Nové strategie v nefrologii: Co očekávat od budoucnosti? Ⅱ

RNA biomarkery

microRNA (miRNA) jsou stabilní molekuly a existuje několik příkladů jejich potenciálního použití v kontextuporanění ledvinvčetně drogově vyvolanýchporanění ledvin(DIKI) [56]. Křížový laboratorní program k identifikaci miRNA v moči spojených s buněčně nebo kauzálně specifickým DIKI charakterizovaným biomarkery glomerulárního, proximálního tubulu, tlusté ascendentní končetiny (TAL) Henleovy kličky nebo poranění sběrného kanálu (CD) u potkanů ​​vystavením jejich na buněčně specifické toxiny a potvrzení lokalizace zvýšené exprese mikrodisekcí nefronových segmentů laserovým záchytem [56]. Urinární miR-192-5p byl identifikován jako potenciálně specifický pro proximální tubuly. MiR-221-3p, miR{9}}p a miR{10}}p v moči se zvýšily po expozici toxinům TAL a miR{11}}a-3p po toxinu podocytů doxorubicin. Panely močové miRNA z různých oblastí nefronů tedy mohou přispět k prozkoumání potenciálu DIKI nových léků [56]. Bezbuněčná DNA Metody bezbuněčné DNA jsou spolu s dalšími metodami stále častěji využívány zejména v oblasti hematologie a onkologie k detekci malignit a hodnocení recidiv. Podobně mají potenciál využití při detekci renálního karcinomu [57]. Ačkoli je příliš brzy na vyvozování závěrů, existuje potenciál pro použití bezbuněčné DNA při detekci akutní rejekce upříjemci transplantace ledvin[58, 59]. Vysoké hladiny bezbuněčné DNA byly navíc spojeny s nepříznivými výsledky v jedné studii se 131 pacienty s CKD nedialyzovanými a v jiné studii provedené na 289 pacientech na hemodialýze [60, 61]. Navíc byla bezbuněčná DNA spojena s AKI po kardiochirurgickém výkonu nebo u pacientů s kardiorenálním syndromem 1. typu [62, 63]. Tyto údaje by však měly být validovány ve velkých multicentrických klinických studiích, které se zabývají přidaným přínosem hodnocení bezbuněčné DNA pro pacienty.

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE BYLINNÉ CISTANCHE PRO LÉČBU CKD

NOVÉ LÉČEBNÉ ALTERNATIVY

Mezi nové terapeutické alternativy ESRD patří nositelnéumělé ledviny, xenotransplantace, terapie na bázi kmenových buněk a bioinženýrské a bioumělé ledviny. Je třeba poznamenat, že jedním z hlavních cílů těchto nových terapeutických přístupů by mělo být udržení pacientů doma a vyhýbat se dialyzačním střediskům. Kromě toho jsou nové léky k prevenci progrese CKD nebo k léčbě komplikací CKD v pokročilé fázi klinického vývoje nebo již byly v některých zemích schváleny pro klinické použití (obr. 3).

Hlavním cílem vývoje nových terapeutických markerů je vytvořit časový rámec pro časnější léčbu s možným zvratem onemocnění nebo prevencí progrese onemocnění. I když současné terapeutické alternativy jsou v tomto ohledu většinou nepřínosné, byly vyvinuty a testovány nové terapeutické modality spolu s diagnostickými modalitami v naději, že tohoto cíle dosáhneme.

Nositelné umělé ledviny

Stávající hemodialýza je nedokonalá léčba. Pro pacienta je společensky obtěžující a vyžaduje, aby mu trvalo několik dní v týdnu, než podstoupil dlouhou léčbu za použití objemného zařízení vyžadujícího značný přívod vody a elektřiny. Také proto, že se vyskytuje pouze 3 dny v týdnu, je to přinejlepším velmi nedokonalá aproximace kontinuálníhonormální fungování ledvin[64]. Současné modality hemodialýzy tedy nelze považovat za zelené techniky a jsou spojeny s tristními výsledky [6].

