Část 1: Kanabinoidní receptor typu 2 podporuje fibrózu ledvin prostřednictvím řízení - kateninové signalizace

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Shan Zhou a kol

Státní klíčová laboratoř výzkumu orgánového selhání, Národní centrum klinického výzkumuledvinyChoroba, Division of Nephrology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China;' Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities, Baise, Guangxi, China;>Oddělení nefrologie, Lidová nemocnice okresu Huadu, Southern Medical University, Guangzhou, Čína; Ústav patologie, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania, USA; a Bioland Laboratory (Guangzhou Regenerative Medicine and Health, Guangdong Laboratory), Guangzhou. Čína

Endokanabinoidní systém má více účinků. Prostřednictvím interakce s kanabinoidním receptorem typu 1 a typu 2 může tento systém výrazně ovlivnit progresi onemocnění.

Cistanche může léčit onemocnění ledvin

Dříve jsme ukázali, že aktivovaný kanabinoidní receptor typu 2 (CB2) je zprostředkovanýledvinafibróza. Základní mechanismy však zůstávají nedostatečně určeny. Zde uvádíme, že CB2 byl upregulován převážně vledvinatrubkovýepiteliálních buněk v modelech unilaterální močové obstrukce a ischemicko-reperfuzního poškození u myší a u pacientů s různýmiledvinanemocí. Exprese CB2 úzce korelovala s progresí fibrózy ledvin a byla doprovázena aktivací -cateninu.

Kromě toho CB2 indukoval tvorbu komplexu -arestin 1/Src/-catenin, který dále spustil jadernou translokaci -cateninu a způsobil fibrotické poškození. Inkubace s XL-001, inverzním agonistou k CB2, nebo knockdown -arrestin 1 inhibovaly CB2-spustily aktivaci -cateninu a fibrotické poškození. Zejména CB2 potencoval Wnt1-indukovanou aktivaci -arestinu 1/-kateninu a rozšířil patogeneziledvinafibrózau myší s jednostranným ischemicko-reperfuzním poškozením nebo nefropatií vyvolanou kyselinou listovou. Knockdown -arestinu 1 inhiboval CB2 agonistou AM1241-indukovanou aktivaci -cateninu aledvinafibróza. Analýzou promotorové sekvence byla nalezena domnělá vazebná místa transkripčního faktoru pro T-buněčný faktor/lymfoidní enhancer v oblastech promotoru genu CB2 bez ohledu na druh. Nadměrná exprese -cateninu indukovala vazbu T-buněčného faktoru/lymfoidního enhancerového faktoru-1 na tato místa, podpořila expresi CB2, -arestinu 1 a protoonkogenu Src a spustila jejich akumulaci. Zdá se tedy, že dráha CB2/-kateninu vytváří zpětnovazební smyčku reciproční aktivace, která hraje ústřední roli v patogeneziledvinafibróza.

Překladové prohlášení

Kanabinoidní receptory se podílejí na tkáňové fibróze. Ačkoli bylo hlášeno, že aktivace kanabinoidního receptoru typu 1 zprostředkovává renální fibrózu, úloha kanabinoidního receptoru typu 2 (CB2) musí být ještě podrobně prokázána. Tato studie poskytuje důkazy o škodlivé roli CB2 v patogenezi renální fibrózy. Zjištění zdůrazňují novou CB2/-kateninovou dráhu, která podporuje renální fibrózu. Blokáda CB2 je potenciální terapeutická intervence k prevenci renální fibrózy u různých nefropatií. Zjištění také poskytují zdravotní varování pro rychle rostoucí skupinu spotřebitelů endokanabinoidů, a to jak pro rekreační, tak pro léčebné účely.

Endokanabinoidní systém hraje kritickou roli u kardiovaskulárních, neurodegenerativních a metabolických onemocnění.- Prostřednictvím interakce s kanabinoidními receptory typu 1 (CB1) a typu 2 (CB2) může endokanabinoidní systém také ovlivnit prognózuledvinanemocí. CB1 hraje škodlivou roli při renální fibróze. Úloha CB2 při renální fibróze však zůstává nepolapitelná.

Dříve bylo hlášeno, že CB2 je zapojen do imunitního systému." Nedávno bylo zjištěno, že CB2 je exprimován v ledvinách.5,1-1 U časné diabetické nefropatie a podocytů hraje CB2 ochrannou roli v buněčné integritě. , při fibrotickém poškození je CB2 upregulován v tubulárních buňkách a účastní se fibrogenních reakcí, jak bylo popsáno v naší předchozí práci. CB2 je také exprimován v intersticiálních fibroblastech a makrofázích a zprostředkovává jejich aktivaci. Za zmínku stojí hladiny 2-arachidonoylglycerilu (2-AG), hlavní endogenní ligand CB2, jsou také zvýšené v obstrukčníchledviny. I když předchozí studie poukázala na to, že aktivace

Obrázek 1| Kanabinoidní receptor typu 2 (CB2) je v poraněných ledvinách indukován v závislosti na čase a je spojen s fibrogenezí. (a) Reprezentativní mikrofotografie ukazující expresi CB2 a ukládání kolagenu v ledvinách po ischemicko-reperfuzním poškození (IRl). Operace IRI byla provedena u myší a myši byly usmrceny v uvedených časových bodech. Kryořezy byly podrobeny barvení fluorescenční in situ hybridizací (FISH) na CB2 (nahoře) a paratinové řezy byly podrobeny Massonovu trichromovému barvení pro ukládání kolagenu (dole). Šipky označují pozitivní barvení. Pro barvení CB2 FISH sloupec =75 um; pro Massonovo trichromové barvení, sloupec=50 um.(b,C) Lineární regrese ukazující renální CB2 pozitivně koreluje s rozsahem fibrózy nebo exprese lipokalinu asociovaného s neutrofilní gelatinázou (NGAL) v IRl myším modelu. Myši byly usmrceny 3 nebo 7 dnů po IRI. Hladiny renální mRNA CB2 a NGAL byly stanoveny kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí.ledvinafibróza byla analyzována kvantifikací Massonova trichromového barvení. Zobrazí se Spearmanův korelační koeficient (Rs) a hodnota P. (dg) Reprezentativní Western blot a kvantitativní data ukazující renální expresi fibronektinu, g-aktinu hladkého svalstva (SMA) a molekuly poškození ledvin-1 (Kim{3}}) v uvedených časových bodech po IRl. Čísla (1-3) označují každé jednotlivé zvíře ve skupině aiven.**P<0.01 versus="" the="" sham="" control="" group;=""><><0.001 versus="" the="" iri="" 3d="" group="" (n="5-6).">