Výsledky transplantace ledviny žijícího dárce: Úloha funkce ledvin dárce
Mar 22, 2022
Úvod Od prvního úspěšnéhotransplantace ledvin, žijící dárcetransplantace ledvin(LDKT) byla považována za nejlepší terapeutickou možnost pro konečné stadiumonemocnění ledvin(ESKD) [1–5]. Jedním z nejdůležitějších předpokladů úspěšné transplantace je pečlivý výběr dárce: věk, funkce ledvin, shoda pohlaví a tělesná hmotnost byly spojeny se zvýšenou mírou přežití štěpu [6– 8]. Kombinézaledvinadárcovství je bezpečné [9–11], i když několik studií naznačuje malé, ale významné zvýšení rizika ESKD meziledvinadárci [12, 13]. Zatímco riziko zůstává velmi nízké, bylo spojeno s výskytem de novoonemocnění ledvin[12] nebo sekundární k obezitě, cukrovce a hypertenzi, z nichž všechny se v posledních 2 desetiletích zvýšily v obecné populaci [13]. Prahová hodnota rychlosti glomerulární filtrace (GFR) pro umožněníledvinadárcovství není jednoznačně definováno a rozsahy v současných pokynech se pohybují od 50 do 90 ml/ min/1,73 m2 (tabulka 1) [14–16]. Pokyny KDIGO uvádějí GFR 90 ml/min na 1,73 m2 nebo vyšší jako přijatelnou pro darování a v případě GFR mezi 60 a 89 ml/min na 1,73 m2 naznačují, aby rozhodnutí bylo založeno na demografickém a zdravotním profilu; GFR nižší než 60 ml/min na 1,73 m2 je považována za kontraindikaci pro darování [15]. Po vydání pokynů však někteří autoři doporučili opatrnost při hodnocení dárců s odhadovanou GFR (eGFR) mezi 60 a 89 ml / min na 1,73 m2 [17]. Podle pokynů Britské transplantační společnosti pro životledvinatransplantace dárce, bezpečná hranice předdarovánífunkce ledvinje taková, která po darování ponechává dostatečnou funkci k udržení dárce v normálním zdravotním stavu (nebo minimálním absolutním snížení zdraví), aniž by to ovlivnilo délku života [16]; tato prahová hodnota je modulována podle věku a pohlaví.
Klíčová slova;Chroničtí pacienti; Transplantace ledvin; Žijící dárce; Přežití; Chronické onemocnění ledvin
CISTANCHE ZLEPŠÍ ONEMOCNĚNÍ LEDVIN / LEDVIN
Nedostatek orgánů a pokles LDKT v některých zemích jsou platnými důvody, proč se pokusit rozšířit kritéria výběru dárců. V roce 2006 byl zaveden termín "komplexní žijící dárci", který definuje dárce, kteří nezapadají do profilu navrhovaného pokyny, ale kteří by mohli být stále způsobilí pro dárcovství bez jasných kontraindikací [18]. Příležitostné zprávy naznačují, želedvinadárcovství lze provádět bez komplikací u komplexních žijících dárců, a to i při eGFR pod 45 ml/min [19, 20]. Většina transplantačních center však považuje za práh způsobilosti dárce 80 ml/min/1,73 m2 a tato volba se mezi lety 2005 a 2017 v USA zvýšila z 67 na 74 %, zatímco prevalence center, která přijala jako svůj dolní limit 2 směrodatné odchylky pod očekávanou eGFR pro věk, se snížila z 25 na 22 % [21]. Bylo navrženo, aby funkce ledvin dárce byla hodnocena s ohledem na věk a očekávané přežití dárce i příjemce, jako starší dárci s mírně sníženýmfunkce ledvinby mohl být zdrojem pro reakci na rostoucí poptávku po transplantaci ledvin u starších pacientů [22, 23].
Téměř intuitivně byl dárce s nízkou GFR spojen s vyšším rizikem ztráty štěpu [24] nebo sníženou funkcí štěpu po 1 roce [25], ale velká studie v USA nenalezla žádné rozdíly dichotomizující eGFR dárce při 80 ml / min [26]. Ve skutečnosti je dlouhodobý účinek dárcefunkce ledvin,v aktuálně přijímaných rozsazích na seznamu příjemcefunkce ledvin,je stále diskutována a tuto otázku hodnotilo jen málo studií (tabulka 2). V této souvislosti jsme se zaměřili na přezkoumání charakteristik životaledvinadárci v jediném referenčním centru pro transplantaci ledvin s významnou aktivitou LKDT za účelem testování účinku eGFR dárce a identifikace dalších proměnných, které by mohly přispět k modulaci výběrových kritérií.