Nositelná umělá ledvina (WAK) je inovativní přístup k léčbě náhrady ledvin, jehož cílem je zlepšit kvalitu života pacienta tím, že umožňuje mobilitu a nepřetržitou clearance toxinů bez akumulace během mezidialyzačních období, s lepší hemodynamickou stabilitou, podobně jako u zdravých ledvin. Minimální požadavky na dialyzační systém WAK jsou čerpací systémy, systém regenerace dialyzátu, dialyzační membrána, baterie a systém monitorování pacienta [65]. Počáteční úsilí o chůzi během hemodialyzačních sezení spočívalo v systému WAK umožňujícím chůzi až po jednu třetinu dialyzačního sezení [66]. Přesto postrádal dostatek sorbentu pro prezenční léčbu a pacienti museli být napojeni na klasický hemodialyzační přístroj minimálně dvě třetiny délky sezení. Dále byl vyvinut další systém WAK, který měl mini náplně obsahující sorbent namísto potřeby velkého množství dialyzátu; tento systém byl však omezen požadavkem na výměnu mini náplní čtyřikrát denně a vysokým rizikem infekce v důsledku transkutánních arteriovenózních zkratů/píštěle [67]. Několik dalších návrhů WAK v průběhu let neprošlo klinickými studiemi [66, 68, 69]. Současné modely WAK váží méně než 5 kg a mají malé baterie s dlouhou životností, které nevyžadují nepřetržité elektrické připojení, vylepšené propustné membrány a pokročilé filtrační materiály, které umožňují opětovné použití dialyzátových roztoků bez potřeby velkého množství vody jako u konvenční hemodialýzy [70] . Z pěti různých modelů WAK, které jsou v současnosti vyvíjeny, jsou tři založeny na peritoneální dialýze, jeden na hemodialýze a jeden je kombinovaný model [71, 72].

Obrázek 3: Nové terapeutické alternativy v nefrologii. G-CSF: faktor stimulující kolonie granulocytů. znaménko plus: výhody; znaménko mínus: nevýhody/omezení (označeno červenou barvou).

Pokud jde o účinnost a nežádoucí účinky WAK, byla provedena pouze jediná klinická studie na lidech (prospektivní, nerandomizovaná) zahrnující 10 subjektů v délce 24 hodin [73]. Nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí příhody, jako je hemodynamická nestabilita a bylo dosaženo celkové clearance toxinu, ale studie byla ukončena kvůli vývoji nadměrného množství vzduchových bublin oxidu uhličitého. Cílené rychlosti ultrafiltrace byly dosaženy s průměrnou rychlostí průtoku krve 42 ± 24 ml/min a průměrnou rychlostí průtoku dialyzátu 43 ± 20 ml/min. Navíc spokojenost s léčbou a kvalita života související s léčbou byla vyšší než u tradičních hemodialýz. Hlavními omezeními kromě bublin oxidu uhličitého byly značné rozdíly v průtoku krve a dialyzátu a v clearance toxinů. Pilotní studie s osmi pacienty navíc prokázala podobné výsledky [74]. Cílené rychlosti ultrafiltrace byly dosaženy s průměrným průtokem krve 58,6 ± 11,7 ml/min a průměrným průtokem dialyzátu 47,1 ± 7,8 ml/min bez významných hemodynamických nežádoucích účinků. U dvou pacientů došlo i přes použití heparinu ke srážlivosti v cévním vstupu podobně jako při hemodialýze. Stručně řečeno, systémy WAK jsou slibné, ale jejich kvalita by měla být zlepšena a potvrzena v delších a rozsáhlejších studiích

