Glomerulární onemocnění spojené s obezitou – od mechanismů k terapeutickým cílům

V posledních letech, s rostoucí mírou obezity a nadváhy v Číně, upoutalo pozornost glomerulární onemocnění související s obezitou (ORG), jeho patogeneze byla také aktualizována a v léčbě bylo dosaženo určitého pokroku. Na základě toho se tento článek zaměřuje na čtyři aspekty epidemiologie ORG, patogenezi, klinické projevy a patologii a cíle léčby, aby se dále zlepšilo porozumění ORG.

Klikněte pro cistanche prospěšné pro onemocnění ledvin

Epidemiologie ORG

A body mass index of 25-30 kg/m2 is considered overweight, and a body mass index >30 kg/m2 je považováno za obézní. V roce 2014 bylo na celém světě více než 600 milionů obézních lidí starších 18 let. Obezita může způsobit cukrovku, dnu, hypertenzi, ischemickou chorobu srdeční a další onemocnění. Obezita je také rizikovým faktorem pro chronické onemocnění ledvin (CKD) a je jedním z důležitých rizikových faktorů pro nově vzniklý CKD. Podle „Dietary Guidelines for Chinese Residents (2022)“ má více než polovina (50,7 procenta) dospělých čínských obyvatel v současnosti nadváhu nebo obezitu. Míra nadváhy a obezity u výše uvedených obyvatel byla 34,3 procenta a 16,4 procenta. Mezi 40 759 případy renální biopsie se podíl ORG u sekundárního onemocnění ledvin zvýšil z 0,67 procenta v 1979-2002 na 4,94 procenta v 2003-2014[1].

Patogeneze ORG

V současné době zahrnuje patogeneze ORG alespoň sedm aspektů [2-4]:

(1) Glomerulární hyperfiltrace: Glomerulární hyperfiltrace je hlavní příčinou ORG. Obezita může zvýšit dilataci aferentní tepny, zvýšit přítok plazmy do ledvin, podpořit reabsorpci sodných iontů, inaktivovat glomerulární zpětnou vazbu tubulů a způsobit nadměrnou produkci angiotensinu a nakonec zvýšit odhadovanou rychlost glomerulární filtrace. Rychlost glomerulární filtrace jednotlivých nefronů je zvýšena, což nakonec vede ke zvětšení glomerulu, hypertrofii podocytů a apoptóze.(2) Nadměrná aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): změny mechanické hemodynamiky, zvýšený nitrobřišní tlak a aktivace sympatického nervového systému způsobené inzulinovou rezistencí a hyperleptinemií, což způsobuje aktivaci RAAS a účastní se in Výskyt org.

(3) Inzulinová rezistence: podporuje ORG a chronický zánět, inzulinová rezistence může způsobit apoptózu podocytů, hypertrofii a případně sklerózu glomerulu.

(4) Koordinační efekt redukce nefronů a obezity: Pacienti s nízkou porodní hmotností mají vyšší riziko rozvoje konečného stádia renálního onemocnění (ESRD), které může souviset s menším počtem vrozených nefronů, zatímco obezita může urychlit progresi CKD.

(5) Adipokiny, zánětlivé faktory a ROS: viscerální tuková tkáň bude vylučovat řadu tukových zánětlivých faktorů (jako je leptin, resistin, fetuin-A), ROS, cytokiny a chemokiny do buněk glomerulárních nohou, mezangiálních buněk a endoteliálních buněk jsou toxické. Snížení adiponektinu způsobené obezitou a poškození podocytů způsobené aktivací CD36 a NLRP3 jsou důležitou patogenezí ORG.

(6) Abnormální metabolismus tuků, ektopická depozice a lipotoxicita: perirenální tuk uvolní volné mastné kyseliny a adipokiny do kůry ledvin, což zhorší poškození ledvin prostřednictvím lipotoxicity a perirenální tuk bude také stlačovat ledviny. Nadměrná exprese adenosintrifosfát-citrát lyázy a proteinu vázajícího sterolový regulační prvek podporuje zvýšenou lipogenezi in situ, zprostředkovávající ORG.

(7) Geny a prostředí: Genové polymorfismy související s obezitou, jako je gen FTO, úzce souvisí s obezitou a CKD.

Klinické projevy a patologie ORG

Na začátku ORG jsou adipokiny abnormální, zvyšuje se průtok krve ledvinami, dilatace renální aferentní arterie, objevuje se glomerulární hyperperfuze, mikroalbuminurie a postupně progreduje do klinické proteinurie, glomerulární hypertrofie, glomerulární hustoty klesá, renální tubulární hypertrofie, tubulointersticiálních vláken a tubulární atrofie , fokální segmentální glomeruloskleróza a segmentální fúze procesu nohy.

10 % -30 % může progredovat do chronické renální insuficience a ESRD. Stáří, abnormální funkce ledvin, závažnost proteinurie a průměrná hladina proteinurie během sledování jsou čtyři nezávislé rizikové faktory progrese. Obvykle malé až střední množství proteinurie může být velkým množstvím proteinurie, ale zřídka se projevuje jako nefrotický syndrom. Patologicky je třeba ji odlišit od primární fokální segmentální glomerulosklerózy, která pod elektronovým mikroskopem vykazuje difúzní a rozsáhlou fúzi výběžků nohy a často se projevuje náhlým nefrotickým syndromem [5].

Terapeutické cíle ORG

Cílem léčby ORG je kontrolovat krevní tlak, blokovat jeho patofyziologii a oddálit progresi ORG[4,6-7]. Mezi hlavní opatření patří:

(1) Hubnutí: včetně léků a chirurgie. Hubnutí může účinně snížit proteinurii a snížit rychlost glomerulární filtrace. Po bariatrické operaci se může zlepšit glomerulární hyperfiltrace. Zdá se, že bariatrická chirurgie je účinnější než zásah do životního stylu.

