Část 1: Klinická a genetická spektra autozomálně dominantního tubulointersticiálního onemocnění ledvin v důsledku mutací v UMOD a MUC1

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Eric Olinger1,2,16,23, Patrick Hofmann1,3,23, Kendrah Kidd4,20,23, Ine`s Dufour1,9, Hendrica Belge5, Ce´line Schaeffer6, Anne Kipp1, Olivier Bonny7, Constantinos Deltas8, Nathalie Demoulin9, 10, Thomas Fehr1,11, Daniel G. Fuster2, Daniel P. Gale12, Eric Goffin9,10, Katerina Hoda nova´ 20, Uyen Huynh-Do2, Andreas Kistler13, Johann Morelle9,10, Gregory Papagregoriou8, Yves Pirson4, Richard Sandford1 John A. Sayer15,16, Roser Torra17, Christina Venzin18, Reto Venzin19, Bruno Vogt2, Martina Živna´ 20, Anna Greka21,22, Karin Dahan5 , Luca Rampoldi6 , Stanislav Kmoch20, Anthony J. Bleyer Sr4,20,24 a Olivier Devuyst ,9,24

Autozomálně dominantní tubulointersticiálníledvinaonemocnění (ADTKD) je stále více uznávanou příčinou konečného stadialedvinaonemocnění, primárně kvůli mutacím v UMOD a MUC1. Nedostatek klinického rozpoznání a malá velikost kohort zpomalily porozumění ontologii onemocnění a vývoj diagnostických algoritmů. Analyzovali jsme dva registry z Evropy a Spojených států, abychom definovali genetické a klinické charakteristiky ADTKD-UMOD a ADTKD-MUC1 a vytvořili praktické skóre pro vedení genetického testování. Naše studie zahrnovala 726 pacientů z 585 rodin s předpokládanou diagnózou ADTKD spolu s klinickými, biochemickými, genetickými a radiologickými údaji. Dohromady bylo zjištěno 106 různých mutací UMOD u 216/562 (38,4 procenta) rodin s ADTKD (303 pacientů) a 4 různé mutace MUC1 u 72/205 (35,1 procenta) rodin, které jsou UMOD-negativní (83 pacientů). . Mediánledvinapřežití bylo signifikantně kratší u pacientů s ADTKD-MUC1 ve srovnání s ADTKD-UMOD (46 let, resp. 54 let), zatímco medián přežití bez dny byl dramaticky snížen u pacientů s ADTKD-UMOD ve srovnání s ADTKD-MUC1(30 vs. 67 let). Na rozdíl od pacientů s ADTKD-UMOD měli pacienti s ADTKD-MUC1 normální vylučování uromodulinu močí a distribuci uromodulinu v tubulárních buňkách. Diagnostický algoritmus založený na jednoduchém skóre ve spojení s měřením uromodulinu v moči oddělil pacienty s ADTKD-UMOD od pacientů s ADTKD-MUC1 s citlivostí 94,1 procenta, specificitou 74,3 procenta a pozitivní prediktivní hodnotou 84,2 procenta pro mutaci UMOD. ADTKD-UMOD je častěji diagnostikován než ADTKD-MUC1, podtypy ADTKD se vyznačují odlišnými klinickými rysy a jednoduché skóre spojené s měřením uromodulinu v moči může pomoci upřednostnit genetické testování.