Xenotransplantace: přehodnocený starý koncept

Xenotransplantace byla poprvé postulována v roce 1667. Klinické studie na počátku 20. století však byly zmařeny omezeným úspěchem kvůli vysoké míře rejekce, trombotických komplikací a infekcí [75–77]. Vzhledem k neustále se rozšiřujícím čekacím seznamům na transplantaci ledvin, což je nyní více než 100 000 pacientů ve srovnání s mnohem nižším počtem (∼35 000) ročníchtransplantace ledvinprovedené v USA, koncept xenotransplantace znovu získal klinickou a výzkumnou pozornost [78]. CRISPR/Cas9 a pokroky v oblasti bioinženýrství umožnily xenotransplantaci napříč nehumánními druhy s vyšší úspěšností a nižší mírou komplikací [79]. Prasata jsou běžnou volbou jako zdroj pro ledviny kvůli jejich krátké době zrání, nízkému riziku xenozoonózy, pokroku v bioinženýrských studiích a relativní fyziologii a velikostní podobnosti s lidmi. Dvě klinické zprávy z roku 2022 byly slibné [80, 81]. Pacientovi s mozkovou smrtí byly transplantovány obě ledviny prasatům s 10 genetickými modifikacemi zaměřenými na prevenci rejekce. Navzdory absenci hyperakutní rejekce a stabilnímu výdeji moči po dobu 72 hodin do ukončení studie nebyly transplantované ledviny schopny vylučovat kreatinin na fyziologické úrovni a histologické vyšetření odhalilo známky trombotické mikroangiopatie bez známek buněčné rejekce nebo ukládání protilátek nebo komplementové proteiny [80]. Ve dvou dalších případech geneticky modifikovaných transplantací ledvin z prasete na člověka se GFR významně zlepšila během několika minut po transplantaci [81]. Biopsie ledvin provedené v 6., 24., 48. a 54. hodině po transplantaci neodhalily žádné známky hyperakutní reakce nebo rejekce zprostředkované protilátkami. Doba sledování však byla omezena na 54 hodin [81]. Celkově tyto případy naznačují, že prevence hyperakutní rejekce zprostředkované protilátkami je proveditelná. Nicméně nedávná smrt příjemce vůbec první transplantace srdce z geneticky modifikovaných prasat, pravděpodobně z prasečího viru a po počátečním zjevném úspěchu postupu, přidává poznámku k opatrnosti k současným omezením našeho chápání postupu. a její komplikace.

Alternativní strategie by znamenala generování lidských orgánů u zvířat, jejichž velikost orgánů, anatomie a fyziologie jsou bližší lidem (např. u prasat) [82]. krysích pluripotentních kmenových buňkách získaných z myší s postižením organogeneze metodou komplementace blastocyst byla potenciální úloha xenotransplantace u lidských subjektů zpochybněna bez jakékoli klinické nebo preklinické studie v této oblasti. V každém případě zůstávají etické otázky, které xenotransplantace přináší, kontroverzní.

Léčba založená na kmenových buňkách: alternativní přístup na vzestupu

Terapie založené na kmenových buňkách se staly populární po objevu indukovaných pluripotentních kmenových buněk Yamanakou a kolegy v roce 2006 [83]. Pluripotentní kmenové buňky mají potenciál diferencovat se na téměř všechny typy buněk v těle a jsou odvozeny ze somatických buněk zavedením Yamanaka faktorů (čtyř specifických genů kódujících transkripční faktory, jmenovitě Oct3/4, Klf4, Sox2 a Myc) [84] ]. Terapie založené na kmenových buňkách jsou v posledních několika desetiletích na vzestupu. Multipotentní stromální buňky jsou zatím volbou a pocházejí z kostní dřeně (BM-MSC), plodové vody (AFSC), moči (USC) nebo pupeční šňůry (UC-MSC) [85]. Bylo prokázáno, že mezenchymální kmenové buňky se diferencují na mesangiální buňky, když jsou kultivovány s poškozenými mesangiálními buňkami in vitro [86]. Hlavní mechanismy kmenebuněčná terapie u onemocnění ledvinzahrnují upregulaci autofagie, antiapoptotické vlastnosti, parakrinní signalizaci a protizánětlivé vlastnosti. Extracelulární vezikuly secernované z kmenových buněk mohou zabránit kalcifikaci cév vyvolané vysokým fosforem u pacientů s CKD a mohou zabránit fibróze a výsledné CKD při unilaterální ureterální obstrukci prostřednictvím parakrinních mechanismů [87, 88]. Léčba kmenovými buňkami chrání před nefrotoxicitou vyvolanou cisplatinou, AKI, diabetickou nefropatií a oxidačním stresem prostřednictvím aktivace autofagie [89, 90]. Antiapoptotické a protizánětlivé vlastnosti kmenových buněk jsou prospěšné při léčbě rabdomyolýzy nebo AKI indukované chromem nebo adriamycinem, diabetické nefropatie, stenózy renální arterie, kardiorenálního syndromu, lupusové nefritidy a AKI indukované obezitou [91–100] . Jen málo klinických studií má ještě prozkoumat bezpečnost, účinnost a použitelnost terapie kmenovými buňkami u lidských subjektů s CKD, ačkoli výsledky se zdají slibné, jak ukazuje placebem kontrolovaná klinická studie provedená na 200 čínských pacientech s CKD a eGFR pod 60 ml/min. /1,73 m2 prokazující účinnost terapie mezenchymálními kmenovými buňkami odvozenými z kostní dřeně ve formě intravenózní infuze z hlediska sérového kreatininu, cystatinu C a reaktivních forem kyslíku po 8 týdnech terapie [101].

