Pro více informací prosím kontaktujte:emily.li@wecistanche.com

KLIKNĚTE ZDE PRO ČÁST 1

Cistanche deserticola má mnoho účinků, klikněte sem a dozvíte se více

Akteosid neovlivňuje osteoblastogenezi v buňkách kostní dřeně

Role ofakteosidna osteoblastickou diferenciaci byla dále zkoumána pomocí buněk kostní dřeně. Jak je znázorněno na obr. 10A, léčba DAG zvýšila počet buněk obarvených alizarinovou červení a toto se nezměnilo o 10 mM.akteosidpředúprava. Množství přítomného barviva indikovalo, že se spojiloakteosida ošetření DAG nezměnilo mineralizaci (obr. 10B). Podobně DAG-indukované zvýšení obsahu intracelulárního vápníku (obr. 10C) a hladin mRNA (obr. 10D) kostně specifických markerů, jako je Runx2, osterix, BSP a OC, nebylo ovlivněno předběžnou léčbouakteosid.

Diskuse

Remodelace kosti je přísně regulována rovnováhou mezi tvorbou kosti osteoblasty a resorpcí kosti osteoklasty. Prodloužená a nadměrná kostní resorpce způsobuje nerovnováhu kosterního obratu, což má za následek onemocnění kostní resorpce. Ke zkoumání účinků akteosidu na osteoklastogenezi jsme použili dva makrofágy, primárně kultivované BMM a RAW264.7 buňky. Tyto buňky byly stimulovány RANKL k diferenciaci na osteoklasty v přítomnosti a nepřítomnostiakteosid. To jsme ukázali poprvéakteosidinhibuje diferenciaci a tvorbu osteoklastů. Samotný akteosid ve zkoumaných koncentracích nezpůsobil snížení životaschopnosti primárně kultivovaných makrofágů v podmínkách růstu i diferenciace.Akteosidléčba také snížila resorpční aktivitu zralých osteoklastů. Tyto výsledky tomu nasvědčujíakteosidpotlačuje tvorbu osteoklastů z makrofágů a aktivitu resorpce osteoklastů. Výsledky z našeho kultivačního systému, který nezahrnoval osteoblasty nebo stromální buňky, také naznačují, že akteosid zabraňuje tvorbě osteoklastů přímým působením na prekurzory osteoklastů. RANKL aktivuje MAPK včetně p38, ERK a JNK. Tyto tři kinázy se podílejí na časné osteoklastické diferenciaci, a tak jejich inhibice farmakologicky nebo s dominantně negativní transfekcí JNK potlačuje RANKL-indukovanou osteoklastogenezi [29]. Naše výsledky odhalily, že předběžná úprava akteosidy inhibovala všechny tyto kinázy, což ukazuje na nespecifickou down-regulaci MAPK. Tento výsledek se částečně lišil od předchozí zprávy, že EGCG, hlavní protizánětlivá sloučenina v zeleném čaji, specificky zeslabila aktivaci JNK bez ovlivnění nebo aktivace p38 u BMM stimulovaných RANKL [7]. Paeonol, protizánětlivá sloučenina pocházející z čínské byliny, také inhibuje fosforylaci ERK a p38, nikoli však nevyžádanou fosforylaci v buňkách RAW264.7 stimulovaných RANKL[30]. Naproti tomu silibinin, nový inhibitor v kosti, zmírnil aktivaci p38, ERK a JNK indukovanou ranks [31]. Tato zjištění naznačují, že účinky antiresorpčních sloučenin na aktivaci MAPK pomocí RANKL závisí na sloučenině, ačkoli všechny tři MAPK se účastní časné osteoklastogeneze. Vzhledem k pozorování, žeakteosidatenuované hladiny p-JNK u BMM stimulovaných RANKL, dokonce i na 1 mm, blokáda JNK spíše než p38 MAPK nebo ERK se zdála být specifičtější událostí vakteosid- zprostředkovaná antiosteoklastogeneze v buňkách. Ačkoliakteosidpři stejné koncentraci nedošlo ke snížení počtu osteoklastů v BMM, došlo k výraznému poklesu tvorby jamek oakteosidléčba. Také jsme zjistili, že předběžné ošetření SP600125, farmakologickým inhibitorem specifickým pro JNK, dramaticky zabránilo tvorbě osteoklastů (data nejsou uvedena). Souhrnně tato zjištění naznačují, že signalizace zprostředkovaná JNK úzce souvisí sakteosidzprostředkované potlačení osteoklastogeneze stimulované RANKL. NF-kB signalizace reguluje buněčné děje, včetně apoptózy, progrese buněčného cyklu, buněčné adheze, produkce cytokinů a přežití v makrofázích [32]. Signalizace NF-kB je také nutná pro vývoj osteoklastů, což bylo prokázáno objevením se osteopetrózy u myší s knokautovaným NF-kB [33,34]. Proto je inhibice NF-kB navržena jako účinný cíl pro antiresorpční činidla pro down-regulaci aktivity osteoklastů a léčbu osteoporózy. Posttranslační modifikace proteinů podrodiny NF-kB je klíčová při modulaci aktivity NF-kB. Zejména fosforylace p65 podjednotky a IkB kinázy je kritická pro NF-kB k indukci osteoklastogeneze [7]. Naše současné poznatky ukázaly, že stimulace RANKL zvýšila DNA vazebnou aktivitu NF-kB a fosforylaci podjednotky p65 a Ikea v buňkách BMM i RAW264.7. Předběžná úprava sakteosidinhiboval tato zvýšení indukovaná RANKL, což vedlo k down-regulované aktivitě NF-kB. V důsledku toho tyto výsledky naznačují, že kromě MAPK je hlavním cílem signalizace NF-kBakteosidpři inhibici diferenciace a tvorby osteoklastů z makrofágů stimulovaných RANKL. Kromě signalizace NF-kB hraje klíčovou roli ve vývoji osteoklastů dráha c-Fos/c-Jun/NFATc1, takže nedostatek kteréhokoli z těchto proteinů může zastavit osteoklastogenezi. V této studii jsme zjistili, že akteosid zabraňuje expresi c-Fos a NFATc1 indukované RANKL na úrovni mRNA a proteinu.upstream kináza c-Jun, která je nezbytná pro expresi NFATc1 a osteoklastogenezi v reakci na RANKL [29]. Blokování dráhy JNK/c-Jun inhibitorem JNK snížilo tvorbu osteoklastů indukovanou RANKL a expresi c-Fos a NFATc1 [7]. Naše výsledky a předchozí zjištění naznačují, že inhibice signalizace zprostředkované JNK akteosidem je úzce spojena s prevencí c-Fos a NFATc1 zprostředkovaných RANKL.

