosteroidůcyklofosfamidskupině, s výrazným rozdílem v počtu remisí již ve 3 měsících. Navíc většina remisí byla kompletní ve skupině kortikosteroid-cyklofosfamid, zatímco většina remisí byla částečná ve skupině takrolimus-rituximab.

Předchozí studie s inhibitory kalcineurinu arituximabprokázali, že tyto léky jsou účinné při navození remise u PMN. Bylo postulováno, že příznivý účinek inhibitorů kalcineurinu u PMN lze z velké části připsat jejich účinkům na cytoskelet podocytů, což vede k nespecifickému snížení proteinurie.²³ To jsme však zjistilitakrolimusvyvolal rychlý pokles hladin anti-PLA2R, v souladu s předchozími studiemi.²⁴

Hlavním omezením kalcineurinových inhibitorů je vysoká míra relapsů po vysazení, která se vyskytuje u 40 až 60 procent pacientů. Ve studii MENTOR²⁰ rituximab(1 g 1. a 15. den po randomizaci a 2 další infuze v 6. měsíci, pokud pacient nedosáhl kompletní remise) byl porovnán s cyklosporinem podávaným po dobu 12 měsíců. Po 12 měsících nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v počtu remisí. Vyšší podíl pacientů ve skupině s cyklosporinem však po vysazení léčby relaboval a počet pacientů v remisi po 24 měsících byl významně vyššírituximabskupina (60 procent vs. 20 procent).

V naší studii byl počet remisí po 6 měsících nižší vtakrolimus-rituximabskupině než vkortikosteroid-cyklofosfamidskupina.Rituximabinfuze v 6. měsíci nezmírnila rozdíl v míře remise, i když se počet kompletních remisí zvýšil porituximabinfuze. Důležitým zjištěním byl nízký počet recidiv potakrolimuspřerušení. Toto zjištění souhlasí s předchozí observační studií, která uváděla příznivý účinekrituximabpodávaný v infuzi na začátku snižování kalcineurinového inhibitoru k prevenci relapsů u pacientů s PMN, kteří reagovali na cyklosporin nebotakrolimus.¹⁵

cistancheumětléčit onemocnění ledvinzlepšitfunkce ledvin

Patogeneze relapsů potakrolimuspřerušení v PMN a mechanismy, kterýmirituximablze této komplikaci předejít, jsou nejasné. Zejména,rituximabje také účinný při snižování počtu relapsů nefrotického syndromu u jiných onemocnění ledvin, jako je onemocnění s minimálními změnami a fokální a segmentální glomeruloskleróza.^25,26 V této studii nízký počet relapsů kompenzoval nižší než očekávaný počet remisí po 24 měsících. V důsledku toho konečná míra odezvy remisí vtakrolimus-rituximabskupina byla 58 procent, podobně jako u získané srituximab-pouze v posledních pokusech^19,20a lepší než pozorované po cyklosporinu nebotakrolimuspřerušení bez krytírituximabinfuze.^13,14,24Na druhou stranu je třeba vzít v úvahu, žetakrolimus-rituximabskupina měla 72 procent mužů (oproti 55 procentům vkortikosteroid-cyklofosfamidskupina) a v této skupině byly tendence k vyšším hladinám anti-PLA2R, vyššímu interkvartilnímu rozsahu proteinurie a nižšímu interkvartilnímu rozsahu sérového albuminu. Ačkoli to není významné, tyto rozdíly ve výchozím stavu mohly zkreslit výsledek směrem k horšímu výsledkutakrolimus-rituximabskupina.

Od objevení autoprotilátek anti-PLA2R jako patogenního hybatele onemocnění u 70 až 80 procent pacientů s PMN potvrdil kumulativní počet studií zásadní roli sériového měření hladin anti-PLA2R pro predikci klinických výsledků. vyhodnotit terapeutickou odpověď a pomoci řídit délku imunosupresivní terapie.^2,27–31Zjistili jsme, že oba kortikosteroidycyklofosfamidatakrolimus-rituximabrežimy indukovaly signifikantní snížení hladin anti-PLA2R, i když imunologická odpověď nastala rychleji vkortikosteroid-cyklofosfamidskupina.cyklofosfamidindukuje generalizovanou ablaci leukocytů a zralých plazmatických buněk, což vede k razantnějšímu snížení produkce protilátek než specifičtěji cílené léky, jako např.rituximabnebo inhibitory kalcineurinu a předchozí studie prokázaly účinnost alkylačních činidel v nejagresivnějších případech PMN.^32–34 Po časné imunologické odpovědi následovala u velké většiny pacientů klinická remise, což potvrzuje užitečnost monitorování anti-PLA2R pro personalizovanou léčbu onemocnění.

