Část 2 Mořské přírodní produkty: Nadějní kandidáti v modulaci osy střeva a mozku směrem k neuroprotekci

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Nedávno byla zjištěna neuroprotektivní vlastnost astaxanthinu, která se kromě zachování neurální plasticity promítá i přes jeho protizánětlivé, antiapoptotické a antioxidační účinky [156–158]. Tato sbírka vlastností, kandidátský astaxanthin jako terapeutické činidlo u neurodegenerativních onemocnění. Ačkoli byl kvůli svému protizánětlivému a antioxidačnímu chování zkoumán v oblasti kardiovaskulárního zdraví, metabolického syndromu, léčby žaludečních vředů a zhoubných nádorů, z nichž všechny mají společnou charakteristikuzáněta oxidační stres [159]. Astaxanthin hraje důležitou roli při budování buněčné membrány proti oxidačnímu stresu, který se zhoršuje stárnutím, a to aplikací asociovaných antioxidačních činidel, jako je SOD, hemoxygenáza-1 (HO-1) a GSH. Jeho jedinečná struktura iononových kruhů nesoucích ketony stabilizuje radikály synergicky s polyenovou páteří a zlepšuje antioxidační schopnost [160]. Bylo prokázáno, že pomocí astaxanthinu lze odstranit ROS in vitro [161]. Potlačení mikrogliální aktivace a v důsledku toho snížení produkce cytotoxických sloučenin je další funkcí astaxanthinu [118]. Uvolněný NO z mikroglie běhemzánět, reaguje se superoxidem, což vede k tvorbě peroxydusitanu, který je ROS, a destrukce proteinů/lipidů/DNA je konečným důsledkem [162]. Bylo prokázáno, že exprese a uvolňování IL-6, COX{2}} byly down-regulovány astaxanthinem v LPS-indukované aktivované mikroglii in vitro [163]. Imunitní systém hostitele lze posílit podáváním astaxanthinu. Výsledkem byla stimulace T lymfocytů, která má za následek produkci IFN-, B lymfocytů, které končí sekrecí IgA, a přirozených zabíječských buněk, stejně jako generování IFN-c a IL-6 [164] .

V nedávné studii Wu et al. astaxanthin učinil posun v GM směrem k potlačení střevníchzánět/ drah oxidačního stresu inhibicí aktivace zánětu NLRP3 tlustého střeva [165]. Celkově na jedné straně astaxanthin potenciálně zeslabuje neuronální dysregulované dráhy. Kromě toho moduloval GM směrem k modulaci střevzánět/oxidační stres/apoptóza. Mezitím se exprese zánětlivých faktorů včetně TNF- a INF- snížila, zatímco exprese IL-10 vzrostla. V jiné studii astaxanthin regulací cekální mikrobioty významně snížil expresi MyD88, TLR4 a p-p65, zatímco zvýšil expresi p65 [166]. Takže s ohledem na simultánní modulační roli astaxanthinu na střeva a mozek představuje astaxanthin jako skvělého kandidáta v regulaci osy střevo-mozek směrem k neuroprotekci.