exprese, která potlačuje diferenciaci osteoklastů v makrofázích. Rozdíly v účincích akteosidu na BMM a buňky RAW264.7 jsou alespoň částečně způsobeny rozdíly v citlivosti na inhibici JNK. TNF-a může indukovat osteoklastogenezi nezávisle na signalizaci RANKL-RANK [37]. IL-1 je účinným mediátorem patologické destrukce kosti vyvolané nedostatkem estrogenu nebo zánětem[7]. Narušení signalizace IL-1 receptoru typu I nebo IL{8}} může zvrátit úbytek kostní hmoty vyvolaný ovariektomií [38] nebo revmatoidní artritidou [39]. Tato studie prokázala schopnostakteosidke snížení produkce zánětlivých cytokinů, jako je TNF-a, IL-1b a IL-6 v makrofázích. Předpokládá se, že akteosid inhibuje produkci zánětlivých cytokinů supresí p38 kinázy a signalizace ERK, protože pro lipopolysacharidy indukovanou produkci těchto cytokinů v makrofázích je nutná aktivace ERK1/2, p38 MAPK nebo obou [40,41]. Bylo také popsáno, že luteolin, zánětlivá sloučenina, potlačuje produkci zánětlivých mediátorů inhibicí aktivace p38 MAPK [42]. V této studii jsme také zjistili, že akteosid zmírňuje úbytek kostní hmoty u myší po ovariektomii, jak dokazuje obnovená maximální síla zlomeniny ve střední části pravého femuru a vymizení osteoporotické kortikální kosti. Ústníakteosidpodání snížilo ovariektomii indukované zvýšení hladin sérového IL-1b a IL-6, ale ne ALP. Zvýšené hladiny vápníku, TRAP a OC v séru u OVX byly také inhibovány perorální léčbou akteosidem, což naznačuje, žeakteosidzmírňuje alteraci biomarkerů specifických pro tvorbu a resorpci kosti. Protože osteoporóza je charakterizována sníženou hustotou hmoty a zhoršenou mikroarchitekturou trabekulární kosti, OVX-indukovaný úbytek trabekulární kosti a změna morfometrických parametrů byly významně inhibovány orálním podáním.akteosidspráva. Tato zjištění tomu nasvědčujíakteosidMůže být použit jako antiresorpční činidlo k léčbě osteoporózy zvrácením nevyvážené aktivace osteoklastů. Osteoblasty jsou však primárním faktorem odpovědným za novotvorbu kosti. K posílení kostní tvorby je tedy zapotřebí činidlo schopné zvýšit proliferaci nebo diferenciaci osteoblastů [30]. Na rozdíl od toho jsme zjistili, že akteosid neovlivňuje diferenciaci nebo mineralizaci osteoblastů v buňkách kostní dřeně ošetřených DAG. Celkově naše výsledky naznačují, že akteosid má antiresorpční účinek, ale neovlivňuje přímo tvorbu kosti. K objasnění toho, zda akteosid prospívá osteoblastogenezi, jsou zapotřebí podrobnější experimenty analyzující parametry specifické pro kosti in vivo a in vitro. Tato studie zdůrazňuje inhibiční účinek akteosidu na diferenciaci osteoklastů a kostní resorpci potlačením MAPK a několika transkripčních faktorů, jako jsou NF-kB, c-Fos a NFATc1. Údaje naznačují dva možné mechanismy, kterými má akteosid tyto výhody. Jedna možnost je takováakteosid