(2) Blokátor RAAS: Může snížit glomerulární hyperfiltraci, snížit proteinurii, chránit ledviny, oddálit výskyt ESRD a pokusit se kontrolovat proteinurii pod 0,5 g/d. Přidání spironolaktonu na bázi inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo antagonistů receptoru angiotenzinu Ⅱ může dodatečně zvýšit ochranu ledvin u obézních pacientů s proteinurií a nový nesteroidní mineralokortikoidní antagonista finerenon může oddálit progresi onemocnění ledvin u pacientů s diabetem 2. a CKD a snižují výskyt cerebrovaskulárních onemocnění.

(3) Inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2: mohou snižovat tělesnou hmotnost, zlepšovat inzulínovou rezistenci, snižovat krevní tlak, podporovat vylučování sodíku, snižovat glomerulární tlak, inhibovat renální ektopické ukládání tuku a lipotoxicitu, inhibovat zánětlivou reakci a ROS, snižovat ledviny fibróza atd., snižují proteinurii, zlepšují odhadovanou rychlost glomerulární filtrace a oddalují progresi ORG.

(4) Zlepšení inzulínové rezistence: Zvířecí modely potvrdily, že metformin může zlepšit citlivost na inzulín, mít ochranný účinek na ledviny, obnovit normální expresi podocytů, snížit uvolňování prozánětlivých faktorů a fibrózy a snížit akumulaci lipidů. Thiazolidindion byl také spojen se snížením proteinurie a v metaanalýze thiazolidindion snižoval proteinurii u pacientů s diabetem nebo bez něj. Jak inhibitory dipeptidylpeptidázy 4, tak agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu-1 mohou zvýšit inzulínovou rezistenci, snížit infiltraci monocytů a makrofágů typu M{6}} a produkci zánětlivých cytokinů, zlepšit lokální zánět a inhibovat apoptózu podocytů.

(5) Léčba čínskou medicínou: Pokusy na zvířatech potvrdily, že emodin, rhein, kurkumin, Tribulus Terrestris a coptis mají určité terapeutické účinky na ORG. Přesnou klinickou účinnost těchto léků na ORG je třeba ještě prostudovat. Diferenciace TCM syndromu je nápomocná v léčbě ORG.

(6) Další léky: G protein-coupled receptor žlučových kyselin TRG5 selektivní agonista (INT777), lipoxin A4 může upravit metabolismus lipidů u dd/dd myší a snížit proteinurii a ukládání lipidů v ledvinách. Antioxidační SS-31 peptid cílený na mitochondrie, inhibitory mTOR atd. se stanou novými terapeutickými přístupy.

Mechanismus léčby Cistanche Onemocnění ledvin

Cistanche je tradiční čínská léčivá bylina, která se běžně používá k léčbě onemocnění ledvin, jako je selhání ledvin, proteinurie a chronické onemocnění ledvin. Předpokládá se, že mechanismus účinku přípravku Cistanche při léčbě těchto stavů je způsoben jeho účinky na imunitní systém, antioxidační kapacitou a protizánětlivými vlastnostmi.

Cistanche obsahuje řadu účinných látek, jako jsou echinakosid, akteosid a fenylethanoidní glykosidy, o kterých je známo, že mají antioxidační a protizánětlivé účinky. Tyto sloučeniny mohou pomoci snížit zánět v ledvinách a chránit je před oxidačním poškozením. Kromě toho může Cistanche posílit imunitní systém zvýšením produkce bílých krvinek, což může pomoci v boji proti infekcím, které mohou zhoršit zdraví ledvin.

Dále bylo prokázáno, že Cistanche zvyšuje produkci oxidu dusnatého, látky, která pomáhá regulovat průtok krve a krevní tlak v ledvinách.

Tento zvýšený průtok krve může zlepšit funkci ledvin a snížit riziko poškození ledvin.

Celkově vzato, kombinace antioxidačních, protizánětlivých, imunitních a prokrvovacích vlastností z něj činí slibnou přírodní léčbu nemocí.

Odkaz

[1]Hou JH, Zhu HX, Zhou, ML a kol. Změny ve spektru onemocnění ledvin: Analýza 40 759 biopsií ověřených případů od roku 2003 do roku 2014 v Číně.Kidney Dis 2018;4:10 –19

[2]Wei LF,LI Y,Xu MM a kol. Glomerulopatie související s obezitou: od mechanismu k terapeutickému cíli. Diabetes, metabolický syndrom a obezita: cíle a terapie 2021:14 4371–4380

[3]Yang ST, CaoCQ, Deng T, et al. Glomerulopatie související s obezitou: latentní změna obezity vyžadující více pozornosti. Kidney Blood Press Res. 2020;45(4):510-522

[4]Martínez-Montoro JI, Morales E, Cornejo-Pareja I, et al. Glomerulopatie související s obezitou: Současné přístupy a budoucí perspektivy. Obes Rev. 2022 Jul;23(7):e13450

[5]Tsuboi N,Okabayashi Y. Renální patologie obezity: korelace mezi strukturou a funkcí.Semin Nephrol.2021;41(4):296-306

[6]Williams DM, Nawaz A, Evans M. Drug Therapy in Obesity: A Review of Current and Emerging Treatments.Diabetes Ther.2020;11(6):1199-1216

[7]García-Carro C, Vergara A, Bermejo S, et al. Front Med (Lausanne).2021;8:6558712021,101(20):40.