Organoidy ledvin mohou být produkovány z pluripotentních kmenových buněk. Účinné protokoly bioinženýrství rozlišují lidské pluripotentní kmenové buňky na multipotentní progenitory nefronů a doufejme, že nakonec i na funkční ledviny.Organoidy ledvinvytvořené při tomto postupu jsou organizovány do struktur podobných nefronům a exprimují markery pro podocyty, proximální tubuly, Henleovy kličky a distální tubuly [102–104]. Organoidy mohou být také považovány za vývoj modelů onemocnění ledvin. Zatím nejsou schopni dozrát za fázi druhého trimestru. Pokrok v této oblasti je nakonec zaměřen na přispění k léčbě náhrady ledvin v budoucnosti.

Konečně,omlazení ledvinbyly navrženy strategie využívající Yamanaka faktory in vivo (např. katetrizací ledvinových tepen) nebo ex vivo (např. pro ledviny od starších dárců transplantátu) [105].

Bioinženýrské a bioumělé ledviny

Koncept bioinženýrství umělé ledviny byl studován nejméně tři desetiletí [106]. Bio-artificial Renal Assist Device (RAD) byl hybridní systém, kde multivláknový biorektor sestával ze syntetických dutých vláken vysokoprůtokové hemofiltrační patrony v kombinaci s prasečími primárními tubulárními epiteliálními buňkami [107]. RAD prováděl aktivní transport (diferenciální reabsorpci a sekreci), stejně jako metabolické a endokrinní funkce [108] a zlepšil výkon hemodialýzy u akutně uremických psů [109]. Ve dvou klinických studiích na jednotce intenzivní péče si RAD zachoval životaschopnost, trvanlivost a funkčnost v klinickém prostředí a prováděl metabolickou a endokrinologickou aktivitu [108]. U všech léčených pacientů kromě jednoho došlo ke zlepšení 1–7 dnů po terapii a 6 z 10 pacientů přežilo posledních 30 dnů. Jeden pacient zemřel do 12 hodin po RAD kvůli dobrovolnému vyřazení z ventilační podpory života a tři další pacienti zemřeli kvůli komplikacím komorbidit nesouvisejících s AKI nebo RAD terapií. Léčba RAD snížila poměry faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), interleukinu (IL)-6, IL-10 a IL-6/IL-10 [108]. Druhá studie porovnávala kontinuální venovenózní hemofiltraci spolu s RAD u 40 pacientů s konvenční kontinuální terapií náhrady ledvin (CRRT) samotnou u 18 pacientů, přičemž byla pozorována mortalita 33 % ve skupině RAD a 61 % ve skupině CRRT v den 28. [110]. Kromě toho bylo přežití do 180. dne signifikantně vyšší ve skupině s RAD a riziko úmrtí bylo přibližně 50 % ve srovnání se skupinou s CRRT [110].

RAD je jediný bio-umělý ledvinový přístroj testovaný na lidech. Jeho široké použití u onemocnění ledvin mělo omezení, jako je získávání buněk, doba a náklady na výrobu zařízení, požadavky na skladování a problémy související s distribucí [107]. Bioartificial Renal Epithelial Cell System (BRECS) je alternativní technologie založená na uhlíku potaženém niobem a kryokonzervačním polykarbonátu nasazeném lidskými renálními tubulárními epiteliálními buňkami odvozenými z dospělých progenitorových buněk [111–113]. BRECS ukázaly slibné výsledky v modelu septického šoku u prasat [113] a v modelu anefrické ovce [114]. Nicméně, BRCS ještě musí být testován v lidských studiích, ale od roku 2017 neexistují žádné publikace.