Cistanche může pomoci s funkcí ledvin

Autozomálně dominantní tubulointersticiálníledvinaonemocnění (ADTKD) je charakterizováno tubulárním poškozením a intersticiální fibrózouledvinapři absenci glomerulárních lézí. Postižení jedinci mají progresivní chronickouledvinaonemocnění (CKD), normální až mírná proteinurie a ledviny normální velikosti, často s pozitivní rodinnou anamnézou.1,2 Onemocnění vždy progreduje do konečného stadialedvinaonemocnění (ESKD). Dominantní mutace v UMOD byly nejprve spojeny s ADTKD.3,4 UMOD kóduje uromodulin,ledvina-specifický protein, který se hojně vyskytuje v normální moči a hraje více rolí v ledvinách.4 Mutace v MUC1 byly následně identifikovány jako příčina ADTKD.5 MUC1 kóduje glykoprotein mucin-1, který je důležitý pro funkci epiteliální bariéry a intracelulární signalizace.6–8 Vzácné formy ADTKD byly také spojovány s mutacemi v HNF1B, který kóduje transkripční faktor hepatocytární nukleární faktor 1b9,10; REN, který kóduje preprorenin, prekurzor reninu11; a SEC61A1, který kóduje podjednotku a1 komplexu SEC61, který tvoří jádro translokonu endoplazmatického retikula (ER).12

cistanche dokáže účinně léčitledvinachoroba

Vzhledem k nespecifickosti klinických, biologických a patologických nálezů je ADTKD poddiagnostikována. V nedávné studii sekvenování celého exomu u pacientů s CKD w3000 byly mutace UMOD detekovány u 3 procent pacientů s monogenní příčinou CKD, což z ní činí šestou nejčastější genetickou diagnózu u CKD.13 Průzkum jediného terciárního centra v Anglii odhaduje se, že až 2 procenta pacientů s ESKD měla ADTKD-UMOD, tedy nejčastější monogenníledvinaonemocnění po autozomálně dominantní polycysticeledvinaPrevalence ADTKD-MUC1 zůstává nejasná, protože mutace v MUC1 nejsou detekovány sekvenováním nové generace a vyžadují specializované genetické testování.5,13 Předchozí studie však identifikovaly ADTKD-MUC1 a ADTKD-UMOD jako nejčastější podtypy ADTKD.8,15 Patofyziologie ADTKD-UMOD zahrnuje retenci mutantní UMOD v ER s následným stresem ER („získání toxické funkce“) a kaskádou vedoucí k infiltraci zánětlivých buněk, tubulární dysfunkci a intersticiální fibróze.16 –18 ADTKD-MUC1 je způsobena mutacemi v oblasti variabilního počtu tandemových repetic (VNTR) MUC1, což vede k vytvoření zkráceného proteinu s posunem rámce (MUC1fs), který se hromadí v intracelulárních vezikulách a způsobuje tubulointersticiální poškození.

Dosud největší klinická analýza ADTKD-UMOD byla provedena u kohorty francouzských a belgických pacientů s ADTKD-UMOD (n ¼ 70 z 38 rodin), ukazující mediánledvinovépřežití 54 let a 66procentní prevalenci dny.20 Fenotyp ADTKD-MUC1 byl hlášen u kohorty 95 pacientů z 24 rodin, přičemž věk nástupu ESKD se pohyboval od 16 do 80 let a 24procentní prevalence dna.8 Španělská kohorta 90 pacientů s ADTKD-MUC1 (16 rodin) vykazovala trend k dřívějšímu věku při ESKD a nižší prevalenci dny ve srovnání s pacienty s ADTKD-UMOD (n ¼ 41 z 9 rodin). Malá velikost těchto kohort zabránila odhalení významných rozdílů mezi subtypy ADTKD.

Kvůli nespecifické prezentaci a relativní vzácnosti chybí klinická charakterizace subtypů ADTKD a praktické nástroje pro vedení genetického testování pro podezření na ADTKD. Zde jsme porovnali fenotyp podskupin ADTKD-UMOD a ADTKD-MUC1 ve 2 velkých kohortách z Evropy (Belgo-Swiss ADTKD register) a Spojených států (US ADTKD registr), které představují největší multicentrickou ADTKD kohortu (726 pacientů z 585 rodin). Pozorovali jsme odlišné rysy mezi těmito podtypy ADTKD a stanovili jsme jednoduché skóre pro orientaci diagnózy a upřednostnění genetického testování u ADTKD.

