Část 2 Cistanches zmírňuje kognitivní dysfunkci vyvolanou sevofluranem tím, že reguluje PPAR- -dependentní antioxidant a protizánětlivý účinek u potkanů

KLIKNĚTE ZDE PRO ČÁST 1

Více informací prosím kontaktujte:Joanna.jia@wecistanche.com

4|DISKUSE

V této studii zjištění prokázala, že 2,6procentní koncentrace expozice sevofluranu během 4 hodin měla výrazné negativní účinky na schopnosti učení a paměti starých potkanů. Je pozoruhodné, že jednorázová dávkacistanche(50 mg/kg).proti-zánětlivé, antioxidant, proti-apoptóza, proti-aktivacemikroglií aneuroprotekceúčinky na sevofluranem indukované staré krysy aktivací PPAR-signalizace.

Sevofluran, těkavé anestetikum, se v moderní anesteziologii nejčastěji používá u pacientů všech věkových kategorií. Několik výzkumů však uvádí, že sevofluran může vést ke kognitivní dysfunkci a tyto negativní účinky mohou záviset na koncentraci sevofluranu, délce trvání a počtu expozic anestetik. Například Xu et al10 popsali krátkodobou expozici sevofluranem zhoršené pracovní paměti u starých potkanů. V jejich studii bylo zhoršení paměti u starých potkanů ​​sníženo 1. den po expozici 1 minimální alveolární koncentraci (MAC) sevofluranu a 1., 3. a 7. den po expozici 1,5 MAC sevofluranu, což naznačuje, že rozsah poškození kognitivních funkcí byl související s jeho koncentrací. Navzdory tomu, že starší dospělí jsou citlivější na účinky sevofluranu na kognitivní poruchy v důsledku snížené fyzické funkce soutěžit o stres24, kognitivní dysfunkce se objevuje i u dospělých. V této studii jsme prokázali, že 24-, ale nikoli 3-měsíční potkani mají kognitivní poruchy 3. den po navození anestezie 2,6 procenty sevofluranu ve 100 procentech kyslíku během 4 hodin, což naznačuje, že negativní účinky sevofluranu na kognitivní funkce jsou za tohoto stavu závislé na věku.

Cistanche deserticola má mnoho účinků, klikněte sem a dozvíte se více

Četné studie uvádějí, že operace a anestezie byly spojeny s přechodným nebo trvalým poškozením kognitivních funkcí, zatímco etiologie poruch je z velké části neznámá.25 Neurozánětlivý a oxidační stres jsou klíčovými hráči v kognitivním poškození po operaci. Na jedné straně je neurozánět primárním zdrojem reaktivních forem kyslíku (ROS), volných radikálů a reaktivních forem dusíku v aktivovaném centrálním nervovém systému. .27 Neurozánět je považován za základní kámen mnoha neurodegenerativních a kognitivních onemocnění, včetně POCD.2,28 Gong popsal, že expozice sevofluranu zhoršovala prostorovou paměť u starých potkanů ​​zvýšením zánětu.29 Inhalace sevofluranu zvyšuje uvolňování cytokinů (IL{ {6}} , IL-6 a TNF-) a aktivaci signalizace NF-κB v hippocampu dospělých potkanů. Děti, kterým byl podáván sevofluran.31 Naproti tomu studie ukázaly, že široce používaná látka (dexamethason) v perioperačním průběhu může inhibovat zánětlivé příhody, zabránit vzniku na IL-6 a provádět změny v procesech učení a paměti.8,32 Ye a jeho kolega uvedli, že honokiol může zmírnit operaci

anestezií indukovaná kognitivní dysfunkce u myší prostřednictvím regulace neurozánětlivého a oxidačního stresu v hippocampu.