Implantovatelné bioartificiální ledviny (iBK) kombinují předchozí zkušenosti s bioinženýrstvím RAD a novým vývojem v technologii miniaturizace [115]. Podobně jako nositelné umělé ledviny je iBK potenciálně schopna poskytovat kontinuální dialýzu po celý den [116]. iBK se skládá z mechanického krevního filtru vyrobeného se silikonovou membránou a bioreaktoru obsahujícího upravené renální tubulární epiteliální buňky, což z něj činí hybridní zařízení schopné zvýšené clearance toxinů se zlepšenou kardiovaskulární stabilitou a vyšší kvalitou života. Bioreaktor je zodpovědný za rovnováhu elektrolytů a také za metabolické funkce a křemíková membrána zajišťuje filtraci podobnou glomerulu. Inkoust je určen k připojení do pacientova systémového oběhu, což umožňuje odstranění filtrovaného odpadu přímo do močového měchýře, čímž se eliminuje potřeba elektrických pump [116]. iBK je v současné době v preklinickém testování. Silikonová patrona byla patentovaná bez elektrické pumpy nebo antikoagulancií po dobu až 1 měsíce u psích modelů [116, 117]. Jednou z hlavních nevýhod iBK by mohla být trvanlivost a srážení krevního filtru, což vyžaduje, aby pacienti podstupovali časté operace za účelem manipulace nebo výměny zařízení. Kromě toho by tubulární buňky musely udržovat stabilitu a životaschopnost proti vysoké smykové síle krve, která by se mohla vyskytnout při klinickém použití [115]. Bioinženýrská umělá ledvina by se navzdory svým omezením a nevýhodám mohla stát potenciální alternativou k renální substituční terapii a transplantaci.

Orgán na čipu je platforma mikrofluidní buněčné kultury, která napodobuje aktivity, mechaniku a fyziologii živých lidských orgánů. Mikrofluidní systém nabízí fyziologické buněčné mikroprostředí umožňující dlouhodobou kultivaci při zachování buněčných fenotypů [116]. Technologie organ-on-a-chip poskytla vývoj pokročilejších trojrozměrných (3D) struktur na úrovni orgánu in vitro a začlenění dynamických mechanických a chemických signálů [107]. Byl použit k replikaci tubulárních nebo glomerulárních struktur. Různé modely glomerulus-on-a-chip a tubule-on-a-chip byly použity pro modelování onemocnění, testy screeningu léků a aplikace regenerativní medicíny in vivo [116]. Glomerulus-on-a-chip modeluje bariéru glomerulární filtrace, protože lze modulovat jak fyzikální síly, tak chemické stimuly ovlivňující funkce glomerulárních buněk [107]. V tubule-on-a-chip představují tubulární buňky, které jsou kultivovány v 3D kanálu, mikroprostředí lidských ledvinových tubulů a jejich funkce reabsorpce a sekrece [107].

Technologie založená na čipu pomohla provést experimenty k lepšímu pochopení glomerulárních a tubulárních funkcí. Budoucí studie k výrobě čipů nové generace kombinující glomerulární a tubulární prvky k vytvoření funkčního nefronu, který zahrnuje jak filtraci, tak reabsorpci, jsou nezbytné [116].

Další bioinženýrská technologie má za cíl vytvořit lešení celé ledviny s 3D geometrií a vaskulaturou [118]. Po decelularizaci ledviny získané od pacienta s CKD by recelulární struktura skeletu s progenitorovými buňkami specifickými pro pacienta potenciálně vedla ke vzniku nového transplantovatelného orgánu [118]. Lešení odvozená z ledvin se získávají procesem zvaným „decelularizace“, při kterém detergenty a enzymy odstraňují buněčné složky bez ovlivnění extracelulární matrice (ECM) [107, 119, 120]. Recelularizace acelulární matrice ledviny se pak provádí různými procesy nasazování buněk [107]. Biologické skafoldy umožňují výměnu signálu mezi matricí a buňkami, což vede k indukci migrace, proliferace a diferenciace [107]. Počet dárcovských buněk je však omezený a správná funkce tkání/orgánů vyžaduje pokrok v technologii recelularizace [107]. Správná repopulace a uspořádání miliard buněk pro správnou funkci ledvin je proto stále v raných fázích vývoje.

Použití buď epiteliálních buněk v kombinaci s endoteliálními buňkami nebo pluripotentními kmenovými buňkami, které mají potenciál diferencovat se na každý jiný buněčný typ, přineslo nejslibnější výsledky pro recelulární ledviny [107]. Song a kol. uvedli, že infuze lidských endoteliálních buněk z pupečníkové žíly a buněk neonatálních ledvin potkana na krysím ledvinovém lešení vykazovala slibné výsledky [96]. Po decelularizaci krysích, prasečích a lidských ledvin detergenty autor naočkoval lešení krysích ledvin epiteliálními a endoteliálními buňkami a tyto konstrukty perfundoval v celoorgánovém bioreaktoru k regeneraci funkční tkáně. Tato nová struktura produkovala rudimentární moč jak in vitro, tak in vivo po transplantaci krysám [121].