cistanche dokáže účinně léčitledvinachoroba

VÝSLEDEK

Klinické a genetické charakteristiky pacientů s ADTKD

Mezinárodní kohorta ADTKD zahrnovala 726 pacientů z 585 rodin: 451 pacientů ze 429 rodin z amerického registru ADTKD a 275 pacientů ze 156 rodin z belgo-švýcarského registru ADTKD (obrázek 1).2 V mezinárodní kohortě se prezentovalo 84 procent pacientů s CKD a 43 procent dosáhlo ESKD. Dna měla celkovou prevalenci 66 procent a rodinná anamnéza CKD a/nebo dny byla hlášena v 92 procentech všech případů (tabulka 1). Hlavní rozdíly mezi belgickým-švýcarským a americkým registrem zahrnovaly věk při prezentaci, který byl vyšší, a prevalenci ESKD, která byla vyšší v americkém registru, pravděpodobně kvůli vyšší míře doporučení pacientů, když se onemocnění stalo symptomatickým.

Většina pacientů (703 ze 726), z 562 z 585 rodin, podstoupila jako první diagnostický test mutační screening v genu UMOD. Mutace UMOD byly detekovány u 216 z 562 testovaných rodin (38,4 procenta), což odpovídá 303 ze 703 testovaných pacientů (43,1 procenta) (obrázek 1). Míra detekce mutace UMOD byla 40,0 procenta v americkém registru a 34,6 procenta v belgicko-švýcarském registru (tabulka 1). Dále byly testovány mutace v MUC1 u 218 pacientů, kteří byli UMOD-negativní, z 205 rodin, které byly UMOD-negativní, většinou z amerického registru. Z toho 83 pacientů ze 72 rodin mělo pozitivní screening na mutace MUC1, což představuje podíl 35,1 procenta (72 z 205) rodin s ADTKD-MUC1 mezi rodinami s UMOD-negativní ADTKD. Je třeba poznamenat, že podskupina 23 pacientů z 23 rodin s ADTKD (většina z nich byla dříve spojena s chromozomem 1q22) byla nejprve vyšetřena na MUC1, přičemž u 21 pacientů v této skupině byla zjištěna mutace v MUC1 (obrázek 1). Na konci procesu screeningu bylo 135 pacientů ze 133 rodin negativních na mutace v UMOD i MUC1 (obrázek 1). Na základě těchto genetických výsledků je prevalence pro ADTKD-UMOD 37,1 procenta ½ð216 pozitivníÞ=ð585 2Þ testované rodiny a pro ADTKD-MUC1 je 21,0 procenta ½ð93 pozitivníÞ=ð{{58 }}Þ testovali rodiny mezi rodinami ADTKD v této kohortě ze skutečného života.

Spektrum mutací UMOD a MUC1

Ve 216 rodinách s ADTKD-UMOD bylo detekováno celkem 106 různých mutací UMOD (obrázek 2a; doplňková tabulka S1). Volání variant bylo založeno na predikčních nástrojích in silico, předchozích zprávách a/nebo analýze segregace rodin pro nepopsané varianty. Missense mutace byly zdaleka nejběžnějším typem mutací UMOD (101 ze 106, 95,3 procenta). Byly nalezeny čtyři různé delece (H177-R185del, E188-L221del, K246- S252del, Y272del) a 1 mutace indel (V93-G97del4ins). Ze 106 mutací bylo 95 (89,6 procenta) seskupených v exonu 3 genu UMOD. Ze 101 missense mutací 57 (56,4 procenta) zahrnovalo cysteinové vazby, buď substitucí cysteinového zbytku jinou aminokyselinou, nebo vložením nového cysteinu (obrázek 2b). Ze 17 dříve nepopsaných mutací (doplňková tabulka SI) 6 zahrnuje dříve uvedenou aminokyselinu (N85S, C92G, C120R, C135W, V273L, C300S); 2 (Y272del, G201D) byly validovány v segregačních analýzách; a 1 (L284P) bylo jasně spojeno s retencí ER ve funkčních studiích, podobně jako mutace paradigmatu C150S (doplňkový obrázek S1), spolu s rodinnou anamnézou (3 generace s CKD a dnou, nevýrazný močový sediment) a nepřítomností této substituce v Genomová agregační databáze. Pomocí nástrojů in silico predikce bylo předpovězeno, že zbývajících 8 mutací způsobuje onemocnění (doplňková tabulka S2).