Metody Studie Populace Retrospektivně jsme hodnotili všechny po sobě jdoucí dospělé žijící páry dárců a příjemců ledvin, které podstoupily transplantaci mezi 1. zářím 2005 a 30. červencem 2016 v Centre Hospitalier Universitaire v Grenoblu, třetím největším centru LDKT ve Francii. Imunosupresivní protokol v centru spočívá v indukční terapii na bázi tyreoglobulinu a udržovací terapii inhibitory kalcineurinu (hlavně takrolimem) plus mykofenolát mofetilem v kontextu politiky předčasného vysazení steroidů do 3 měsíců od transplantace. Následné údaje do 3 let potétransplantace ledvinbyly vyhodnoceny 30. června 2019. Dvojice s neúplnými údaji o příjemcifunkce ledvinbyly vyloučeny.
Měření výsledkůU dárců jsme shromáždili demografické údaje, sérum Cr, eGFR vypočtené podle rovnice CKD-EPI [27], bipolární délku ledvin měřenou ultrazvukem a BMI v době darování. Pro příjemce jsme shromáždili demografické údaje a sérové Cr a eGFR vypočítané podle rovnice CKD-EPI po 3, 12, 24 a 36 měsících po transplantaci s tolerancí ±1 měsíc v každém časovém bodě.
Statistická analýzaStatistická analýza byla provedena pomocí softwaru GraphPad Prism v7.0 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) a SPSS v23.0 (IBM Corp., Foster City, CA, USA). Parametrická data jsou prezentována jako střední ± směrodatná odchylka, zatímco kategorické proměnné jsou uvedeny jako procenta nebo absolutní čísla. Kvantitativní proměnné byly porovnány pomocí jednosměrného nebo obousměrného testu ANOVA následovaného Tukeyho testem s vícenásobným porovnáním, zatímco kvalitativní proměnné byly porovnány pomocí Fisherova přesného testu. Byla hodnocena lineární regrese mezi eGFR příjemce a eGFR dárce, věkem, BMI a velikostí ledvin v každém časovém bodě (tj. 3, 12, 24 a 36 měsíců). Logistická regrese byla hodnocena mezi eGFR příjemce (používá se jako kontinuální proměnná) a shodou pohlaví (ano nebo ne) a rokem transplantace (dichotomizováno na mediánu, který byl 2012) v každém časovém bodě. Nekolineární, statisticky nebo klinicky významné kovariáty byly analyzovány vícenásobnou variabilní regresní analýzou. Korelace vysvětlujících proměnných byla testována pomocí Pearsonova korelačního testu a multivariabilního regresního modelu a ověřena pomocí zbytkové analýzy (k dispozici jako online suppl. materiál; pro všechny online suppl. materiály viz www.karger.com/doi/10.1159/000512177). A p< 0.05="" was="" considered="" statistically="">
Výsledky Základní údajeOd 1. září 2005 do 30. června 2016 bylo ve studijním centru provedeno 136 transplantací ledvin žijících dárců.Funkce ledvinúdaje na počátku studie (údaje o dárcích a příjemcích) a o příjemcích ve všech intervalech byly k dispozici v 90 případech. Průměrný věk při transplantaci byl 51,47 ± 10,95 u dárců a 43,04 ± 13,52 u příjemců. Z 58 příjemců bylo 26 mužů. Průměrná hodnota CKD-EPI eGFR dárců byla 91,99 ± 15,37 ml/min/1,73 m2 (tabulka 3; obr. 1).