Cistanchesje běžně používaná tradiční čínská medicína (TCM). Ačkoli několik farmakologických studií ukázalo, že cistanches vykazovaly protizánětlivou, imunomodulační, protiúnavovou, antioxidační protinádorovou hepatoprotekci aneuroprotektivní efekty,13 zůstává neznámé, zda cistanches ovlivňují účinek sevofluranem indukovaného zánětlivého a oxidačního stresu. Tady jsme to ukázaliCistanchesExtrakt z bylin snižuje expresi IL-1, IL{1}}, TNF- a NF-κB u potkanů ​​indukovaných hipokampem. SprávaCistanchesHerba extrakt přímo snižuje koncentraci dusitanů/dusičnanů a MDA a zvyšuje aktivitu SOD a CAT. Tyto údaje naznačovaly, že léčba pomocíCistanchesExtrakt z bylin významně zmírnil neurozánět a oxidační stres vyvolaný expozicí sevofluranu, což ukazuje na intervenční strategii pro anestezii sevofluranem. Kromě toho se předpokládá, že neurozánět je regulován mikroglií, rezidentními imunitními buňkami v mozku.33 Po stimulaci se mikroglie postupně aktivují a produkují četné prozánětlivé cytokiny, které mohou způsobit neurodegeneraci.34 A co víc, BDNF hraje významnou roli v podpora syntézy a konsolidace nových vzpomínek35 a neurozánět a oxidační stres mohou inhibovat expresi neurotrofického faktoru odvozeného z mozku (BDNF).36 Zde naše data prokázala, že podávání extraktu Cistanches Herba inhibovalo aktivaci mikroglií z indukce sevofluranem, jak je indikováno snížená exprese GFAP a Iba-1 a zvýšené hladiny BDNF v hipokampu, což naznačuje, že inhibice aktivace mikroglie se zdá být mechanismem ke snížení zánětu v hipokampu.

Cistanchemáneuroprotektivníefekty

Zvýšený oxidační stres azánětdo několika tkání/orgánů vedou k buněčné smrti a dlouhodobému poškození. Studie ukázaly, že anestezie sevofluranem by mohla snížit rychlost neurogeneze a snížit přežití neuronů v hippocampu, což způsobuje neurotoxicitu a kognitivní poruchy u starých potkanů.37,38 Kromě toho studie in vitro prokázala, že inhalace sevofluranu může zvýšit hladiny -AP a indukovat kaspázu aktivace a apoptózy, které mohou v konečném důsledku usnadnit progresi Alzheimerovy choroby.39 Navíc se také ukázalo, že expozice sevofluranu u starých potkanů ​​vedla k deficitu učení a paměti prostřednictvím apoptózy neuronů vyvolané stresem endoplazmatického retikula (ERS).40 zjistil, že léčba sCistanchesExtrakty herba down-regulovaly expresi proteinů souvisejících s apoptózou, jmenovitě štěpené kaspázy 3 a Bax. Mezitím,CistanchesHerba extrakt podporoval expresi antiapoptotického proteinu Bcl-2 v hipokampální oblasti sevofluranem indukovaných starých potkanů. Naše zjištění tedy odhalují funkci proCistanchesHerba extrakt jako neuroprotektivní činidlo pro přežití neuronů.