inhibuje osteoklastogenezi díky svému antioxidačnímu potenciálu. Četné studie prokázaly, že produkce ROS zprostředkovaná receptory může sloužit jako downstream signalizační mediátor [43–45]. Několik kináz a transkripčních faktorů je citlivých na buněčný redoxní stav, který ovlivňuje různé buněčné děje. RANKL stimuluje produkci ROS, která zprostředkovává RANKL-indukované buněčné odpovědi pro diferenciaci osteoklastů [24]. Předběžná léčba antioxidanty, jako je N-acetyl cystein a glutathion, zabránila tvorbě ROS zprostředkované RANKL, což naznačuje, že antioxidanty snižují ztrátu kostní hmoty snížením reprodukce indukované RANKL [24]. V souladu s těmito zjištěními tato studie ukazuje, že akteosid zeslabuje intracelulární ROS produkované v BMM během diferenciace osteoklastů způsobem závislým na dávce. Toto pozorování naznačuje, že inhibice osteoklastogeneze je alespoň částečně způsobena antioxidačním potenciálemakteosid. Navrhujeme také, že akteosid může down-regulovat Ca2 plus influx, a tak potlačit osteoklastogenezi. Nedávno bylo publikováno, že akteosid inhibuje alergie typu I prostřednictvím down-regulace/NFAT a JNK signalizace v bazofilních buňkách [46]. Kalciový receptor úzce souvisí s regulací osteoklastogeneze [47]. Tento vztah naznačuje, že je zapojen vápníkový kanálakteosid-indukovaná inhibice diferenciace a tvorby osteoklastů.

K prozkoumání přesných mechanismů jsou však zapotřebí další studieakteosidpůsobí jako antiresorpční činidlo prostřednictvím modulace Ca2 plus homeostázy. Na závěr naše současné zjištění ukazují, žeakteosidinhibuje RANKL-indukovanou diferenciaci osteoklastů od BMM a RAW264.7 makrofágů a potlačuje kostní resorpci zralými osteoklasty.Akteosidtaké zabraňuje RANKL-indukované aktivaci tří dobře známých MAPK a transkripčních faktorů, jako je NF-kB, c-Fos a NFATc1, a také produkci zánětlivých cytokinů, jako je TNF-a, IL-1b, a IL-6.

Kromě toho orální podáváníakteosidzmírňuje osteoporózu vyvolanou ovariektomií, i když neovlivňuje osteoblastogenezi z buněk kostní dřeně. Souhrnně tato zjištění naznačují, že strana CTE má prospěšnou roli při snižování tvorby a aktivity osteoklastů jako silné antiresorpční činidlo.

Podpůrné informace

Obrázek S1 Chemická struktura akteosidu. (TIF)

Obrázek S2 Akteosid zabraňuje RANKL-indukované tvorbě důlků u BMM.