Popisná analýza90 párů dárce-příjemce bylo rozděleno do tertilů podle eGFR dárce: (i)<85.33 ml/min/1.73="" m2="" ,="" (ii)="" between="" 85.33="" and="" 98.30="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" and="" (iii)="" ="">98,30 ml/min/1,73 m2 (tabulka 4). Všechny subjekty byly běloši s výjimkou 1 páru dárce-příjemce ve třetím tertilu, který byl afrického původu. Pro 6 příjemců to byl druhýtransplantace ledvin(1 v prvním, 2 ve druhém a 3 ve třetím tertilu). U jednoho pacienta v prvním tertilu došlo ve 12. měsíci k akutní buněčné rejekci, u 2 pacientů ve druhém tertilu došlo k relapsu výchozího onemocnění (sarkoidóza a fokální segmentální glomeruloskleróza) a u 1 pacienta ve třetím tertilu došlo k relapsu výchozího onemocnění (fokální segmentální glomeruloskleróza). Během sledovaného období nezemřel žádný dárce ani příjemce nevyžadoval dialýzu. Celkově měli příjemci ve třetím tertilu lepší funkci ledvin během celého sledování ve srovnání s pacienty v prvním tertilu (p< 0.05)="">
Jednorozměrná regresní analýza Funkce ledvin dárce pozitivně korelovala s funkcí štěpu po 3, 12 a 24 měsících (p = 0,001, 0,03 a 0,016), ale ne po 36 měsících (tabulka 5). Věk dárce a funkce ledvin dárce byly významně a nepřímo korelovány (p< 0.0001,="" r2="" 0.323).="" moreover,="" the="" donor’s="" age="" showed="" an="" inverse="" correlation="" with="" the="" recipient’s="" kidney="" function="" at="" all="" time="" points="" (table 5).="" figure="" 3="" shows="" the="" recipient’s="" kidney="" function="" dichotomized="" according="" to="" the="" median="" age="" of="" donors.="" donor’s="" kidney="" size="" showed="" a="" direct="" correlation="" with="" the="" recipient's="" graft="" function,="" reaching="" statistical="" significance="" at="" 12="" and="" 24="" months="" (p="0.034" and="" 0.014,="" respectively)="" (table 5).="" donor's="" bmi,="" donor-recipient="" gender="" match,="" and="" the="" year="" of="" transplant="" were="" not="" significantly="" correlated="" with="" the="" recipient's="" kidney="" function="">
Vícenásobná variabilní lineární regresní analýzaVzhledem k tomu, že eGFR dárce a věk dárce vykazovaly kolinearitu, testovali jsme je samostatně ve 2 vícerozměrných modelech: model 1 - eGFR, BMI a velikost ledviny dárce a model 2 - věk dárce, BMI a velikost ledvin. BMI byl do modelu zahrnut kvůli jeho klinickému významu [28]. Nebyla zjištěna žádná kolinearita mezi BMI dárce, eGFR a velikostí ledvin. EGFR dárce byla významně spojena s eGFR příjemce až do 24. měsíce sledování (tabulka 6). Věk dárce byl nezávisle spojen s funkcí ledvin příjemce v každém časovém bodě (tabulka 7). BMI dárce významně koreloval s funkcí štěpu až 24 měsíců ve druhém regresním modelu s více proměnnými (tabulka 7). Třetí model byl následně navržen tak, aby se přizpůsobil vlivu věku dárce a eGFR dohromady. V tomto modelu bylo BMI dárce významně korelováno s funkcí štěpu po dobu až 24 měsíců (tabulka 8). Vhodnost každého modelu byla ověřena pomocí zbytkové analýzy (k dispozici jako viz online suppl. materiál).
CISTANCHE ZLEPŠÍ DIALÝZU LEDVIN/LEDVIN
Diskuse
Živý ledvinový štěp, jehož výsledky závisí na pečlivém výběru dárce a příjemce, se ukázal jako optimální možnost léčby ESKD [29]. Různé pokyny naznačují různé prahové hodnoty eGFR pro dárcovství a stále není známo, zda mírně snížená funkce ledvin ovlivňuje funkci štěpu (tabulka 2). Cílem naší studie bylo shromáždit informace, které by mohly přispět k zodpovězení této otázky. Za tímto účelem jsme se rozhodli prostudovat 90 párů dárce-příjemce s kompletními údaji o příjemcích během jejich 3letého období sledování po transplantaci. Jak se očekávalo, vyšší eGFR dárce byla obecně spojena s lepším eGFR u příjemce. To je však hlavní zjištění studie, vliv na dárcefunkce ledvinse v průběhu času postupně snižovala a význam se ztrácel po 36 měsících po transplantaci. Naopak vztah k věku dárce je významný ve všech časových bodech. Vzhledem k tomu, že věk a eGFR vykazují silnou inverzní korelaci, naznačuje to, že věk dárce je vedoucím prvkem při určování vlivu na eGFR příjemce. Za zmínku však stojí skutečnost, že sklon křivky eGFR u příjemců je podobný, i když
výchozí bod je odlišný při dichotomizaci pro věk dárce v mediánu 51 let (obr. 3). Stejně tak příjemci ledvin od dárců s nejnižším tertilem eGFR nevykazují strmější pokles eGFR ve srovnání s těmi, kteří byli naroubováni od dárce ve vyšším tertilu. Naše data jsou v souladu s pozorováními Younga a kolegů [26], kteří nezjistili rozdíly ve funkci štěpu u příjemců od dárců s eGFR nižším nebo >80 ml / min / 1,73 m2. Stárnutí je spojeno se ztrátoufunkce ledvin,a tedy věk a rychlost glomerulární filtrace spolu úzce souvisí [30, 31]. Neexistuje obecná shoda ohledně toho, zda
definice CKD by měla být změněna tak, aby zohledňovala změny pozorované u starších osob [32–34]. Starší lidé však mají sníženou funkční rezervu, i když byla GFR zachována [35]. Pokyny nestanoví horní hranici pro věk dárce [15], ale některé doporučují opatrnost, pokud jsou potenciální dárci starší 50 [14] nebo 60 [16]. Klinické studie přinesly protichůdné výsledky: Pena De La Vega a kolegové [36] nezjistili žádný rozdíl ve výsledcích transplantací mezi dárci staršími nebo mladšími 50 let, zatímco Veroux a kolegové [6] zjistili, že věk dárce měl významný dopad na výsledky štěpu, nezávisle na věku příjemce.