Lykopen je další karotenoid, jehož prostřednictvím posilují střeva a mozek svůj prospěšný vztah. Nachází se v zelenině a červeném ovoci, jako je paprika, papája, rajčata, meloun, a také v řasách. Po 5 dnech podávání diet s lykopenem se související množství lykopenu v plazmě významně zvyšuje směrem k distribuci v krvi a mozku. Zdá se, že lykopen je odpovědný za regulaci střeva a mozku, pak je zvláště vylučován nestrávený z lidského těla [167]. Studie ukázaly, že GM rovnováha má zásadní podíl na výskytu/rozvoji kolitidy, která ovlivňuje funkci mozku regulací fyziologie střeva [3,168]. Jako karotenoid prokázal kritickou roli u kolitidy a souvisejících poruch chování. Je ukázáno, že 40denní terapie lykopenem (50 mg/kg tělesné hmotnosti/den) u samců myší zabránila poškození střev a zánětlivým reakcím vyvolaným dextransulfátem sodným (DSS). Lykopen zmírnil dysfunkce úzkostného chování a deprese vyvolané DSS potlačením synaptických poškození, inhibicíneurozáněta zvýšení exprese neurotrofního faktoru a proteinu postsynaptické hustoty. Lykopen navíc vedl k GM remodelaci kolitidních myší snížením relativního množství Proteobacteria a zvýšením relativního množství Lactobacillus a Bifidobacterium. Také stimuloval produkci SCFA a suprimoval permeabilitu LPS u kolitidových myší [169]. Nedávné výsledky ukázaly, že GM klíčí SCFA v Bacteroides a některých dalších. Mezi nimi Prevotella, Ruminococcus, Bacteroides, Clostridium a Streptococcus produkují kyselinu octovou, Bacteroides, Coprococcus a Ruminococcus, klíčí kyselinu propionovou a Lachnospiraceae Bifidobacterium a Coprococcus sklízí kyselinu máselnou [170]. Buněčná stěna gramnegativních bakterií (např. Proteobacteria a Bacteroides) je primárně složena z LPS, což je aktivátorový antigen TLR4 při spouštění zánětlivých reakcí [169]. Přísun bifidobakterií a laktobacilů ve stravě také prokázal slibné účinky na poruchy chování, jako je deprese [168]. Rostoucí zprávy naznačují, že zničení střevní bariéry by také vedlo ke zvýšení propustnosti střeva. Následně je tvorba některých patogenních sloučenin (např. LPS) následována průchodem střevním epitelem a krevním vstupem, aby se spustiloneurozánět[171]. Zprávy odhalily, že aktivace mikroglií a prozánětlivé cytokiny (např. IL-1 a TNF- ) by mohly dysregulovat synaptickou plasticitu směrem k emočním poruchám a chování podobnému depresi [127]. Lykopen tedy zmírňuje poruchy chování a kolitidu vyvolané DSS tím, že vytváří rovnováhu v ose střevo-mozek mikroba, čímž snižuje aktivaci mozkových mikroglií a zánětlivé cytokiny střeva/mozku [172]. V souladu s nedávnými studiemi může nízká hladina BDNF zvýšit náchylnost ke stresu na ovlivnění struktury neuronů předního mozku. Proto je příznivým markerem pozitivní antidepresivní odpovědi příbuzných léků [3]. Kromě toho lykopen také chránil mozek před poruchami chování tím, že moduloval mozkovou expresi BDNF, stejně jako související synaptickou plasticitu. Obousměrně kontroluje DSS-indukovanou změnu GM metabolitů včetně SCFA a LPS. Lykopen tedy přetváří GM u myší s kolitidou vyvolanou DSS, což naznačuje, že základním mechanismem je rovnováha osy střeva a mozku [167]. Celkově studie ukázaly, že lykopen by mohl zlepšit kolitidu vyvolanou DSS, stejně jako související symptomy podobné úzkosti a depresi. Dalo by se to objasnit užitečnými účinky lykopenu na integritu střevní bariéry a také jeho modulační rolí na GM a související produkci metabolitů [172].

Jak již bylo zmíněno, lykopen prokázal příznivé účinky na CNS. Jeho aktivita při snižování oxidačního stresu a apoptózy buněk indukované tercbutylhydroperoxidem slibovala použití lykopenu u AD. Lykopen má řadu aktivit včetně zvyšování hladin enzymů GSH/GSSG, udržování mitochondriálního membránového potenciálu, deplece ROS [173], snižování hladin zánětlivých cytokinů a downregulace mRNA a proteinových expresí TLR4 a NF-κB p65 [174]. Kromě toho účinky lykopenu na neurologické zotavení aprotizánětlivéaktivity byly také zkoumány na modelech potkanů ​​pro léčbu míšní ischemie/reperfuzního poškození [175]. Během klinické studie lykopen zvýšil relativní množství GM profilů, jako jsou Bifidobacterium adolescentis a Bifidobacterium longum [176]. Takže podle kritické role lykopenu v modulaci GM a souvisejících mediátorů osy střevo-mozek by to bylo slibné činidlo směrem k neuroprotekci.