Obrázek 1|Návrh a vývojový diagram detekce mutací v mezinárodní kohortě ADTKD. Klinické charakteristiky autozomálně dominantní tubulointersticiálníledvinaonemocnění (ADTKD) jsou založeny naledvinyNemoc: Zpráva o konsenzu o zlepšování globálních výsledků2; více podrobností viz Metody. CKD, chronicledvinachoroba; n, počet pacientů; N, počet rodin.

We detected 2 families with genetically proven de novo UMOD mutations c.855C>A (p.A285E) and c.707C>T (p.P236L) and 1 family with clinically suspected neo- mutation c.707C>T (str.P236L). Mutace UMOD jsme v homozygotním stavu nezjistili.

V této kohortě byly detekovány čtyři různé typy mutací MUC1 (27dupC, 28dupA, 26_27insG, 23delinsAT) v doméně VNTR MUC1 (nomenklatura založená na poloze mutace uvnitř kanonické 60 nukleotidové repetice VNTR divokého typu, jak bylo identifikováno sekvenováním MUC1 VNTR7).

Jejich lokalizace uvnitř MUC1 VNTR stejně jako jejich vliv na strukturu MUC1 jsou znázorněny na obrázku 2c. Předpokládá se, že všechny tyto mutace povedou ke stejnému posunu čtecího rámce a předčasnému stop kodonu.7 Z 93 rodin s ADTKD-MUC1 se u 87 vyskytla duplikace cytosinu (27dupC, 93,5 procenta), 3 s duplikací adeninu (28dupA, 3,2 procenta) 2 s vložením guaninu (26_27insG, 2,2 procenta) a 1 s malým indelem (23delinsAT, 1,1 procenta) (obrázek 2d).

Tabulka 1|Klinické a genetické charakteristiky pacientů s ADTKD

ADTKD, autosomálně dominantní tubulointersticiálníledvinachoroba; BE-CH, Belgo-Swiss; CKD, chronicledvinachoroba; eGFR, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace; ESKD, koncová fázeledvinachoroba.

Kvantitativní parametry jsou prezentovány jako mediány (interkvartilní rozsahy) nebo střední SD. Kvalitativní parametry jsou uvedeny jako zlomky s procenty. n (BE-CH/US)

označuje počet pacientů z belgicko-švýcarského a amerického registru analyzovaných pro příslušný parametr.