I když Song a spol. a několik dalších autorů [122, 123] oznámilo slibné nálezy, že překlad lešení pocházejících z ledvin na kliniky stále vyžaduje další technologický pokrok, jako je zlepšení metod decelularizace, aby se zabránilo narušení zbývající matrice, a strategie pro prevenci imunologická odpověď hostitele na decelulární skafold [107].

Léky na vzestupu

Kromě ledvinových a kardioprotektivních účinků inhibitorů SGLT2 a agonistů receptoru GLP1 byly nedávno schváleny nové léky nebo přinesly slibné výsledky v klinických studiíchochrana ledvin(nesteroidní MRA, antagonisté endotelinového receptoru), léčba následků CKD [stabilizátory hypoxií indukovatelného faktoru (HIF)] nebo specifické příčiny CKD, jako je voclosporin pro lupusovou nefritidu (tabulka 1).

Nesteroidní MRA

Finerenone je nesteroidní selektivní MRA, která se objevila jako lék na ochranu ledvin a kardiovaskulárního systému u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin na inhibitorech angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi)/blokátorech receptoru pro angiotenzin (ARB), které mohou také přidat ochranu k ochraně nabízené SGLT2 inhibitory [124]. Dvojitě zaslepená klinická studie s mediánem doby sledování 3,4 roku provedená na 7 437 pacientech s diabetes mellitus 2. typu a CKD s eGFR 25–90 ml/min/1,73 m2 a mikroalbuminurií prokázala, že finerenon zlepšil kardiovaskulární výsledky včetně hospitalizace. pro srdeční selhání, infarkt myokardu, mrtvici a úmrtí z kardiovaskulárních příčin [125]. Riziko progrese CKD bylo navíc sníženo jemnějším enonem [126, 127]. Další analýzy potvrdily příznivý vliv jemnějšího enonu na proteinurii, progresi CKD a kardiovaskulární výsledky [128, 129]. Finerenon byl skutečně schválen americkou FDA a Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro léčbu CKD G3 a G4 s albuminurií u diabetu 2. typu u dospělých [130]. Vzhledem k mechanismu účinku jemnějšího enonu se očekává, že jeho příznivý vliv přesáhne diabetické onemocnění ledvin i jiné formy CKD. Kromě toho další nesteroidní selektivní MRA, jako je paratenon (MT-3995), KBP-5074 a AZD9977, procházejí klinickými studiemi, zatímco eplerenon (CS3150) je schválen v Japonsku pro léčbu hypertenze [ 131]. Je třeba poznamenat, že stejně jako u jiných látek, které antagonizují systém renin-angiotenzin-aldosteron, je rizikem hyperkalémie a je třeba ji mít na paměti při používání těchto léků.

Inhibitory aldosteronsyntázy, zejména inhibitor enzymu aldosteronsyntázy nebo CYP11B2, byly zkoumány pro svou potenciální roli v léčbě srdečního selhání, hypertenze aonemocnění ledvin[132, 133]. Bylo prokázáno, že LCI699, první perorálně podávaný inhibitor aldosteronsyntázy (ASI), vede ke snížení plazmatické koncentrace aldosteronu spolu se zvýšením plazmatické koncentrace reninu a deoxykortizolu [134]. Navíc se ukázalo, že je prospěšný při léčbě primární hypertenze. Podobné účinky byly pozorovány u jiných ASI, jako je fadrozol a RO6836191 ve fázi 1 a 2 klinických studií [135, 136]. Budoucí rozsáhlé randomizované klinické studie na lidech jsou nutné pro lepší pochopení klinických účinků ASI a potenciální integraci do klinické praxe.