5.2. Polysacharidy: Fucoidan, Chitosan, Alginate a Laminarin

Dalšími protizánětlivými molekulami, které lze získat z řas, jsou polysacharidy, včetně chitosanu, laminarinu, fukoidanu a alginátu [177]. Zeslabení drah NF-KB a ERK/MAPK/Akt v mikrogliích BV2 indukované LPS vedlo k potlačení protizánětlivých reakcí sulfatovaným polysacharidem zvaným fukoidan [178]. V in vivo studii Shang et al. fukoidan zeslabil GM u myší zvýšením četnosti Ruminococcaceae a Lactobacillus [179]. V jiné studii zmírnil zánět tlustého střeva a GM dysbiózu inhibicí IL-1, IL-6 a TNF- a zároveň zvýšil IL-10 [180]. V novější studii krmení fukoidanem z okinawského mozuku změnilo složení střevní mikroflóry dospělých zebřiček, které bylo charakterizováno vznikem a převahou mnoha bakterií spojených s Comamonadaceae a Rhizobiaceae. Zjistili také sníženou expresi střevního IL-1 [181]. Shi et al. také ukázali, že fukoidan z Acaudina molpadioides zvýšil množství krátkých SCFA producentů Coprococcus, Butyricicoccus a Rikenella, čímž zmírnil poškození střevní sliznice [182]. V nedávné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii kombinovaná terapie fukoidanem zvýšila fekální SCFA, Pseudocatenulatum, Bifidobacterium, Bacteroides inneris, Eubacterium siraeum a zároveň snížila Prevotella copri [183]. Další studie se také zaměřily na potenciál fukoidanu při modulaci GM zacílením na antioxidační mediátory (např. Nrf2 a GSH/GSSG) [184]. Sulfátované oligosacharidy z řasy Gran Ulva Lactuca a Enteromorpha prolifera snižovaly prozánětlivá činidla, redukovaly geny p53 a fork-head box protein O1 (FoxO1) a způsobovaly nadměrnou expresi genu Sirt1 u myší SAMP8 [185]. Navíc upreguloval expresi BDNF prostřednictvím dráhy ERK/CREB/tropomyosin related kinase receptor B (TrkB) a antioxidačních enzymů, jako je HO-1, NAD(P)H chininoxidoreduktáza-1 (NQO{ {30}}) a katalytická podjednotka glutamát-cystein ligáza (GCLC) prostřednictvím Akt [186].

Druhým nejhojnějším polysacharidem je po celulóze chitin [187]. Deacetylovaný derivát, chitosan, prokázal několik terapeutických aplikací, včetně antimikrobiálních/antifungálních [188,189], antioxidačních [190] a protinádorových [191] účinků. Mnoho studií prokázalo neuroprotektivní, antioxidační a protizánětlivé vlastnosti chitosanu. Stupeň deacetylace a velikost řetězce jsou dva determinanty těchto vlastností [192]. Ve studii He et al. byly chitooligosacharidy použity jako ochrana proti oxidativnímu stresu způsobenému H2O2 a nejnižší koncentrace s nejvyšší účinností byla hlášena jako 0,02 mg/ml. Bylo také prokázáno, že karboxymethylovaný chitosan měl uspokojivý účinek při ochraně Schwannových buněk před poškozením vyvolaným peroxidem vodíku prostřednictvím mitochondriálně závislé dráhy [193]. V nejnovějších zprávách chitosan potenciálně moduloval GM [194] potlačením Helicobacter, podporou Akkermansie [195] a snížením sérových hladin IL-6 a IL-1 [196]. Yu et al. také ukázali, že suplementace chitosanem zlepšila Prevotella v slepém střevě prasat [197]. Dalším polysacharidem, který byl extrahován z řas, je selenopolymannuronát, který byl připraven z polymannuronátu odvozeného od alginátu. Alginát je hlavní strukturní polysacharid hnědých makrořas, který je široce používán jako potravinářská aditiva a funkční složky potravin díky požadovaným fyzikálně-chemickým vlastnostem a dobře známým příznivým účinkům na ekologii střev [198]. Bacteroides ovatus je zodpovědný za fermentaci alginátu ve střevě. Výsledkem fermentace alginátu střevními mikroorganismy jsou SCFA, které působí jako poskytovatel energie pro střevní a imunitní buňky [199]. Léčba alginátem snížila zánětlivé markery IL-1 a CD11c a zlepšila růst GM Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri a Akkermansia muciniphila u myší [200]. Takové příznivé role alginátu na GM byly také popsány v jiných studiích [201]. Navíc oligosacharidy odvozené od alginátu snižovaly expresi prozánětlivých činidel a enzymy v mikrogliích BV2 indukovaných LPS/A. Tento oligosacharid také snižoval expresi TLR4 a NF-KB [202]. Z mechanického hlediska se alginát zaměřil na oxidační cesty (např. ROS) a neurozánět (např. TLR4), aby chránil poškození neuronů. Regulace GM a neuronálních dysregulovaných drah alginátem tedy připravuje cestu k dosažení slibné osy střevo-mozek [203]. Mezi další polysacharidy, které by mohly být fermentovány GM, patří Laminarin [204]. Hnědé mořské řasy, jako jsou Laminariaceae jako zdroj a druhy Laminaria, Saccharina nebo Eisenia jako sekundární [205] obsahují lineární polysacharid zvaný laminarin. Studie prokázaly jeho neuroprotektivní vlastnosti při cerebrálních ischemických příhodách prostřednictvím snížení gliózy a kontroly prozánětlivých mikroglií. Ve studii in vivo laminarin významně snížil GM Firmicutes, zatímco zvýšil Bacteroidetes [206]. Na druhé straně laminarin vykazuje potenciální neuroprotektivní účinky zmírněním zánětu a oxidačního stresu. V tomto ohledu laminarin snižoval IL-1, TNF-, zatímco zvýšil SOD, IL-4 a IL-13 u starých pískomilů [207]. Takže zacílením na GM a spuštěním protizánětlivých a antioxidačních mediátorů by laminarin mohl připravit cestu v modulaci osy střevo-mozek směrem k neuroprotekci. Kromě toho karagenan odvozený z červených řas je molekula biopolymeru s vysokou molekulovou hmotností a zahrnuje lineární sulfatované galaktany [205]. κ-karagenan extrahovaný z červených řas Hypnea musciformis prokázal neuroprotektivní vlastnosti v neurotoxicitě způsobené 6-hydroxydopaminem na buňkách SH-SY5Y regulací mitochondriálního transmembránového potenciálu a snížením aktivity kaspázy-3 [208]. Porfyrin z Porphyra yezoensis potlačil tvorbu NO v buňkách RAW264.7 stimulovaných LPS snížením exprese iNOS [209]. Kromě toho sulfatované polysacharidové frakce z chlupatosti Porphyra měly antioxidační vlastnosti a vyhýbaly se peroxidaci lipidů v mikrosomu jater potkana [131].