Klinické charakteristiky ADTKD-UMOD a ADTKD-MUC1

Velikost mezinárodní kohorty ADTKD nám umožnila analyzovat klinické charakteristiky podtypů ADTKD-UMOD a ADTKD-MUC1 (obrázek 3). Věk při prezentaci (první kontakt s pacientem) byl dříve (medián: 42 let [interkvartilní rozmezí (IQR): 27, 53] vs. 47 let [IQR: 37, 57], P ¼ {{10}} .0{{30}}5) a pozitivní rodinná anamnéza CKD a/nebo dny byla častější (95 procent vs. 86 procent, P ¼ {{45} }.007) u pacientů s ADTKD-UMOD než u pacientů s ADTKD-MUC1. Zatímco celková prevalence CKD byla signifikantně vyšší u pacientů s ADTKD-UMOD, ESKD byla signifikantně častější (44 procent vs. 58 procent, P=0,04) a s časnějším nástupem (medián: 46 let [IQR: 39, 57] vs. 36 let [IQR: 30, 46], P < 0,001)="" u="" pacientů="" s="" adtkd-muc1="" (obrázek="" 3b,="" horní="" panel).="" naopak="" prevalence="" dny="" byla="" významně="" vyšší="" (79="" procent="" vs.="" 26="" procent,="" p="">< 0,001)="" a="" nástup="" dny="" byl="" výrazně="" dříve="" (medián:="" 27="" let="" [iqr:="" 19,="" 37]="" vs.="" 45="" let="" [iqr:="" 29,="" 51]="" ,="" p="" ¼="" 0,001)="" u="" pacientů="" s="" adtkd-umod="" (obrázek="" 3b,="" spodní="" panel).="" tato="" zjištění="" byla="" u="" obou="" pohlaví="" obecně="" shodná.="" u="" pacientů="" s="" adtkd-umod="" byl="" nástup="" dny="" u="" mužů="" signifikantně="" dříve="" než="" u="" žen="" (medián:="" 26="" let="" [iqr:="" 18,="" 34]="" vs.="" 30="" let="" [iqr:="" 21,="" 43],="" p="" ¼="" 0,013)="" (obr.="">

Klíčové rozdíly z hlediskaledvinovéfunkce a manipulace s kyselinou močovou byly doloženy křivkami přežití znázorňujícími absenci ESKD a dny (obrázek 4).Renálnípřežití bylo signifikantně kratší u ADTKD-MUC1 než u ADTKD-UMOD (medián: 54 let, 95procentní interval spolehlivosti [CI]: 51,5–56,5 u ADTKD-UMOD vs. 46 let, 95procentní CI: 39,3–52,7 u ADTKD-MUC , log-rank test: P ¼ 0.013) (obrázek 4a). Naopak přežití bez dny bylo dramaticky kratší u ADTKD-UMOD než u ADTKD-MUC1 (medián: 30 let, 95procentní CI: 27,3–32,7 u ADTKD-UMOD vs. 67 let, 95procentní CI: 57,9–76,1 u ADTKD- MUC1, log-rank test: P < 0,001)="" (obrázek="">

cistanche dokáže účinně léčitledvinaonemocnění a zlepšit funkci ledvin

Mezi pacienty s ADTKD-UMOD nezaznamenali nosiči missense mutací zahrnující cysteiny (buď substitucí cysteinového zbytku jinou aminokyselinou nebo vložením nového cysteinu) horší prognózu z hlediska nástupu ESKD nebo věku nástupu dny. s pacienty s ADTKD-UMOD nezahrnující cystein (doplňkový obrázek S2).

Porovnáním ADTKD-UMOD s ADTKD–NOS (jinak nespecifikováno, tj. nebyla zjištěna žádná mutace) v americkém registru ADTKD jsme zjistili, že CKD (94.0 procent vs. 82,7 procenta, P < 0="" .001)="" a="" eskd="" (46,5="" procenta="" vs.="" 26,2="" procenta,="" p="">< 0.001)="" byly="" převládající="" a="" odhadovaná="" rychlost="" glomerulární="" filtrace="" (egfr)="" při="" diagnóze="" nižší="" (34,7="" ml/min="" vs.="" 48,1="" ml/min,="" p="">< 0,001)="" u="" adtkd-umod="" oproti="" adtkd–nos,="" resp.="" podobně="" ckd="" a="" eskd="" byly="" více="" převládající="" u="" adtkd-muc1="" než="" u="" adtkd-nos="" (86,4="" procenta="" vs.="" 82,7="" procenta,="" p="">< 0,001="" a="" 54,8="" procenta="" vs.="" 26,2="" procenta,="" p="">< 0,001,="" v="" tomto="" pořadí)="" (doplňkové="" tabulka="" s3).="" tato="" zjištění="" naznačují="">ledvinafenotypu u ADTKD-UMOD a ADTKD-MUC1 než u případů ADTKD bez genetické diagnózy – nález potvrzený v registru Belgo-Swiss.