Cistanchevýpisumětbýt protizánětlivý

Je pozoruhodné, že PPAR- (ligandem indukovatelný transkripční faktor superrodiny jaderných hormonálních receptorů) hraje důležitou roli v zánětlivé odpovědi.41 Schopnost PPAR- vykazovat protizánětlivé účinky byla rozsáhle studována,{{5 }} Kromě toho má aktivace PPAR- protizánětlivé účinky prostřednictvím inhibice transkripčních faktorů, jako je aktivátorový protein-1 a jaderný faktor-kB.41 Kromě toho inhibice PPAR- jeho antagonisty vykazuje ochranné účinky při ischemii /reperfuzní poranění potkaní model prevencí oxidačního stresu a nadměrné zánětlivé reakce.45 Chen et al prokázali, že thymochinon inhibuje poranění míchy prevencí zánětlivé reakce, apoptózy a oxidačního stresu prostřednictvím PPAR- a PI3K/Akt drah.46 A co víc, PPAR - je exprimován v různých typech buněk včetně astrocytů, mikroglií a neuronů v mozku a aktivace PPAR v mikrogliích vede ke snížení produkce prozánětlivých cytokinů s těmito buňkami.47 Zejména sevofluran zveličuje kognitivní dysfunkci tím, že zvyšuje mikroglií zprostředkovaný neurozánět prostřednictvím inhibice PPAR- v hipokampu u modelu potkanů ​​s chronickou intermitentní hypoxií.1 Kromě toho Xiang et al zjistili, že down-regulace miR{{24} }}a-3p by mohl zmírnit neurotoxicitu vyvolanou sevofluranem a zlepšit schopnosti učení a paměti zprostředkováním signální dráhy PPAR.48 Již dříve bylo prokázáno, že cistanches vykazuje protizánětlivé, antioxidační, antiaktivační a neuroprotektivní účinky. účinky, ale stále chybí komplexní výzkum mechanismu toho. Kromě toho předchozí studie odhalily, že cistanches vykonávaly protizánětlivou funkci regulací signalizace NF-κB a TGF,13 ale to, zda cistanches manipulují se signalizací PPAR k regulaci zánětlivého a oxidačního stresu a ochraně kognitivních funkcí, zůstává neznámé. V této studii jsme zjistili, že extrakt z Cistanches Herba alespoň částečně předcházel zánětlivému, oxidativnímu stresu, gliální aktivaci, apoptóze a kognitivní dysfunkci prostřednictvím signální dráhy PPAR. Na podporu jeho funkční esenciálnosti byl použit PPAR-antagonista GW9662 v kombinaci s extraktem Cistanches Herba in vivo. Výsledky ukázaly, že inhibice PPAR- výrazně zmírnila účinnost extraktu Cistanches Herba při léčbě potkanů ​​in vivo, což ukazuje na potenciál terapeutického přístupu aktivovaného PPAR- - (obrázek S2). Ačkoli bylo zjištěno, že extrakt z Cistanches Herba zmírňuje kognitivní poruchy způsobené sevofluranovou anestezií u starých samců potkanů ​​in vivo aktivací signalizace PPAR, relevance mezi extraktem z Cistanches Herba a jinými signálními cestami vyžaduje více ověření. Kromě toho si účinky extraktu Cistanches Herba na samice potkanů ​​stejného věku nebo mladší samce ještě zaslouží další zkoumání.

Cistanchemáproti-zánětlivévlastnosti

5|ZÁVĚRY

Naše studie prokázaly, že extrakt Cistanches Herba prostřednictvím aktivace signalizace PPAR zmírnil kognitivní poruchu vyvolanou sevofluranem u starých potkanů. Naše výsledky poskytly potenciální strategii pro klinickou prevenci POCD vyvolaného sevofluranovou anestezií.

PODĚKOVÁNÍ

Tato práce byla podpořena grantem od šanghajského Komise pro zdraví a plánování rodiny Pudong (č. grantu: PWZbr2017-19) projektu stavby důležitých slabých předmětů.

KONFLIKT ZÁJMŮ

Autoři potvrzují, že nedochází ke střetu zájmů.

PŘÍSPĚVKY AUTORŮ

Podstatný podíl na koncepci a designu díla: SP, PYL, PRL, JW; Analýza a interpretace dat: SP, HZY, WHL, CLL, YXZ; Návrh rukopisu: SP, PYL, HY, YXZ; Kritická revize práce pro důležitý intelektuální obsah: YXZ; Sběr grantů: YXZ; Konečné schválení díla: všichni autoři.

E ETICKÝ SCHVÁLENÍ A SOUHLAS S ÚČASTÍ

Všechny postupy provedené ve studiích zahrnujících zvířata byly v souladu s etickými standardy Sedmé lidové nemocnice Šanghajské univerzity TCM.

SOUHLAS SE ZVEŘEJNĚNÍM

Tento rukopis byl schválen všemi autory k publikaci.