Obecně platí, že polysacharidy získané z moře buď modulují GM, nebo potlačují neuronální dysregulaci směrem k oslabení osy střevo-mozek a rozvoji neuroprotekce.

5.3. Makrolaktiny/Antrachinony: Makrolaktin A

Dalším příkladem mořských přírodních produktů jsou makro akce. Jedná se o polyenové cyklické hlavní řetězce sestávající z 24-členných kruhových laktonů se změnami, jako je vazba glukóza-pyranosidu. Dosud bylo objeveno přibližně 32 makroakcí, včetně 7-O-sukcinylprolaktinu A, makroakcí A–Z, 7-O-sukcinylprolaktinu F, 7-O-malonylprolaktinu A a tři prolaktin A obsahující ether. Jejich zdrojem jsou mořské sedimenty a půdní izoláty. Makrolaktin A vykazuje antibakteriální účinky proti S. aureus a B. subtilis v koncentraci 5 a 20 µg/disk, v daném pořadí, se schopností inhibovat B16-F10 myší rakovinné buňky melanomu in vitro, savčí viry Herpes simplex a ochrana lymfoblastových buněk proti HIV inhibicí replikace viru [210]. Dalším zdrojem prolaktinu A je grampozitivní bakterie, která žije v hlubinných sedimentech. Tato sloučenina má antibakteriální, antivirové a cytotoxické účinky. Ukazuje silnou inhibici savčího viru herpes simplex (typ I a II), ochranu T buněk proti replikaci HIV a potlačení buněk myšího melanomu B16-F10 v in vitro testech [211]. Makroakce odvozené od mořských mikroorganismů inhibují zánětlivé mediátory prostřednictvím modulace HO-1/Nrf2 a suprese TLR4 [212]. Yan a kol. prokázali, že léčba makroakcemi inhibovala mRNA exprese iNOS, IL-1 a IL-6 in vitro [213]. To vše by mohlo zavést makro akce jako slibné modulátory osy střevo-mozek.