Míra nežádoucích účinků byla významně vyšší u pacientů léčenýchkortikosteroid-cyklofosfamid, i když nebyly žádné rozdíly v počtu závažných nežádoucích účinků. Některé studie to ukázalycyklofosfamidTerapie založené na PMN jsou provázeny závažnými nežádoucími komplikacemi.^35,36Nicméně kumulativní dávkycyklofosfamidbyly vyšší než ty, které jsme použili v naší studii. Pozorovací studie naznačují, že necyklická schématacyklofosfamidLéčba založená na nižších dávkách léku může dosáhnout uspokojivých výsledků u PMN.³⁷ Monitorování anti-PLA2R by mohlo pomoci zkrátit délku léčby u pacientů, u kterých je pozorována rychlá imunologická odpověď. Jiné retrospektivní studie uvedly povzbudivé výsledky s použitím intravenózních pulzůcyklofosfamidjako náhrada za ústnícyklofosfamidu pacientů léčených střídavým cyklickým režimemkortikosteroidyacyklofosfamid.^38,39 Na druhou stranu by bylo důležité prozkoumat, zda použití nižších dávekkortikosteroidymůže snížit vedlejší účinky, aniž by se snížila účinnost léčby. Tato nová schémata léčby skortikosteroidyacyklofosfamidby měla být v ideálním případě srovnávána s léčbou založenou na inhibitorech kalcineurinu arituximab. Ať už léčba stakrolimusdéle než 6 měsíců nebo vyšší a dřívější dávkyrituximabby mohla zvýšit míru remise u pacientů léčenýchtakrolimus-rituximabby měly být prozkoumány v budoucích studiích.

Tato studie má významná omezení. Chybělo zaslepení, pokud jde o intervence a hodnocení výsledků. Omezená velikost vzorku bránila analýze předem specifikovanými podskupinami nebo podrobné analýze kinetiky anti-PLA2R a protilátek anti-PLA2R nebyly u řady pacientů měřeny. Protože CD¹⁹þ B buňky nebyly měřeny, žádné informace o adekvátnostirituximabdávka byla k dispozici. Tato studie však byla prospektivní kontrolovanou studií typu head-to-head, která porovnávala klasickou cyklickou střídavou léčbu skortikosteroidyacyklofosfamidoproti novějším terapeutickým alternativám (sekvenční léčba stakrolimusarituximab), s velikostí vzorku a dobou sledování, která nám umožnila vyvodit důležité závěry o léčbě PMN v klinické praxi nefrotického syndromu u významně většího počtu pacientů než léčbatakrolimus-rituximab, i když vedlejší účinky byly častější v první skupině.

METODY

Studovat design

Tato multicentrická, prospektivní, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie se 2-skupinovým paralelním uspořádáním (obrázek 4) byla navržena hlavními výzkumníky a provedena na 20 místech (19 ve Španělsku, 1 v Nizozemsku). Úplný seznam studijních míst a zkoušejících je uveden v doplňkovém materiálu. Členové řídícího výboru a dalších studijních komisí pro studii jsou uvedeni v Doplňkovém materiálu. Protokol studie byl již dříve zveřejněn.40 Rada pro monitorování dat a bezpečnosti zajistila bezpečnost účastníků a integritu studie. Příslušně oprávněné etické komise schválily zkoušku na všech zúčastněných místech. Studie je registrována na ClinicalTrials.gov: NCT01955187