ORCHIDEJ

Yixin Zhou https://orcid.org/0000-0002-7565-0329

PROHLÁŠENÍ O DOSTUPNOSTI DAT

Soubory dat použité a analyzované během současné studie jsou na odůvodněnou žádost k dispozici od odpovídajícího autora.

REFERENCE

1. Dong P, Zhao J, Li N a kol. Sevofluran zveličuje kognitivní pokles u potkaního modelu chronické intermitentní hypoxie tím, že zhoršuje mikroglií zprostředkovaný neurozánět prostřednictvím downregulace PPAR-gama v hipokampu. Behav Brain Res. 2018;347:325-331.

2. Li D, Liu L, Li L a kol. Sevofluran vyvolává přehnaný a přetrvávající kognitivní pokles u modelu diabetických potkanů ​​typu II agregací hipokampálního zánětu. Front Pharmacol. 2017;8:886.

3. Škvarc DR, Berk M, Byrne LK, et al. Pooperační kognitivní dysfunkce: zkoumání zánětlivé hypotézy a nových terapií. Neurosci Biobehav Rev. 2018;84:116-133.

4. Netto MB, de Oliveira Junior AN, Goldim M, et al. Oxidační stres

a mitochondriální dysfunkce přispívá k pooperační kognitivní dysfunkci u starších potkanů. Brain Behav Immun. 2018; 73:661-669.

5. Zhang Z, Yuan H, Zhao H, a kol. Aktivace PPARgamma zlepšuje pooperační kognitivní pokles pravděpodobně prostřednictvím potlačení hipokampálního neurozánětu u starých myší. Int Immunopharmacol. 2017;43:53-61.

6. Yang ZY, Yuan CX. IL-17A podporuje neurozánět a kognitivní funkce u starých potkanů ​​anestetizovaných sevofluranem prostřednictvím aktivace signální dráhy NF-kappaB. BMC Anesthesiol. 2018;18:147.

7. Young C, Jevtovic-Todorovic V, Qin YQ, et al. Potenciál ketaminu a midazolamu, jednotlivě nebo v kombinaci, vyvolat apoptotickou neurodegeneraci v mozku kojenců myší. Br J Pharmacol. 2005;146:189-197.

8. Karaman T, Karaman S, Dogru S, a kol. Krátkodobé a dlouhodobé účinky dexametazonu na kognitivní dysfunkci vyvolanou sevofluranem u dospělých potkanů. Turk J Anaesthesiol Reanim. 2017;45:158-163.

9. Makaryus R, Lee H, Feng T, a kol. Zrání mozku u novorozených hlodavců brání sevofluranová anestezie. Anesteziologie. 2015;123:557-568.

10. Xu X, Tian X, Wang G. Sevofluran snížil funkční konektivitu excitačních neuronů v prefrontálním kortexu při výkonu pracovní paměti u starých potkanů. Biomed Pharmacother. 2018;106:1258-1266.

11. Gu C, Yang X, Huang L. Cistanches Herba: neuropharmacology review. Front Pharmacol. 2016;7:289.

12. Zhang H, Xiang Z, Duan X a kol. Protinádorové a protizánětlivé účinky oligosacharidů z extraktu Cistanche deserticola na poranění míchy. Int J Biol Macromol. 2019;124:360-367.

13. Fu Z, Fan X, Wang X a kol. Cistanches Herba: přehled její chemie, farmakologie a farmakokinetických vlastností. J Ethnopharmacol. 2018;219:233-247.

14. Deng M, Zhao JY, Tu PF a kol. Echinakosid zachraňuje neuronální buňky SHSY5Y před apoptózou vyvolanou TNFalfa. Eur J Pharmacol. 2004;505:11-18.

15. Ko KM, Leung HY. Zvýšení kapacity generování ATP, antioxidační aktivity a imunomodulačních aktivit čínskými tonizačními bylinami Yang a Yin. Chin Med. 2007;2:3.

16. Jia XJ, Yan XS, Cai ZP a kol. Účinky fenylethanoidových glykosidů pocházejících z Herba cistanche na kognitivní deficity a antioxidační aktivity u samců myší SAMP8. J Toxicol Environ Health A. 2017;80:1180-1186.