Kromě prolaktinu A mají antrachinony, stejně jako karotenoidy, antioxidační vlastnosti [88,214] a tato vlastnost je dána chinoidní strukturou, která jim umožňuje účastnit se redukčně-oxidačních reakcí [215]. Antioxidační/prooxidační [216], antimikrobiální/antivirové/antiparazitické [217], imunomodulační [218], diuretikum/laxativum [109], vazorelaxans [219], snižující lipidy/glukózu [220] a estrogenní účinky [221 ] antrachinonů extrahovaných z mořských zdrojů [222]. Tyto třídy mořských léčiv prokázaly potenciální neuroprotektivní reakce potlačením zánětlivých/apoptotických/oxidačních drah [223]. Pokud jde o osu střevo-mozek, antrachinony významně podporovaly dominantní růst Akkermansia muciniphila a potlačovaly růst Clostridium tyrobutyricum a Clostridium butyricum i bakterií produkujících butyrát, čímž snižovaly hladiny butyrátu [224].

Takže vzhledem k neuroprotektivní roli makrolaktinů/antrachinonů a také jejich modulačním účinkům na GM by mohla být jejich přijatelná budoucnost na ose střevo-mozek směrem k neuroprotekci.

5.4. Diterpeny/Seskviterpeny: Lobocrasol, Excavatolide B, Crassumol E a Zonarol

Měkké korály jsou rezervoáry dalších strukturně pojmenovaných diterpenů pocházejících z moře jako sekundární metabolity s antioxidačními vlastnostmi. Účastní se imunitních odpovědí prostřednictvím regulace signální dráhy NF-κB na různých úrovních [225,226]. Diterpen z kultivovaných tchajwanských gorgonií Briareum excavatum, nazývaný Excavatolide B, by mohl potlačit mRNA expresi COX-2 a iNOS v LPS-indukovaných makrofágy aktivovaných myších modelech prostřednictvím protizánětlivých účinků [227]. Aktivace NF-KB je indukována TNF- v místech zánětu u různých onemocnění, a proto byla pozorována silná inhibice aktivace NF-KB Lobocrasoly A a B a dalšími cembranoidními diterpeny (crassumol E a (1R,4R,2E,7E, 11E)-cembra-2,7,11-trien4-ol), které byly získány z metanolového extraktu vietnamského měkkého korálu Lobophytum crassum [228]. Nové diterpenoidní sloučeniny z L. crissum také vykazovaly protizánětlivé účinky inhibicí COX-2 a iNOS [229]. Následně, jako seskviterpen, je kontrola odvozena z mořského zdroje Dictyopteris undulata s potenciálními antioxidačními účinky (zvýšení NQO-1, HO-1 a PRDX4) k modulaci osy střevo-mozek [139,230]. Tyto účinky by mohly zavést diterpeny/seskviterpeny jako slibné terapeutické látky při modulaci osy střevo-mozek a neuronální dysfunkce.

5.5. Fytosteroly: Fukosterol a Solomonsterol A

V mořských houbách lze nalézt steroidy se silnou protizánětlivou aktivitou a potlačením imunitní reakce. Receptory farnesoidu X a pregnanu X byly modulovány steroidními molekulami [231]. Agonisté pregnanových X receptorů prokázali slibné účinky na snížení střevzáněta aktivita NF-kB [232]. Fukosterol jako fytosterol s rozmanitou škálou aktivit včetně antioxidačních, protizánětlivých, anticholinesterázových a neuroprotektivních látek se získává z hnědých řas. Kromě toho může inhibovat acetyl- a butyryl-cholinesterázu (AChE a BChE) a -sekretázu (enzym zapojený do produkce A, který je klíčovým hráčem v AD) a snižovat A-indukovanou neuronální smrt [233]. Nedávné studie prokázaly potenciál fukosterolu pro použití u neurodegenerativních onemocnění. I když jeho přesný mechanismus není znám. Díky své struktuře podobné cholesterolu jsou pro tuto sloučeninu dosažitelné cíle, jako jsou intracelulární proteiny, a mohou procházet buněčnou membránou. Literární důkazy ukázaly, že cílové proteiny fukosterolu se účastní zánětlivých drah, jako je TNF, hypoxií indukovatelný faktor 1-alfa (HIF-1), NF-κB a signalizace vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). NF-KB jako transkripční faktor se účastní zánětlivých a imunitních reakcí, a tak má hlavní roli v neurodegeneračních onemocněních. Ve výzkumu bylo prokázáno, že fukosterol má oslabující účinek nazánětindukované LPS v makrofázích RAW 264.7 [234]. Homeostáza cholesterolu v mozku je regulována LXR, což jsou jaderné receptory se schopností snímat cholesterol. Po aktivaci těchto receptorů inhibují produkci prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNF- a IL-1. Kromě toho, že LXR ovlivňují expresi genů souvisejících s metabolismem lipidů, blokují také expresi zánětlivých genů iniciovaných aktivací TLR [234].