Antagonisté endotelinového receptoru

Antagonisté endotelinového receptoru (ERA) mají aochranný účinek na ledvinyna CKD a proteinurii, ale jsou poškozeny zadržováním sodíku a objemovým přetížením jako klíčovými bezpečnostními problémy. Bosentan a atrasentan jsou starší léky ERA, které vykazovaly některéochranné funkce ledvinu pacientů s CKD [137–139]. Nicméně klíčová fáze 3 studie atrasentanu prodiabetické onemocnění ledvinbyla ukončena a navzdoryochrana ledvinnenabízel kardiovaskulární ochranu spojenou s inhibicí SGLT2, i když byli pacienti pečlivě vybíráni, aby se minimalizoval nepříznivý dopad retence sodíku [139, 140]. Sparsentan je jak inhibitorem endotelinového receptoru-A, tak blokátorem receptoru pro angiotenzin a byl lepší než irbesartan ve snížení proteinurie u pacientů s fokální segmentální glomerulární sklerózou, bez jakéhokoli významného nežádoucího účinku [141]. Probíhá klinická studie nefropatie imunoglobulinu A (NCT03762850). Sitaxentan snižoval proteinurii a rychlost pulzních vln ve srovnání s placebem u nediabetických pacientů s proteinurií [142]. Další klinická studie zkoumající zibotentan u pacientů se sklerodermií prokázala příznivé účinky na progresi onemocnění ledvin [143]. Protože hlavním problémem ERA je retence sodíku, lze předpokládat, že současné podávání s inhibitory SGLT2 může zlepšit bezpečnostní profil a potenciálnězvýšit ochranu ledvin. Ve skutečnosti probíhá klinická studie fáze 2 se zibotentanem a dapagliflozinem pro léčbu chronického onemocnění ledvin (ZENITH CKD Trial) (NCT04724837). Retence sodíku je hlavním problémem u ERA, nicméně u pacientů užívajících tyto léky se uvádí, že dobře reagují na diuretickou léčbu. Je důležité pochopit, že pozorovaná retence sodíku a vody pomocí ERA je připisována účinku blokády ERA-B a že selektivní blokátory ERA-A jsou neselektivní na maximálních hladinách. [144, 145] Selektivnější blokáda ERA-A by mohla být budoucností a v současné době je předmětem vyšetřování.

HIF stabilizátory

Inhibitory prolylhydroxylázy HIF, také nazývané stabilizátory HIF, jsou perorální činidla k léčbě anémie související s CKD. Jejich hlavní výhodou oproti analogům erytropoetinu (EPO) je ve skutečnosti orální způsob podávání namísto subkutánních injekcí. Některé z nich jsou klinicky používány v Číně a Japonsku a roxadustat byl nedávno schválen agenturou EMA. FDA však nedávno odmítl roxadustat a vadustat na základě bezpečnostních obav. Nezdá se, že by stabilizátory HIF zachovaly funkci ledvin a jejich kardiovaskulární bezpečnostní záznam byl neprůkazný, pokud jde o účinky na krevní tlak a srdeční hypertrofii. Ačkoli se původně předpokládalo, že poskytnutím stabilnějších a nižších hladin EPO mohou být bezpečnější než současné deriváty EPO, zdá se, že kardiovaskulární bezpečnost závisí na studované populaci a typu použitého stabilizátoru HIF z dosud nejasných důvodů. Proto může být roxadustat dokonce bezpečnější než deriváty EPO u nedialyzovaných a náhodných dialyzovaných pacientů [poměr rizika (95% interval spolehlivosti) 0,79 (0,61, 1.0 2), 0,78 (0,62, 0,98) a 0,78 (0,57, 1,05) pro závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE), MACE+ a mortalita ze všech příčin] [146], zatímco nejnovější klinické studie fáze 3 u dialyzovaných a nedialyzovaných pacientů randomizovaných k léčbě buď daprodustatem nebo injekčními látkami stimulujícími erytropoézu (ESA) prokázaly vliv geografické oblasti na kardiovaskulární bezpečnost: daprodustat byla v západní Evropě a Asii bezpečnější než ESA [147, 148]. Dialyzační studie randomizovala 2 964 dialyzovaných pacientů k léčbě buď daprodustatem nebo injekční ESA a ukázala, že daprodustat není z hlediska účinnosti horší než darbepoetin alfa nebo epoetin alfa [147]. Podobné nálezy byly zjištěny také v průběhu několika dalších rozsáhlých klinických studií [149–152]. U 3 872 pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kteří nepodstupovali dialýzu, randomizovaná klinická studie s mediánem sledování 1,9 roku prokázala, že daprodustat je také non-inferiorní než darbepoetin alfa v léčbě anémie bez jakékoli celkové změny rizika závažných kardiovaskulárních příhod [148]. Takový nález byl potvrzen v jiné klinické studii [153]. Stabilizátory HIF jsou nová činidla, která vyžadují další výzkum s rozsáhlými studiemi zahrnujícími různé populace.