17. Zhang K, Ma X, He W, a kol. Extrakty z Cistanche deserticola mohou antagonizovat imunosenescenci a prodloužit životnost u myší náchylných k senescenci 8 (SAM-P8). Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:601383.

18. Choi JG, Moon M, Jeong HU, et al. Cistanches Herba zlepšuje učení a paměť indukcí nervových růstových faktorů. Behav Brain Res. 2011;216:652-658.

19. Xiong Q, Kadota S, Tani T, a kol. Antioxidační účinky fenylethanoidů z Cistanche deserticola. Biol Pharm Bull. 1996; 19:1580-1585.

20. Mehla J, Lacoursiere SG, Lapointe V, et al. Věkově závislá behaviorální a biochemická charakterizace jediného APP knock-in myšího (APP(NL-GF/NL-GF)) modelu Alzheimerovy choroby. Neurobiol stárnutí. 2019; 75:25-37.

21. Fricano-Kugler C, Gordon A, Shin G, et al. Nadměrná exprese CYFIP1 zvyšuje reakci na strach u myší, ale neovlivňuje sociální nebo opakující se fenotypy chování. Mol autismus. 2019;10:25.

22. Zhao Z, Yao M, Wei L a kol. Obezita způsobená dietou s vysokým obsahem tuků reguluje dráhu Sirt1/PGC-1alfa/FNDC5/BDNF, která u starších myší zhoršuje pooperační kognitivní dysfunkci vyvolanou isofluranem. Nutr Neurosci. 2019;1–12.

23. Ye JS, Chen L, Lu YY, a kol. Aktivátor SIRT3 honokiol zlepšuje kognitivní pokles u myší vyvolaný chirurgickým zákrokem/anestezií prostřednictvím antioxidačního stresu a působí protizánětlivě v hippocampu. CNS Neurosci Ther. 2019; 25:355-366.

24. Hartholt KA, van der Cammen TJ, Klimek M. Pooperační kognitivní dysfunkce u geriatrických pacientů. Z Gerontol Geriatr. 2012;45:411-416.

25. Zhang X, Zhou Y, Xu M a kol. Autofagie se podílí na sevofluranové anestezii indukované kognitivní dysfunkci starých potkanů. PLoS ONE. 2016;11:e0153505.

26. Reynolds A, Laurie C, Mosley RL, a kol. Oxidační stres a patogeneze neurodegenerativních poruch. Int Rev Neurobiol. 2007;82:297-325.

27. Lavie L, Lavie P. Molekulární mechanismy kardiovaskulárních onemocnění u OSAHS: vazba na oxidativní stres. Eur Respir J. 2009;33:1467-1484.

28. Tian Y, Guo S, Zhang Y, a kol. Účinky fyziologického roztoku bohatého na vodík na pooperační kognitivní dysfunkci vyvolanou hepatektomií u starých myší. Mol Neurobiol. 2017; 54:2579-2584.

29. Gong M, Chen G, Zhang XM a kol. Parekoxib zmírňuje zhoršení prostorové paměti vyvolané sevofluranovou anestezií u starých potkanů. Acta Anaesthesiol Scand. 2012;56:601-607.

30. Zhu Y, Wang Y, Yao R, a kol. Zesílený neurozánět zprostředkovaný metylací DNA glukokortikoidního receptoru spouští kognitivní dysfunkci po anestezii sevofluranem u dospělých potkanů, kteří byli v neonatálním období podrobeni separaci matek. J Neurozánět. 2017;14:6.

31. Zhou X, Lu D, Li WD a kol. Sevofluran ovlivňuje oxidační stres a mění stav apoptózy u dětí a kultivovaných nervových kmenových buněk. Neurotox Res. 2018;33:790-800.

32. Yao YY, Liu DM, Xu DF, a kol. Porucha paměti a učení vyvolaná dexamethasonem u senescentních, ale ne mladých myší. Eur J Pharmacol. 2007;574:20-28.