A BMM byly předem ošetřeny uvedenými dávkami akteosidu po dobu 2 hodin v kostem potažených 24-jamkových destičkách a stimulovány 50 ng/ml M-CSF a 10{{15} } ng/ml RANKL po dobu 7 dnů. Tvorba důlků byla pozorována pod optickým mikroskopem. B, BMM byly kultivovány s M-CSF a RANKL v přítomnosti různých koncentrací akteosidů (0–20 mM) a o 7 dní později byla resorbovaná plocha kvantifikována ze 3 nezávislých experimentů a vyjádřena jako procento kontroly (n=4 na experiment). *p,0.05, **p,0.01 a ***p,0,001 vs. buňky kultivované s M-CSF a hodnocení. (TIF)Obrázek S3 Akteosid zeslabuje produkci zánětlivých cytokinů v buňkách RAW264.7 stimulovaných RANKL. Buňky byly předem ošetřeny zvyšujícími se koncentracemi (0–10 mM) akteosidu po dobu 2 hodin, poté následovala stimulace 100 ng/ml RANKL po dobu 48 hodin. Hladiny TNF-a, IL-1b a IL-6 byly stanoveny pomocí souprav ELISA. ***p,0,001 vs. buňky bez RANKL a akteosidu. #p,0,05 a ##p,0,01 vs. buňky stimulované pouze RANKL.

Reference

1. Rho J, Takami M, Choi Y (2004) Osteoimunologie: interakce imunitního a kosterního systému. Molekuly a buňky 17: 1–9.

2. Del Fattore A, Capannolo M, Rucci N (2010) Kost a kostní dřeň: stejný orgán. Archives of Biochemistry Biophysics 503: 28–34.

3. Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC (2011) Osteoporóza: nyní a budoucnost. Lancet 377: 1276–1287.

4. Sturge J, Caley MP, Waxman J (2011) Kostní metastázy u rakoviny prostaty: objevující se terapeutické strategie. Nature Reviews Clinical Oncology 8: 357–368.

5. Goltzman D (2002) Objevy, drogy a kosterní poruchy. Nature Reviews Drug Discovery 1: 784–796.

6. Rodan GA, Martin TJ (2002) Terapeutické přístupy k onemocněním kostí. Science 289: 1508–1514.

7. Lee JH, Jin H, Shim HE, Kim HN, Ha H, et al. (2010) Epigalokatechin-3- galát inhibuje osteoklastogenezi snížením exprese c-Fos a potlačením signálu jaderného faktoru-kappaB. Molekulární farmakologie 77: 17–25.

8. Kim HN, Lee JH, Jin WJ, Ko S, Jung K, et al. (2012) MS-275, inhibitor benzamid histondeacetylázy, zabraňuje osteoklastogenezi snížením exprese c-Fos a potlačuje ztrátu kostní hmoty u myší. European Journal of Pharmacology 691: 69–76.

9. Kim T, Ha H, Shim KS, Cho WK, Ma JY (2013) Anti-osteoporotický účinek Yijung-tang v modelu krysy s ovariektomií zprostředkovaný inhibicí diferenciace osteoklastů. Journal of Ethnopharmacology 146: 83–89.

10. Nakanishi A, Litsuka N, Tsukamoto J (2013) Rybí olej potlačuje kostní resorpci inhibicí osteoklastogeneze prostřednictvím snížené exprese M-CSF, PU.1, MITF a RANK u krys po ovariektomii. Molecular Medicine Reports 7: 1896–1903.

11. Bar-Shavit Z (2007) Osteoklast: vícejaderná osteoimunitní buňka, původem z krvetvorby, resorbující kost. Journal of Cellular Biochemistry 102: 1130–1139.

12. Takahashi N, Maeda K, Ishihara A, Uehara S, Kobayashi Y (2011) Regulační mechanismus osteoklastogeneze signály RANKL a Wnt. Frontiers in Bioscience 16: 21–30.

13. Jules J, Zhang P, Ashley JW, Wei S, Shi Z a kol. (2012) Molekulární základ požadavku receptorového aktivátoru signalizace jaderného faktoru-kB pro interleukinem 1- zprostředkovanou osteoklastogenezi. The Journal of Biological Chemistry 287: 15728–15738.

14. Li C, Yang Z, Li Z,Ma Y, Zhang L, a kol. (2011) Kyselina maslinová potlačuje osteoklastogenezi a zabraňuje úbytku kostní hmoty vyvolanému ovariektomií regulací signálních drah NF-kB a MAPK zprostředkovaných RANKL. Journal of Bone and Mineral Research 26: 644–656.