Biologie UMOD v ADTKD-UMOD a ADTKD-MUC1

Vzhledem ke kolokalizaci MUC1 s UMOD vledvinatubulosa a skutečnost, že MUC1fs se hromadí v několika tkáních, aniž by způsoboval extrarenální projevů,7 jsme testovali hypotézu, že MUC1fs může interagovat se zpracováním UMOD v tlusté ascendentní končetině (TAL) u ADTKD-MUC1. K posouzení jsme použili validovaný enzymatický imunosorbentní test21

Obrázek 2| Spektrum mutací v UMOD a MUC1. (a) Struktura genu UMOD a proteinové domény se 106 mutacemi UMOD hlášenými v mezinárodní kohortě zobrazené ve vztahu k lokalizaci domény. Mutace zahrnující cysteinové zbytky jsou vyznačeny kurzívou v horní části každého rámečku. (b) Prevalence různých UMOD mutací: missense mutace (101 ze 106; 95,3 procenta), ovlivňující cystein ([Cys]; 57 ze 106; 53,8 procenta) nebo noncystein (44 ze 106; 41,5 procenta) aminokyseliny a indely ( 5 ze 106; 4,7 procenta). (c) Struktura exon-intron genu MUC1 (střední panel) a normální proteinová struktura (výše) se 4 detekovanými mutacemi (červeně) v doméně tandemové repetice s variabilním počtem (VNTR) a důsledkem na proteinovou strukturu (níže). (d) Prevalence identifikovaných mutací MUC1 v hlášených rodinách s autozomálně dominantně tubulointersticiálníledvinaonemocnění (ADTKD)–MUC1. SEA, modul samoštěpení; termín, terminál; TM, transmembránová doména.

hladiny UMOD v moči v populační kohortě (Cohort Lausannoise), což potvrzuje pozitivní korelaci mezi UMOD v moči (mg/g kreatininu) a eGFR mezi 15 a 90 ml/min na 1,73 m2 (test pro lineární trend : P ¼ {{10}}.001) (doplňkový obrázek S3A), jak bylo popsáno dříve.22 Normalizace močového UMOD pro eGFR (vydělením koncentrací UMOD kreatininem v moči a eGFR) zmírnila lineární závislost (test pro lineární trend: P ¼ 0,54) (doplňkový obrázek S3B), což umožňuje robustnější srovnání hladin UMOD v moči mezi pacienty a kontrolami. Dále jsme měřili hladiny UMOD v moči u pacientů s ADTKD-MUC1 a ADTKD-UMOD ve srovnání s hladinami u kontrol (n ¼ 180) z populační kohorty striktně shodné pro eGFR (45–60 ml/min na 1,73 m2). Na rozdíl od pacientů s ADTKD-UMOD, kteří vykazovali silně snížené hladiny UMOD v moči (medián: 2,8 vs. 14,7 mg/g kreatininu, P < 0,0001),="" pacienti="" s="" adtkd-muc1="" vykazovali="" hladiny="" umod="" v="" moči="" podobné="" jako="" u="" kontrol="" (medián="" :="" 15,7="">

14,7 mg/g kreatininu, P ¼ 0,99) (obrázek 5a, levý panel). Normalizace hladin UMOD v moči na eGFR [(mg/g kreatinin)/eGFR] potvrdila silně snížené hladiny u pacientů s ADTKD-UMOD oproti kontrolám (n ¼ 2717) s eGFR v rozmezí 15 až 90 ml/min. na 1,73 m2 {[(0.05 vs. 0,23 mg/g kreatininu)/eGFR], P < 0.0001="" ,="" respektive},="" na="" rozdíl="" od="" nezměněných="" hladin="" u="" pacientů="" s="" adtkd-muc1="" oproti="" kontrolám="" {[(0,29="" vs.="" 0,23="" mg/g="" kreatininu)/egfr],="" p="" ¼="" 0,29,="" v="" tomto="" pořadí}="" (obrázek="" 5a,="" pravý="">