Nedávný průzkum popisující postoj amerických transplantačních center k životuledvinakandidáti dárců prokázali, že od roku 2005 se uplatňují méně přísná věková kritéria. Mezi lety 2005 a 2017 se podíl center bez definované horní věkové hranice pro dárcovství zvýšil z 59 na 68 %. Z center, která stále uplatňovala absolutní horní věkovou hranici, byla nejběžnější prahová hodnota stanovena na 70 let oproti 65 v roce 2005 [21]. Podobný trend v přijímání starších dárců byl zaznamenán ve Francii [37]. Obezita je v západním světě rostoucím problémem a počet obézníchledvinadárců se v budoucnu pravděpodobně zvýší [38–40]. Literatura je opět nesouhlasná: některé studie prokázaly dobré perioperační výsledky u obézních dárců [41] a jejichledvinapříjemci [42], zatímco jiní zjistili, že obezita dárců je rizikovým faktorem pro výsledky štěpu [28]. Naše údaje jsou v souladu s tímto pozorováním, pravděpodobně kvůli relativně malému a homogennímu vzorku zapojenému do studie a ukázaly, že účinek velikosti ledvin nebo BMI dárce byl zanedbatelný. Souvislost mezi funkcí ledvin příjemce a BMI byla podepsána pouze do 24 měsíců v modelu s ohledem na věk dárce, stejně jako v modelu, který kombinoval účinek věku dárce a eGFR. Tento vzor zdůrazňuje potřebu větších prospektivních studií schopných dále zkoumat tyto proměnné. Za zmínku však stojí skutečnost, že v naší studii byl průměrný BMI dárců 24,28 kg/m2 a pouze 6 dárců mělo BMI >30 kg/m2 , dříve identifikovaný jako práh rizika [28]; proto by naše výsledky měly být interpretovány s opatrností. Podobně předchozí studie zjistily souvislost s dárciledvinavelikost při ultrazvuku neboledvinaobjem při CT vyšetření nebo v době operace a funkce ledvin příjemce [43–47]. Naše data nepodporují úzkou korelaci mezi velikostí ledvin dárce a velikostí příjemcefunkce ledvin, pravděpodobně kvůli použití méně citlivé techniky [48].
CISTANCHE ZLEPŠÍ BOLEST LEDVIN / LEDVIN
Shoda pohlaví je v LDKT důležitým faktorem, zejména proto, že existuje disproporce mezi ženskými a mužskými dárci [49]: naše studie nepodpořila kontroverzní téma role genderové shody nezávisle na jiných faktorech [8, 50, 51]. Naše studie trpí několika omezeními. Především je monocentrický a úplné údaje nebyly k dispozici pro všechny páry dárce-příjemce; dále jsme se nepřizpůsobili imunosupresivní terapii; A konečně, vzhledem k velikosti naší kohorty, jsme raději provedli regresní model v každém časovém bodě, než abychom použili regresní modely pro opakovaná měření. Tato omezení mohou být částečně kompenzována homogenitou léčebných a chirurgických postupů sledovaných v transplantačním centru a nízkým výskytem akutní rejekce (1/90 případů) a primární recidivy onemocnění (3/90 případů). Kromě toho jsme se spoléhali na dostupný eGFR při absenci sofistikovanějších dat ve všech intervalech. Naše studie je však určena klinickému publiku a používání eGFR je běžnou praxí většiny transplantačních center [21] a je v souladu s mezinárodními pokyny [15]. A konečně, retrospektivní povaha této studie neumožňuje analýzu příčiny a následku zkoumaných parametrů.
Závěry
Naše studie naznačuje přítomnost menšího, i když významného účinku dárcovskýchfunkce ledvinv době transplantace funkce ledvin příjemce během 3letého období sledování. Tento mírný efekt je však kompatibilní se stabilním štěpem eGFR po sledování i u příjemců od dárců s neoptimální funkcí ledvin. Nicméně při zvažování několika charakteristik dárce se zdá, že věk je silnějším prediktorem budoucí funkce štěpu než eGFR. Navrhujeme, aby eGFR byla klinicky vyvážená s dalšími klinickými a demografickými determinantyfunkce ledvin,v určitém věku.