15. Tomoda M, Miyamoto H, Shimizu N (1994) Strukturální rysy a antikomplementární aktivita rehmannanu SA, polysacharidu z kořeneRehmannia glutinosa. Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Tokio) 42: 1666–1668.

16. Kim H, Lee E, Lee S, Shin T, Kim Y a kol. (1998) ÚčinekRehmannia glutinosa na alergickou reakci okamžitého typu. International Journal of Immunopharmacology 20: 231–240.

17. Schapoval EE, Vargas MR, Chaves CG, Bridi R, Zuanazzi JA, et al. (1998) Protizánětlivé a antinociceptivní aktivity extraktů a izolovaných sloučenin zStachytarpheta cayennensis. Journal of Ethnopharmacology 60: 53–59.

18. Xiong Q, Hase K, Tezuka Y, Tani T, Namba T, et al. (1998) Hepatoprotektivní aktivita fenylethanoidů z Cistanche deserticola.Planta Medica 64: 120–125.

19. Chun JC, Kim JC, Hwang IT, Kim SE (2002) Akteosid zRehmannia glutinosaruší aktivitu paraquatuCucumis sativus. Biochemie a fyziologie pesticidů 72: 153–159.

20. Kim SS, Son YO, Chun JC, Kim SE, Chung GH a kol. (2005) Antioxidační vlastnost aktivní složky purifikované z listů paraquat-tolerantníRehmannia glutinosa. Redoxní zpráva 10: 311–318.

21. Son YO, Lee SA, Kim SS, Jang YS, Chun JC, et al. (2011) Akteosid inhibuje melanogenezi v buňkách B16F10 prostřednictvím aktivace ERK a down-regulace tyrosinázy. The Journal of Pharmacy and Pharmacology 63: 1309–1319.

22. Yu JY, Lee SY, Son YO, Shi X, Park SS a kol. (2012) Nepřetržitá přítomnost H₂O₂indukuje mitochondriálně zprostředkovanou MAPK a kaspázu nezávislou inhibici růstu a cytotoxicitu v lidských gingiválních fibroblastech. Toxikologie in vitro 26: 561–570.

23. Lu J, Yu JY, Lim SS, Son YO, Kim DH a kol. (2013) Buněčné mechanismy cytotoxických účinků metabolitů zearalenonu a-zearalenonu a b-zearalenonu na makrofágy RAW264.7. Toxicology In Vitro 27: 1007–1017.

24. Ha H, Kwak HB, Lee SW, Jin HM, Kim HM a kol. (2004) Reaktivní formy kyslíku zprostředkovávají signalizaci RANK v osteoklastech. Experimental Cell Research 301: 119–127.

25. Cho ES, Kim MK, Son YO, Lee KS, Park SM a kol. (2012) Účinky rosiglitazonu na osteoblastickou diferenciaci, tvorbu osteoklastů a kostní resorpci. Molekuly a buňky 33: 173–181.

26. Son YO, Jang YS, Heo JS, Chung WT, Choi KC a kol. (2009) Faktor indukující apoptózu hraje kritickou roli v pyknotické buněčné smrti nezávislé na kaspáze v buňkách vystavených peroxidu vodíku. Apoptosis 14: 796-808.

27. Kook SH, Jeon YM, Park S, Lee JC (2013) Parodontální fibroblasty modulují proliferaci a osteogenní diferenciaci embryonálních kmenových buněk prostřednictvím produkce fibroblastových růstových faktorů. Journal of Periodontology In Press

28. Qi W, Yan YB, Lei W, Wu ZX, Zhang Y a kol. (2012) Prevence osteoporózy z nepoužívání u potkanůCordyceps Sinensisvýpis. Osteoporosis International 23: 2347–2357.

29. Ikeda F, Nishimura R, Matsubara T, Tanaka S, Inoue J, et al. (2004) Kritické role c-Jun signalizace v regulaci rodiny NFAT a RANKL-regulovaná diferenciace osteoklastů. The Journal of Clinical Investigation 114: 475–484.

30. Tsai HY, Lin HY, Fong YC, Wu JB, Chen YF, et al. (2008) Paeonol inhibuje RANKL-indukovanou osteoklastogenezi inhibicí ERK, p38 a NF-kappaB dráhy. European Journal of Pharmacology 588: 124–133.