Dráha PI3K/Akt paralelně se signální dráhou MAPK moduluje růst a přežití buňky. Tyto dráhy downstream sloučeniny jako CREB, Bcl-2, kaspáza-9, IKK a NF-κB se také účastní procesů přežití buněk. Bylo prokázáno, že CREB, což je regulátor transkripce snímající upstream signál z dráhy PI3K/Akt, byl cílen fukosterolem.

CREB má aktivitu na podporu přežití prostřednictvím upregulace Bcl-2. Cholinergní, dopaminergní a serotonergní synapse jsou u CREB velmi hojné, z čehož vyplývá, že fukosterol může mít velký vliv na neuronální růst, přežití a aktivitu. Zrání vyvíjejících se neuronů, růst a přežití zralých neuronů závisí na neurotrofinové signální dráze. Proto jakákoliv abnormalita v této dráze způsobí neurodegeneraci. Důkazy ukázaly, že neurotrofinová mimetická činidla by mohla být použita v terapii AD. TrkB jako receptor BDNF je jedním z cílů fukosterolu, což potvrzuje jeho mimetickou aktivitu neurotrofinu [234].

1-42-indukovaná cytotoxicita prostřednictvím aktivace signalizace ERK1/2 zprostředkované TrkB v primárních neuronech hipokampu mohla být inhibována fukosterolem, na základě práce provedené Oh a kolegy v in vitro testu. Překlad výsledků in vitro byl proveden ukázáním účinků fukosterolu na zmírnění A 1-42-stimulovaného mentálního postižení u stárnoucích potkanů ​​[15]. Molekulární dokování a výpočet vazebné energie v analýze in silico potvrdily silnou vazebnou afinitu fukosterolu k TrkB, což lze považovat za další důkaz BDNF-mimetické aktivity fukosterolu.

Antioxidační aktivita fukosterolu byla prokázána jeho vlivem na zvýšení hladin antioxidačních enzymů, jako je glutathionperoxidáza (GPX1), SOD, CAT a HO-1 prostřednictvím aktivace Nrf2 a in silico dat o vazbě TrkB [235]. Synaptická plasticita může být regulována Ca2 plus signalizací na glutamátergních synapsích. Synaptické proteiny, jako je GluN2A a AChE, které mají afinitu k fukosterolu, jsou spojeny se signalizací Ca2 plus, čímž ovlivňují synaptickou plasticitu, která ovlivňuje paměť a kognici. Na základě výše uvedených informací by fukosterol jako agonista receptoru GluN2A NMDA mohl být použit ke zlepšení pacientů s AD [234].

Cholinergní deficit hraje roli v patologii AD. Inhibitor AChE může zvýšením dostupnosti acetylcholinu kompenzovat tento nedostatek, takže fukosterol s inhibiční vlastností AChE (potvrzený nálezy molekulárního dokování) může být účinně použit v léčbě pacientů s AD [236]. TLR jsou klíčovými hráči vrozené imunity tím, že detekují molekulární vzorce spojené s patogeny. Patogeneze chronických onemocnění včetně neurodegenerace je spojena se špatnou funkcí TLR signalizace. Analýza in silico s TLR jako proteinovým cílem ukázala interakci fukosterolu s TLR2 i TLR4, což vede k myšlence jeho použití při zánětem indukované neurodegeneraci.

Hladiny antioxidační aktivity SOD, GPx a CAT byly zvýšeny u potkaních modelů indukovaných fukosterolem [237]. Jung a kolegové ukázali, že fukosterol zabránil tvorbě ROS v makrofázích RAW264.7 indukovaných terc-butylhydroperoxidem (t-BHP) [238]. V jiném výzkumu se také dospělo k závěru, že buňky HepG2 byly chráněny proti oxidaci prostřednictvím fukosterolu [239] a mechanismus, kterým byly buňky plicního epitelu chráněny, bylo zvýšení SOD, CAT a HO-1 a jaderná translokace Nrf2 [240]. Glykoprotein U. pinnatifid zvýšil aktivitu SOD (53,45 procenta) a aktivita xanthinoxidázy byla snížena o 82,05 procenta. Diphlorethohydroxycarmalol a 6,{17}}bieckol z Ishige okamurae vykazovaly antioxidační aktivitu a sníženou hladinu ROS v buňkách RAW264.7 [131].