Dále jsme provedli imunofluorescenční barvení na UMOD naledvinabiopsie od zdravých jedinců (normálního člověkaledvina), od 2 pacientů s ADTKD-UMOD a od 2 pacientů s ADTKD-MUC1. Zatímco jsme byli schopni vidět charakteristické intracelulární depozita UMOD u pacientů s ADTKD-UMOD, barvení UMOD bylo z velké části omezeno na apikální membránu u pacientů s ADTKD-MUC1, podobně jako u normálních pacientů.ledvina(Obrázek 5b). Akumulace mutantní UMOD v TAL

Obrázek 3| Klinické charakteristiky autozomálně dominantní tubulointersticiálníledvinaonemocnění (ADTKD)–UMOD a ADTKD-MUC1. (a) Kvantitativní parametry jsou prezentovány jako mediány a mezikvartilní rozsahy nebo průměry SD. Kvalitativní parametry jsou uvedeny jako zlomky s procenty. Byl použit c2 test pro kategorické proměnné a Mann-Whitney U test a nepárový t-test pro kvantitativní parametry. #,$Porovnání pohlaví v rámci ADTKD-UMOD a ADTKD-MUC1. Sloupec n (UMOD/MUC1) udává počet pacientů s ADTKD-UMOD a ADTKD-MUC1 analyzovanými pro příslušný parametr. b) Bodové grafy pro stáří v konečné fáziledvinaonemocnění (ESKD) a nástup dny u pacientů s ADTKD-UMOD a ADTKD-MUC1. Sloupce označují znamená SD. ***P < 0.001,="" ****p="">< 0,0001.="" ckd,="">ledvinachoroba; eGFR, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace.

buňky od pacientů s ADTKD-UMOD indukovaným ER stresem, jak je ukázáno kolokalizací s regulátorem odezvy na rozbalený protein glukózou regulovaným proteinem 78 ([GRP78], také známý jako vazebný Ig protein). Naopak GRP78 nebylo možné detekovat v TAL pacientů s ADTKD-MUC1 (obrázek 5b; doplňkový obrázek S4).

cistanche dokáže účinně léčitledvinachoroba

Založení klinického skóre UMOD v registru Belgo-Swiss ADTKD

Založeno na registru Belgo-Swiss ADTKD s podrobnou fenotypizací, včetně 54 rodin, které jsou UMOD-pozitivní (n ¼ 132 pacientů) a 102 rodin, které jsou UMOD-negativní (n ¼ 143 pacientů) (obrázek 1; Doplňkový obrázek S5) jsme navrhli klinické skóre pro odhad pravděpodobnosti ADTKD-UMOD. Klinické charakteristiky u pacientů s ADTKD s mutacemi UMOD nebo bez nich vedly skórovací systém (doplňkový obrázek S6). Ve srovnání s pacienty, kteří jsou UMOD-negativní, měli pacienti s UMOD mutací častější rodinnou anamnézu CKD a/nebo dny (90 procent vs. 76 procent, P < 0).{26="" }}{{30}}1);="" vyšší="" prevalence="" ckd="" (83="" procent="" vs.="" 75="" procent,="" p="" ¼="" 0.{48}}3)="" a="" eskd="" (33="" procent="" vs.="" 20="" procent,="" p="" ¼="" 0,02),="" s="" dřívějším="" nástupem="" ckd="" (medián="" :="" 32="" let="" vs.="" 42="" let,="" p="" ¼="" 0,002)="" a="" eskd="" (medián:="" 42="" let="" vs.="" 48="" let,="" p="" ¼="" 0,007);="" vyšší="" hladina="" kyseliny="" močové="" v="" séru="" (průměr:="" 507.0="" 131="" vs.="" 454,5±153,4="" mmol/l,="" p="" ¼="" 0,017);="" a="" dřívější="" nástup="" dny="" (medián:="" 24="" let="" vs.="" 33="" let,="" p="" ¼="" 0,001).="" je="" třeba="" poznamenat,="" že="" prevalence="" renálních="" cyst,="" zjištěná="" sonografií="" a/nebo="" počítačovou="" tomografií="" nebo="" magnetickou="" rezonancí,="" byla="" nižší="" u="" pacientů="" s="" adtkd-umod="" ve="" srovnání="" s="" pacienty,="" kteří="" byli="" umod-negativní="" (36="" procent="" vs.="" 57="" procent,="" p="" ¼="" 0,001="" )="" (doplňkový="" obrázek="">