31. Kim JH, Kim K, Jin HM, Song I, Youn BU a kol. (2009) Silibinin inhibuje diferenciaci osteoblastů zprostředkovanou členy rodiny TNF. Molekuly a buňky 28: 201–207.

32. Napetschnig J, Wu H (2013) Molekulární základ signalizace NF-kB. Annual Review of Biophysics 42: 443–468.

33. Franzoso G, Carlson L, Xing L, Poljak L, Shores EW a kol. (1997) Požadavek na NF-kappaB ve vývoji osteoklastů a B-buněk. Geny a vývoj 11: 3482–3496.

34. Iotsova V, Caamano J, Loy J, Yang Y, Lewin A a kol. (1997) Osteopetróza u myší postrádajících NF-kappaB1 a NF-kappaB2. Nature Medicine 3: 1285–1289.

35. Teitelbaum SL (2004) HODNOCENÍ c-Jun ve vývoji osteoklastů. The Journal of Clinical Investigation 114: 463–465.

36. Takayanagi H (2005) Mechanistický pohled na diferenciaci osteoklastů v osteoimunologii. Journal of Molecular Medicine (Berl) 83: 170–179.

37. Cho ES, Lee KS, Son YO, Jang YS, Lee SY, et al. (2010) Kompresivní mechanická síla zvyšuje osteoklastogenezi makrofágy kostní dřeně prostřednictvím aktivace signalizace zprostředkované c-Fms. Journal of Cellular Biochemistry 111: 1260–1269.

38. Lorenzo JA, Naprta A, Rao Y, Alander C, Glaccum M, et al. (1998) Myši, kterým chybí receptor pro interleukin-1 typu I, neztrácejí kostní hmotu po ovariektomii. Endokrinologie 139: 3022–3025.

39. Abramson SB, Amin A (2002) Blokování účinků IL-1 u revmatoidní artritidy chrání kosti a chrupavky. Rheumatology (Oxford) 41: 972–980.

40. Hwang JM, Yu JY, Jang YO, Kim BT, Hwang KJ a kol. (2010) Sloučenina fenolové kyseliny fenethylmočoviny inhibuje lipopolysacharidy indukovanou produkci oxidu dusnatého a prozánětlivých cytokinů v buněčné kultuře. International Immunopharmacology 10: 526–532.

41. Fang M, Lee SY, Park SM, Choi KC, Lee YJ a kol. (2011) Protizánětlivý potenciálPhaseolus calcaratus Roxburgh, orientální lék, na LPS-stimulovaných makrofázích RAW 264.7. The Journal of Pharmacy and Pharmacology 63: 120–128.

42. Lee JW, Ahn JY, Hasegawa S, Cha BY, Yonezawa T, et al. (2009) Inhibiční účinek luteolinu na diferenciaci a funkci osteoklastů. Cytotechnology 61: 125–134.

43. Cosentino-Gomes D, Rocco-Machado N, Meyer-Fernandes JR (2012) Buněčná signalizace prostřednictvím oxidace a aktivace proteinkinázy C. International of Journal Molecular Sciences 13: 10697–10721.

44. Lee JC, Son YO, Pratheeshkumar P, Shi X (2012) Oxidační stres a karcinogeneze kovů. Free Radical Biology and Medicine 53: 742–757.

45. Nguyen Ngoc TD, Son YO, Lim SS, Shi X, Kim JG a kol. (2012) Fluorid sodný indukuje apoptózu v myších embryonálních kmenových buňkách prostřednictvím ROS-dependentních a kaspázou a JNK-zprostředkovaných drah. Toxikologie a aplikovaná farmakologie 259: 329–337.

46. ​​Motojima H, Villareal MO, Iijima R, Han J, Isoda H (2013) Akteosid inhibuje alergii typu I prostřednictvím down-regulace signálních drah Ca/NFAT a JNK MAPK v bazofilních buňkách. Journal of Natural Medicines In Press

47. Caudrillier A, Hurtel-Lemaire AS, Wattel A, Cournarie F, Godin C, et al. (2010) Stroncium ranelát snižuje aktivátor receptoru nukleárního faktoru-kB ligandem indukované osteoklastické diferenciace in vitro: zapojení receptoru citlivého na vápník. Molecular Pharmacology 78: 569–576.