Pacienti

Dospělí pacienti (ve věku do 18 let nebo rovni) s biopsií prokázanou PMN byli způsobilí. Všichni způsobilí pacienti byli sledováni po dobu alespoň 6 měsíců. Kritéria pro zařazení byla eGFR větší nebo rovno 45 ml/min na 1,73 m², nephrotic-range proteinuria (>4 g/24 h, without a decrease of >50 procent během období pozorování) a hypoalbuminémie (méně než nebo rovna 3,5 g/dl během období pozorování). Všichni pacienti dostávali standardní péči (léčbu inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu/blokátory receptoru pro angiotenzin po dobu nejméně 2 měsíců a kontrolovaný krevní tlak (méně než nebo rovný 150/90 mm Hg) po dobu nejméně 3 měsíců, s výjimkou případů intolerance, kontraindikace nebo nízkého krevního tlaku před obdobím screeningu. V případě fertilních žen byl povinný negativní těhotenský test z moči. Kritéria vyloučení byla sekundární příčinoumembranózní nefropatie(autoimunitní nebo infekční onemocnění, novotvary atd.), infekce HIV, onemocnění jater, léčba jiným hodnoceným lékem, suspektní nebo známá hypersenzitivní nebo alergická reakce na léky ze studie, předchozí léčbakortikosteroidy(3 měsíce před screeningem), jiná imunosupresiva (6 měsíců před screeningem),rituximabnebo jakékoli jiné biologické činidlo (2 roky před screeningem), nereagování na předchozí imunosupresiva, jiný závažný stav nebo abnormální laboratorní testy s potenciálním rizikem pro výsledek pacienta a současná závislost na lécích nebo alkoholu. Úplná kritéria způsobilosti, stejně jako kritéria pro zařazení a vyloučení, jsou uvedena v doplňkových metodách.

Intervence a sledování

Použili jsme algoritmus produkující náhodná čísla v centrálních počítačových systémech pro jednoduchou randomizaci, se stejným poměrem alokace (1:1) k zásahukortikosteroid-cyklofosfamidnebotakrolimus-rituximab. Čísla subjektů byla přidělována postupně, jak každý subjekt vstupoval do studie.

Vkortikosteroid-cyklofosfamidve skupině dostávali pacienti methylprednisolon v 1., 3. a 5. měsíci (1 g intravenózně ve dnech 1, 2 a 3, poté 0,5 mg/kg/den perorálně od 4. do 30. dne). Ve 2., 4. a 6. měsíci dostávali pacienti perorální podánícyklofosfamidpřizpůsobené věku afunkce ledvin(1.0–2.0 mg/kg/den po dobu 30 dnů) (Doplňkové metody).

Cistanchepoužívá se také k ochraně ledvin a zlepšeníprimární membranózní nefropatie.

Vtakrolimus-rituximabskupině, pacienti dostávali orálnítakrolimus(0,05 mg/kg/den), k dosažení cílových hladin v krvi 5–7 ng/ml po dobu 6 měsíců. 180. den pacienti dostali intravenózní podánírituximab(1 g) atakrolimusdávka byla snížena o 25 procent za měsíc s úplným vysazením na konci 9. měsíce (doplňkové metody).

takrolimusdávka byla snížena v případě poruchy funkce ledvin (doplňkové metody). Aby se minimalizovaly reakce na infuzi srituximabpacienti dostávali 100 mg methylprednisolonu, 1 g acetaminofenu a 50 mg difenhydraminu. Obě skupiny dostávaly profylaxi 160/800 mg perorálního trimethoprimu/sulfamethoxazolu 3krát týdně během léčebného období. Pacienti byli převedeni na nestudované intervence v případě nedostatečné odpovědi a pacienti s relapsem nefrotického syndromu byli klasifikováni jako „žádná odpověď“.

Výsledky a definice

Primárním výsledkem byla úplná nebo částečná remise (složený cílový ukazatel) po 24 měsících. Sekundární cílové parametry zahrnovaly míru kompletní a částečné remise po 3, 6, 12, 18 a 24 měsících; relaps nefrotického syndromu v 6, 12, 18 a 24 měsících; imunologická odpověď za 3 až 24 měsíců; a procento pacientů bez většího nebo rovného 50% zvýšení sérového kreatininu a se zachovanou funkcí ledvin (eGFR větší nebo rovné 45 ml/min na 1,73 m2) po 24 měsících; a nežádoucích událostí. Bezpečnostní koncové body byly podíl pacientů s nežádoucími účinky souvisejícími s lékem během studie a celková kumulativní dávka obdržená při každé studijní léčbě.