The weighted UMOD-score was developed on 8 items using these discriminative clinical, biochemical, histological, and imaging characteristics of ADTKD-UMOD (Figure 6a). The maximal item value of þ3 points was attributed to gout before 30 years and uricemia >500 mmol/l, což jsou nejspecifičtější diskriminanty (doplňkový obrázek S6). Protože prevalence CKD a autozomálně dominantní dědičnosti byla vyšší u ADTKD-UMOD, byla tato kritéria vážena þ2 body. Klinickým nálezům naznačujícím alternativní diagnózu (např. proteinurie, nekontrolovaná hypertenze) byly přiřazeny záporné body. Hodnoty pro každou dostupnou položku se sčítají, aby se získalo konečné aditivní skóre pro každého pacienta. Klinické skóre UMOD bylo aplikováno na pacienty s ADTKD z registru Belgo-Swiss, pro které byly přítomny informace alespoň pro 5 z 8 položek (n ¼ 211 pacientů: 106 UMOD-pozitivních a 1{ {21}}5 UMOD-negativní). Křivka provozních charakteristik přijímače, se stavem mutace UMOD jako závislou proměnnou, poskytla oblast pod křivkou (AUC) 0,72 (95% CI: 0,66–0,79, P < 0,001)="" (obrázek="" 6b).="" byla="" zvolena="" mezní="" hodnota="" umod="" skóre="" 5="" $,="" což="" dává="" senzitivitu="" 98,1="" procenta="" a="" specifičnost="" 41,4="" procenta="" pro="" pozitivní="" testování="" mutace="" umod,="" což="" odpovídá="" negativní="" prediktivní="" hodnotě="" (npv)="" 94,3="" procenta="" a="" pozitivní="" prediktivní="" hodnotě="" (ppv)="" 59,1="" procenta="" (obrázek="" 6c;="" doplňková="" tabulka="" s4).="" tato="" hranice="" se="" také="" ukázala="" jako="" optimální="" pro="" skupinovou="" diskriminaci="" odpovídající="" youdenovu="" indexu="" (citlivost="" þ="">1) z 0.395 (doplňková tabulka S4).

Obrázek 4| Svoboda od konceledvinaonemocnění (ESKD) a dna u autozomálně dominantní tubulointersticiálníledvinaonemocnění (ADTKD)–UMOD a ADTKD-MUC1. (a) Kaplan-Meierova křivka přežití ledvin u pacientů s ADTKD-UMOD a ADTKD-MUC1. Medián přežití ledvin byl 54 let (95procentní interval spolehlivosti [CI]: 51,5–56,5) u ADTKD-UMOD a 46 let (95procentní interval spolehlivosti: 39,3–52,7) u ADTKD-MUC1. (b) Kaplan-Meierova křivka přežití bez dny u pacientů s ADTKD-UMOD a ADTKD-MUC1. Medián přežití bez dny byl 30 let (95% CI: 27,3–32,7)

u ADTKD-UMOD a 67 let (95procentní CI: 57,9–76,1) u ADTKD-MUC1. Byl použit log-rank test. Cenzurováno: událost zájmu se během doby sledování nevyskytla.