33. Zhang X, Dong H, Li N a kol. Aktivované mozkové žírné buňky přispívají k pooperační kognitivní dysfunkci tím, že vyvolávají aktivaci mikroglií a neuronální apoptózu. J Neurozánět. 2016;13:127.

34. Bitzer-Quintero OK, Gonzalez-Burgos I. Imunitní systém v mozku: modulační role na morfofyziologii dendritické páteře? Neural Plast. 2012;2012:348642.

35. Allen SJ, Watson JJ, Shoemark DK, et al. GDNF, NGF a BDNF jako terapeutické možnosti pro neurodegeneraci. Pharmacol Ther. 2013;138:155-175.

36. Gardiner J, Barton D, Overal R, et al. Neurotrofická podpora a oxidační stres: konvergující účinky v normálním a nemocném nervovém systému. Neuro vědec. 2009;15:47-61.

37. Zhang Y, Li Y, Han X a kol. Zvýšená exprese DJ-1 (kódovaného lidským genem PARK7) chrání neuronální buňky před neurotoxicitou vyvolanou sevofluranem. Chaperones buněčného stresu. 2018; 23:967-974.

38. Xiong WX, Zhou GX, Wang B a kol. Porucha prostorového učení a paměti po anestezii sevofluranem a oxidem dusným u starých potkanů ​​je spojena s down-regulovanou signalizací cAMP/CREB. PLoS ONE. 2013;8:e79408.

39. Liu Y, Pan N, Ma Y, a kol. Inhalační sevofluran může podporovat progresi amnestické mírné kognitivní poruchy: prospektivní, randomizovaná studie s paralelními skupinami. Am J Med Sci. 2013;345:355-360.

40. Chen G, Gong M, Yan M, et al. Sevofluran indukuje apoptózu endoplazmatického retikula zprostředkovanou stresem v hipokampálních neuronech stárnoucích potkanů. PLoS ONE. 2013;8:e57870.

41. Villapol S. Role receptoru gama aktivovaného peroxisomovým proliferátorem na mozku a periferním zánětu. Cell Mol Neurobiol. 2018; 38:121-132.

42. Ruiz-Miyazawa KW, Staurengo-Ferrari L, Pinho-Ribeiro FA a kol. 15d-PGJ2-naplněné nanokapsle zlepšují experimentální dnavou artritidu snížením bolesti a zánětu způsobem citlivým na PPAR-gama u myší. Sci Rep. 2018;8:13979.

43. Sun B, Rui R, Pan H a kol. Vliv kombinovaného použití astragalosidu IV (AsIV) a atorvastatinu (AV) na expresi PPAR-gama a cytokinů spojených se zánětem u potkanů ​​s aterosklerózou. Med Sci Monit. 2018; 24:6229-6236.

44. Zhang L, Gao J, Tang P a kol. Nuciferin inhibuje LPS-indukovanou zánětlivou odpověď v buňkách BV2 aktivací PPAR-gama. Int Immunopharmacol. 2018; 63:9-13.

45. Collino M, Aragno M, Mastrocola R, a kol. Modulace oxidačního stresu a zánětlivé reakce agonisty PPAR-gama v hippocampu potkanů ​​vystavených mozkové ischemii/reperfuzi. Eur J Pharmacol. 2006;530:70-80.

46. ​​Chen Y, Wang B, Zhao H. Thymoquinone snižuje poranění míchy inhibicí zánětlivé reakce, oxidačního stresu a apoptózy prostřednictvím PPAR-gama a PI3K/Akt drah. Exp Ther Med. 2018;15:4987-4994.

47. Bernardo A, Minghetti L. Regulace funkcí gliových buněk přirozenými a syntetickými agonisty PPAR-gama. PPAR Res. 2008; 2008:864140.

48. Lv X, Yan J, Jiang J, et al. MikroRNA-27a-3p suprese receptoru gama aktivovaného peroxisomovým proliferátorem přispívá ke kognitivním poruchám vyplývajícím z léčby sevofluranem. J Neurochem. 2017;143:306-319.