Complete remission was defined as a reduction of proteinuria from baseline to a value ≤0.3 g/24 h plus stable kidney function (eGFR ≥45 ml/min per 1.73 m2); partial remission as a reduction of proteinuria >50 procent od výchozího stavu; a hodnotu<3.5 g/24="" h="" plus="">funkce ledvin(eGFR větší nebo rovno 45 ml/min na 1,73 m2). Žádná odpověď nebyla definována jako snížení proteinurie<50% from="" baseline="">

Relapses were defined as a reappearance of proteinuria >3.5 g/24 h and at least ≥50% increase from the lowest value in 3 or more consecutive visits in patients with previous partial or complete remission. Patients were considered to be positive for anti-PLA2R when baseline serum levels were >14 RU/ml, měřeno standardizovaným komerčním enzymem vázaným imunosorbentním testem41 (Euroimmune, Lubeck, Německo). Imunologická odpověď byla definována hladinou anti-PLA2R menší nebo rovnou 14 RU/ml. eGFR byl vypočten sChronické onemocnění ledvinEpidemiologie Rovnice kolaborace.

Cistancheslouží k udržení stabilityfunkce ledvina pomoci sChronické onemocnění ledvin a primární membranózní nefropatie

Statistická analýza

Na základě výsledků předchozích studií jsme předpokládali míru remise 60 procent po 2 letech.kortikosteroid-cyklofosfamidskupina a 85 procent protakrolimus-rituximabskupina. Plánovali jsme zahrnout 94 pacientů za předpokladu statistické síly 80 procent.

Primární výsledek (kompletní/částečná remise po 24 měsících) byl analyzován pomocí analýzy záměrné léčby a podle protokolu odhadující RR s 95% CI a porovnáván s Pearsonovým c2 nebo Fisherovým exaktním testem. Rizika pro úplnou nebo částečnou remisi po 3, 6, 12 a 18 měsících byla také odhadnuta pro hodnocení sekundárních cílů. Byly provedeny podskupinové analýzy primárního výsledku, aby se určilo, zda se rozdíl mezi léčbami měnil podle podskupin základních charakteristik: pohlaví, věk, albumin, proteinurie, kreatinin, eGFR a anti-PLA2R. Poměry rizik a 2-hodnoty P vedlejších interakcí byly vypočteny s použitím vícerozměrných modifikovaných Poissonových regresních modelů (Poissonova regrese s robustním rozptylem chyb)

U sekundárních výsledků byly rozdíly mezi 2 skupinami v spojitých proměnných analyzovány nepárovým Studentovým t testem nebo kategorické proměnné byly analyzovány s pravděpodobností c2 nebo Fisherovým exaktním testem, jak je vhodné.

Longitudinální data, jako je sérový albumin, sérový kreatinin, eGFR a další opakovaná měření, od randomizace do 3., 6., 9., 12., 18. a 24. měsíce, byla analyzována s použitím vícerozměrných lineárních smíšených modelů. Modely zahrnovaly čas,

léčba a jejich interakce jako fixní efekt a subjekt jako náhodný efekt, s nestrukturovanou kovarianční maticí. Proteinurie a hladiny anti PLA2R byly analyzovány jako střední a mezikvartilní rozmezí.

Analýzy doby do remise (doba do remise, doba do relapsu nefrotického syndromu) byly provedeny s použitím Kaplan-Meierových křivek, log-rank testu a Coxových regresních modelů proporcionálních rizik. Ti pacienti, kteří vystoupili ze studie, aniž by dosáhli primárního výsledku, byli cenzurováni.

Pro testování předpokladu proporcionálních rizik byla definována časově závislá kovariát jako interakce časové proměnné a dotyčné kovariáty. Předpoklad proporcionálních rizik byl přijat jako rozumný, když významnost koeficientu časově závislé kovariáty byla statisticky významná. Základní faktory spojené s hlavními výsledky byly stanoveny pomocí Coxova regresního modelu proporcionálních rizik. Velikost asociace byla uvedena jako poměr rizika s 95% CI.