Voclosporin

Randomizovaná dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná klinická studie fáze 3 randomizovala 357 subjektů s biopsií ověřenou aktivní lupusovou nefritidou třídy III-IV-V, aby dostávali buď placebo, nebo voclosporin, nový inhibitor kalcineurinu, se základním mykofenolátmofetilem (MMF) a rychle zúžené nízké dávky kortikosteroidů. Voclosporin poskytoval lepší výsledky ledvin, včetně poměru proteinů v moči ke kreatininu a eGFR bez dalších nežádoucích účinků [154]. Další klinická studie potvrdila lepší výsledky ledvin (kompletní renální remise) jak ve skupině s nízkou i vysokou dávkou (23,7 mg nebo 39,5 mg, každá dvakrát denně), voklosporin plus MMF (2 g/den) ve srovnání s placebem plus MMF, zatímco prokazující vyšší riziko nežádoucích účinků včetně úmrtí [155]. Překvapivě bylo pozorováno více úmrtí ve skupinách s nízkou dávkou než ve skupinách s placebem nebo vysokou dávkou (11,2 %, 1,1 % a 2,3 %). Voclosporin se nedávno stal prvním lékem schváleným FDA s indikací pro aktivní lupus nefritidu.

ZÁVĚR

Závěrem lze konstatovat, že mnohonásobný pokrok v několika frontách boje proti onemocnění ledvin pravděpodobně povede k dřívější diagnóze a intervenci, zvýšení šancí na dlouhodobý úspěch, udržitelnějším a pro pacienty šetrnějším způsobům léčby náhrady ledvin a novým intervencím ke zpoždění Progrese CKD a zlepšení managementu komplikací CKD. Až do vývoje nových modelů pro diagnostiku a terapii je klíčové definovat a identifikovat cílové skupiny a pacienty v těchto skupinách. Věříme, že s rozvojem a klinickým používáním diagnostických markerů mohou být pacienti diagnostikováni dříve v průběhu onemocnění, potenciálně v reverzibilním stavu. Kromě toho mají nové terapeutické alternativy potenciál zpomalit progresi určitého onemocnění a snížit komplikace CKD a potřebu RRT nebo transplantace ledvin. Před klinickým použitím takových terapeutických a diagnostických modalit jsou však nutné další rozsáhlé klinické studie s věrohodnými výsledky a je obtížné určit časový plán takového vývoje.

REFERENCE

1. Jager KJ, Kovesdy C, Langham Ra kol.Jedno číslopro advokacii a komunikaci po celém světě vícevíce než 850 milionů jedinců má onemocnění ledvin.NephrolTransplantace číselníku2019;34:1803–5. http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfz174

2. Johansen KL, Chertow GM, Foley RNa kol.Údaje o ledvinách v USAVýroční zpráva System 2020: epidemiologie ledvinonemocnění ve Spojených státech.Am J Kidney Dis2021;77:A7–8. http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.01.002

3. Kramer A, Pippias M., Noordzij Ma kol.Evropská ledvinaAsociace – European Dialysis and Transplant AssociationVýroční zpráva registru (ERA-EDTA) za rok 2015: shrnutí.Clin Kidney J2018;11:108–22. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfx149

4. Heaf J. Současné trendy v evropské renální epidemiologii.Clin Kidney J2017;10:149–53. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfw150

5. Hart A, Lentine KL, Smith JMa kol.OPTN/SRTR 2019 výročnídatová zpráva: ledvina.Am J Transplant2021;21 Dodatek 2:21–137. http://dx.doi.org/10.1111/ajt.16502

6. Ortiz A,a kol.Asociación Información EnfermedadesRenales Geneticas (AIRG-E), evropští pacienti s ledvinamiFederace (EKPF) RICORS2040: potřeba spoluprácevýzkum chronického onemocnění ledvin.Clin Kidney J2022;15: 372–87. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfab170

7. Mehrotra R, Devuyst O, Davies SJa kol.Současný stavperitoneální dialýzy.J Am Soc Nephrol2016;27:3238–52. http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2016010112