Během následujících studií bylo pozorováno, že zánět vyvolaný LPS byl zmírněn použitím fukosterolu v makrofázích RAW 264.7 [112] a alveolárních makrofázích [241]. LPS- nebo A-zprostředkovaný neurozánět ve stimulovaných mikrogliálních buňkách byl také zeslaben fukosterolem. Ecklonia spp. produkuje florotaniny, jako je direktor, florofukofuroeckol A [242], florofukofuroeckol B 6,60 -bieckol a 8,{10}}bieckol s protizánětlivými vlastnostmi prostřednictvím potlačení drah NF-κB a MAPK [243].

Jak již bylo zmíněno, některé další třídy mořských přírodních produktů také hrají zásadní roli při modulaci osy střevo-mozek. Z nich neoechinulin B jako alkaloid extrahovaný z Eurotium sp. SF-5989 mořské houby. je tímto způsobem prostřednictvím suprese NF-KB a p38MAPK k inhibici neurozánětu [244].

Obecně platí, že karotenoidy, polysacharidy, fytosteroly, terpenoidy, fenolické sloučeniny a alkaloidy extrahované z mořských zdrojů mají několik biologických aktivit a zdravotních přínosů. Obrázek 1 ukazuje chemickou strukturu výše uvedených kandidátských mořských přírodních produktů schopných modulovat osu střevo-mozek směrem k neuroprotekci.

Mají potenciál modulovat GM směrem k neuroprotekci, čímž oslabují osu střevo-mozek. Tabulka 2 uvádí sloučeniny odvozené z moře, stejně jako související zdroje neuroprotektivních reakcí.

Obousměrný vztah GM a mozku, stejně jako kritická role mořských přírodních produktů, jsou uvedeny na obrázku 2. Jak bylo popsáno, mořské přírodní produkty modifikují GM směrem k modulaci kriticky dysregulovaných drah zánětlivého/apoptotického/oxidačního stresu u neurodegenerativních onemocnění. , čímž se odhalí neuroprotekce.

6. Závěry

Kromě úlohy GM při modulaci dysbiózy je nepopiratelná její kritická role v prevenci/léčbě neurodegenerativních onemocnění (např. AD, ASD, ALS, MS a PD), stejně jako přidružených komplikací. Rostoucí důkazy implikují osu střevo-mozek jako možný klíčový cíl při zmírňování neurologických poruch.

Mořské přírodní produkty jsou vícecílové látky při současné modulaci střevních a nadstřevních poruch. V souladu s tím lze karotenoidy, polysacharidy, fytosteroly, terpenoidy, fenolické sloučeniny a alkaloidy buď nepřímou modulací GM nebo přímou supresí neurozánětu/apoptózy/oxidačního stresu považovat za potenciální/účinnou strategii v boji proti neurodegenerativním onemocněním. Aby to bylo možné, mořské přírodní produkty potenciálně snižují relativní množství škodlivých GM a zároveň zvyšují prospěšné GM směrem k modulaci zánětlivých mediátorů (např. NF-kB, TNF-, IL, COX-2 a TLR), apoptózy( např. kaspáza, Bax/Bcl-2) a oxidační stres (např. ROS, Nrf2, HO-1 a ARE) ve střevě. Tyto sloučeniny také regulují související kritické dráhy ve střevě, včetně PI3K/Akt/mTOR, MAMPs, BDNE a ERK/CREB/MAPK. Vzhledem k obousměrnému vztahu mezi střevem a mozkem by modulace těchto mediátorů/mediátorů signalizace ve střevě vedla k jejich regulaci v mozku směrem k neuroprotekci.

Další oblast výzkumu by se měla zaměřit na předklinické studie k odhalení přesné molekulární komunikace osy střevo-mozek, po nichž by následovaly dobře kontrolované klinické studie. Takové studie pomohou prozkoumat více potenciálních přírodních produktů pocházejících z moře v prevenci, řízení a léčbě osy střevo-mozek směrem k neuroprotekci.