Podrobný popis statistických metod je uveden v Doplňkových metodách. Všechny statistické analýzy byly provedeny statistiky zaslepenými pro léčebné skupiny a za použití Stata 15 a SPSS 25.

Cistanchese může vyhnoutprimární membranózní nefropatie.

SLEPÉ STŘEVO

Vyšetřovatelé STARMEN

Španělsko. Hospital Universitario 12 Octubre, Madrid: Manuel Praga, Angel Sevillano, Fernando Caravaca-Fontan, Hernando Trujillo, Eduardo Gutiérrez; Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Madrid: Gema Fernandez Juarez, Amir Shabaka; Hospital Universitario Fundacion Jiménez Díaz, Madrid: Jorge Rojas-Rivera, Jesus Egido, Alberto Ortiz; Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid: Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles; Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona: Alfons Segarra, Irene Agraz; Regionální nemocnice Universitario de Málaga: Guillermo Martín-Reyes, Lara Perea; Nemocnice Virgen de la Victoria de Málaga: Ildefonso Valera, Mónica Martín; Nemocnice Virgen del Rocío, Sevilla: Virginia Cabello, Miguel Angel Pérez Valdivia; Nemocniční klinika, Barcelona: Luis F. Quintana, Miquel Blasco; Nemocnice Universitario de A Coruña, A Coruña: Mercedes Cao, Andrés López Muñiz; Nemocnice Dr. Peset, Valencie: Ana Avila, Tamara Malek; Nemocnice Reina Sofía, Córdoba: Mario Espinosa, Cristina Rabasco; Fundación Puigvert, Barcelona: Montserrat Diaz, Iara DaSilva; Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona: Jordi Bonet, Maruja Navarro; Nemocnice San Pedro de Alcántara, Cáceres: Juan Ramón Gómez-Martino; Nemocnice Universitario La Paz, Madrid: Begoña Rivas; Nemocnice Clínico San Carlos, Madrid: Antolina Rodríguez Moreno; Nemocnice Universitario Ramón y Cajal, Madrid: Cristina Galeano; Hospital de Ciudad Real, Ciudad Real: Ana Romera; Nemocnice Universitario Puerta deHierro, Madrid: Ana Huerta; Nemocnice Universitario de Getafe: Ezequiel Rodrí-guez-Paternina; Nemocnice Universitario Severo Ochoa, Leganes: Ana Vigil; Nemocnice Universitario Infanta Leonor, Madrid: Roberto Alcázar; Hospital del Henares: Vicente Paraíso; Nemocnice Universitario Infanta Sofía, Madrid: Vicente Barrio.

Nizozemí. Lékařské centrum Radboud University, Nijmegen: Jack Wetzels, Anne-Els van de Logt, Julia Hofstra.

ZVEŘEJNĚNÍ

GL obdržela licenční poplatky od Euroimmune. MP obdržela konzultační a řečnické honoráře od Otsuka, Alexion, Fresenius a Retrofin a výzkumné granty od Alexion. Všichni ostatní autoři deklarovali žádné konkurenční zájmy.

SDÍLENÍ DAT

Data ze studie STARMEN, včetně dat na úrovni pacientů, lze uzavřít dohodou o sdílení dat. Pro sdílení dat kontaktujte příslušného autora.

PODĚKOVÁNÍ

Práce na této studii byla podpořena Instituto de Salud Carlos III/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (ISCIII/FEDER) granty PI13/02495 a ICI14/00350, Red de Investigación Renal (RedInRen) (RD12/0021/0029), European Renal Asociace – Evropská asociace pro dialýzu a transplantaci (ERA-EDTA), Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (FRIAT) a Fundación para la Investigación Biomédica Hospital 12 de Octubre (iþ12). Financující agentury se neúčastnily žádné z fází studie. GL získala granty od Center National de la Recherche Scientifique, Fondation Maladies Rares (LAMRD_20170304), Národní výzkumné agentury (ANR, granty MNaims ANR-17-CE17-0012-01), „Investice pro budoucnost " Laboratory of Excellence SIGNALIFE, síť pro inovace v oblasti signálních transdukčních drah v biologických vědách (ANR-11-LABX-0028-01) s přiděleným Ph.D. stipendia pro JJ, Initiative of Excellence (IDEX; UCAJedi ANR-15-IDEX-01) a Fondation pour la Recherche Médicale (FRM, ING20140129210, DEQ20180339193 a JJDT2018050055).

Děkujeme personálu studie na všech zúčastněných místech a pacientům, kteří se studie zúčastnili.

AUTORSKÉ PŘÍSPĚVKY

GF-J, JR-R, GL, PR, JW a MP vypracovali rukopis. GF-J, JR-R, Sevillano, FC-F, AA, CR, VC, AV, MD, GM-R, MGD, LFQ, IA, JRG-M, MC, AR-M, BR, CG, JB, Na sběru dat se podílely AR, AShabaka, EP, ME, JE, Segarra, PR, JW a MP.

FC-F provedl statistickou analýzu a přispěl k napsání rukopisu. Všichni autoři se shodli na obsahu rukopisu, zkontrolovali návrhy a schválili konečnou verzi.

DOPLŇKOVÝ MATERIÁL

Doplňkový soubor (PDF)

Vyšetřovatelé a členové výboru. Doplňkové metody.

Tabulka S1. Analýzy citlivosti podle pozitivity anti-PLA2R.

Tabulka S2. Analýzy citlivosti u pacientů s nebo bez stanovení anti-PLA2R na začátku.

Tabulka S3. Průměrné dávky a průměrné hladiny v krvitakrolimusvtakrolimus-rituximabskupina.

Tabulka S4. Základní charakteristiky pacientů, kteří dosáhli kompletní nebo částečné remise v kteroukoli dobu studie, a pacientů, kteří nereagovali.

Tabulka S5. Proteinurie a sérový albumin podle skupiny a času od randomizace.

Tabulka S6. Sérový kreatinin a eGFR podle skupiny a času od randomizace.

Tabulka S7. Evoluce anti-PLA2R a vývoj imunologické odpovědi u nereagujících pacientů.

Tabulka S8. Vývoj proteinurie a anti-PLA2R u pacientů, u kterých došlo k relapsu.

Obrázek S1. Podskupinové analýzy primárního kompozitního výsledku (kompletní/částečná remise) po 24 měsících podle předem nespecifikovaných charakteristik pacientů na začátku studie.

Kontrolní seznam CONSORT.

REFERENCE

1. Couser W.Primární membránová nefropatie. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:983–997.

2. Beck LH Jr., Bonegio RG, Lambeau G, a kol. Receptor fosfolipázy A2 typu M jako cílový antigen u idiopatickýchmembranózní nefropatie. N Engl J Med. 2009;361:11–21.

3. Ronco P, Debiec H. Molekulární patogenezemembranózní nefropatie. Annu Rev Pathol. 2020;15:287–313.

4. Tomáš NM, Beck LH Jr., Meyer-Schwesinger C, et al. Trombospondinový typ-1 domény obsahující 7A u idiopatickýchmembranózní nefropatie. N Engl J Med. 2014;371:2277–2287.

5. Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A, et al. Spontánní remise nefrotického syndromu u idiopatických membránnefropatie. J Am Soc Nephrol. 2010;21:697–704.

6. Waldman M, Austin HA. Léčba idiopatických membránnefropatie. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1617–1630.

7. Hofstra JM, Fervenza FC, Wetzels JFM. Léčba idiopatických membránnefropatie. Nat Rev Nephrol. 2013;9:443–458.

8. Onemocnění ledvin: Pracovní skupina pro zlepšení globálních výsledků (KDIGO) pro glomerulonefritidu. Pokyny pro klinickou praxi KDIGO pro glomerulonefritidu. Kidney Int Suppl. 2012;2, 139–27.

9. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P a kol. Randomizovaná studie methylprednisolonu a chlorambucilu u idiopatických pacientůmembranóznínefropatie. N Engl J Med. 1989;320:8–13.

10. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P a kol. 10-roční sledování randomizované studie s methylprednisolonem a chlorambucilem vmembranóznínefropatie. Kidney Int. 1995;48:1600–1604.

atd.