Neutralizace protilátek SARS-CoV-2 v komerčních imunoglobulinových produktech poskytuje pacientům s agamaglobulinémií vázanou na X omezenou pasivní imunitu vůči variantě Omikronů
Nov 07, 2023
Abstraktní
Imunodeficientní jedinci se často spoléhají na substituční terapii imunoglobulinem (Ig) od dárce (IGRT), aby zabránili infekcím. Pasivní imunita získaná pomocí IGRT je omezená a odráží stav imunity v populaci dárců plazmy v době darování. Cílem této studie bylo popsat, jak se během pandemie vyvinul potenciál pasivní imunity vůči SARS CoV-2 v komerčních Ig produktech používaných pro IGRT. Vzorky byly odebrány ze všech po sobě jdoucích šarží Ig (n=60) od tří výrobců Ig používaných na oddělení imunodeficience ve Fakultní nemocnici Karolinska od začátku pandemie SARS-CoV-2 do ledna 2022. SARS-CoV U všech vzorků byly hodnoceny koncentrace protilátek a neutralizační kapacita -2. Relevance in vivo byla hodnocena odběrem vzorků pacientů s XLA (n{10}}), kterým chybí endogenní syntéza imunoglobulinu a na kontinuální substituci Ig, pro koncentraci protilátek SARS-CoV-2 v plazmě. Koncentrace protilátek SARS-CoV{14}} v komerčních Ig produktech se postupem času zvyšovaly, ale zůstaly nekonzistentně přítomné. Navíc šarže Ig s vysokou neutralizační kapacitou vůči Wuhanskému kmeni SARS-CoV-2 měly 32-násobně nižší aktivitu proti variantě Omicron. Navzdory zvyšujícím se koncentracím protilátek SARS-CoV-2 v komerčních Ig produktech měli čtyři pacienti s XLA na IGRT relativně nízké plazmatické koncentrace protilátek SARS-CoV-2 bez potenciálu neutralizovat variantu Omicron in vitro. V souladu s tímto pozorováním měli tři ze čtyř XLA pacientů symptomatický COVID-19 během vlny Omicron. Závěrem, 2 roky po pandemii se množství protilátek proti SARS-CoV-2 značně liší mezi komerčními šaržemi Ig získanými od tří komerčních výrobců. Důležité je, že u šarží s vysokými koncentracemi protilátek namířených proti původnímu kmenu viru se ochranná pasivní imunita vůči variantě Omicron jeví jako nedostatečná.
cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém
Klíčová slova
Primární imunodeficience · Imunoglobulinová substituční léčba · SARS-CoV-2 · Omicron · Pasivní imunita · X-vázaná agamaglobulinémie
Úvod
Jedinci s nedostatkem primárního imunoglobulinu (Ig) mají po infekci nebo vakcinaci sníženou nebo žádnou protilátkovou odpověď. Pro mnoho z těchto pacientů je dlouhodobá Ig substituční terapie (IGRT) život zachraňující léčbou, která také zabraňuje poškození plic v důsledku recidivujících infekcí dýchacích cest [1]. Přípravky Ig používané pro IGRT jsou vyrobeny z plazmatických poolů odebraných od alespoň 1000 zdravých dárců a každá šarže následně odráží imunitní stav této populace v době darování. Doba od darování po produkci se obvykle pohybuje v rozmezí 6–9 měsíců, což vysvětluje, proč obsah protilátek v klinicky používaných produktech IGRT plně neodráží aktuální sérový stav populace pro vznikající patogen. Od začátku pandemie těžkého akutního respiračního syndromu koronaviru 2 (SARS-CoV-2) se diskutuje o úloze Ig odvozeného od dárce, buď jako imunomodulace nebo jako zdroj zkříženě reaktivních protilátek neutralizujících virus [2, 3]. Bylo však publikováno, že zkříženě reagující protilátky v prepandemických Ig šaržích jsou neneutralizující [4–6]. Vzhledem k rostoucí séroprevalenci SARS-CoV-2 v populaci dárců plazmy se očekává výskyt specifických neutralizačních protilátek SARS-CoV{21}} v Ig produktech. Nedávno zástupci plazmového průmyslu oznámili výskyt neutralizujících protilátek SARS-CoV{23}} v komerčních Ig šaržích počínaje zářím 2020 a poté s rychlým nárůstem koncentrace, zejména po očkování proti SARS-CoV-2 se staly široce dostupnými [7–9]. Zde uvádíme největší akademickou sféru iniciované hodnocení neutralizujících protilátek SARS-CoV-2 zahrnující všechny po sobě jdoucí šarže IGRT (n=60) používané na oddělení imunodeficience ve Fakultní nemocnici Karolinska od začátku pandemie. Pacienti registrovaní na ambulanci Immunodeficiency Unit pro IGRT dostávají profylaktickou léčbu buď subkutánní (SCIG) nebo intravenózní (IVIG) infuzí. Předpokládali jsme, že protilátky proti SARS-CoV-2 v produktech SCIG nebo IVIG se časem zvýší v důsledku přirozeného onemocnění nebo očkování mezi dárci. Abychom tuto hypotézu otestovali, shromáždili jsme alikvoty všech šarží Ig přípravků používaných na naší ambulanci a vyhodnotili obsah IgG divokého typu/kmene Wuhan (S1) a neutralizační aktivitu proti životaschopnému SARS-CoV-2. Přítomnost neutralizačních protilátek v komerčních přípravcích by mohla předběžně poskytnout určitý stupeň pasivní imunity u pacientů s deficitem protilátek s důsledky pro léčbu pacientů. Většina pacientů s nedostatkem protilátek v našem centru je nyní očkována proti SARS-CoV-2 2 nebo 3 dávkami. Sérologická odpověď byla slabá u pacientů s běžnou variabilní imunodeficiencí (CVID) a zcela chyběla u pacientů s X-vázanou agamaglobulinémií (XLA) [10]. Tedy i částečně ochranný účinek IGRT může mít pro tyto pacienty přímý klinický přínos.
cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém
Materiály a metody
Serologie SARS-CoV-2
Koncentrace protilátek proti divokému typu spike 1 (S1) SARS-CoV{1}} byla primárně hodnocena pomocí systému Phadia (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA). Pro diagnostické použití na vzorcích séra je hodnota nad 10 U/ml považována za pozitivní výsledek a 7–10 U/ml je podle výrobce hraniční. Podskupina vzorků byla také analyzována pomocí sérologické testovací soupravy Bio-Plex SARS-CoV{11}} (Bio-Rad, Hercules, CA, USA). Produkce IVIG nebo SCIG zahrnuje několikanásobné zvýšení obsahu IgG ve srovnání s obsahem v plazmě dárce a koncentrace pro produkty zahrnuté v této studii se pohybovaly od 100 do 200 mg/ml. Aby byly výsledky srovnatelné napříč různými produkty, byla data upravena tak, aby odpovídala celkové koncentraci IgG 100 mg/ml; např. koncentrace protilátek SARS CoV-2 z produktů s 200 mg/ml celkového IgG byly vyděleny 2. Zastoupeni výrobci IVIG/SCIG byli CSL Behring (King of Prussia, PA, USA), Octapharma (Lachen, Švýcarsko) a Takeda (Tokio, Japonsko).
cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém
Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche Enhance Immunity
【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Neutralizační test SARS-CoV-2
Mikroneutralizační test živého viru založený na cytopatických účincích (CPE) s SARS-CoV-2 divokého typu a kmeny Omicron byl proveden, jak bylo popsáno dříve [11, 12], a vzorky byly dvakrát sériově naředěny. Podobně jako u výsledků sérologie byl na neutralizační titry aplikován konverzní faktor, aby byly výsledky z produktů s různými celkovými koncentracemi IgG (100–200 mg/ml) srovnatelné...
Vzorky plazmy
V této studii byly použity vzorky a data od čtyř jedinců s XLA a čtyř zdravých kontrol, které byly shromážděny pro dříve popsanou klinickou studii [10] Použití těchto vzorků a dat bylo schváleno švédským úřadem pro etický přezkum (ID2021-00, 451). Všichni účastníci poskytli písemný informovaný souhlas.
cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém
Výsledek
Serologie SARS-CoV-2
Bylo odebráno celkem 60 Ig šarží s daty výroby od května 2017 do srpna 2021 a byly analyzovány na koncentraci protilátek anti-SARS-CoV-2 S1 pomocí systému Phadia. Z 30 šarží vyrobených v lednu 2020 nebo dříve, tj. před prvním identifikovaným případem COVID-19 v USA, nebyla zjištěna žádná hodnota nad 5,8 U/ml (obr. 1A). Z 30 šarží vyrobených po tomto datu mělo 13 hodnoty nad 5,8 U/ml (Fisherův přesný test, p=<0.00001). Notably, although the frequency of seropositive batches increased over time, several batches produced during 2021 did not show the presence of specific antibodies to SARS-CoV-2. We reanalyzed a subset of samples (n=23) for wild-type anti-S1 antibody concentration using the Bio-Plex SARS CoV-2 serology assay and observed a good linear correlation in positive samples and coherence regarding classification as negative/positive when the threshold for positive in the BioPlex assay was set at 6 U/ml. As a quality control of general antibody integrity in these Ig batches, which in many cases were stored beyond the date of expiration, we also quantified anti-pneumococcal capsular polysaccharide IgG2 in a subset (n=37). No deterioration over time could be observed suggesting that the quality was maintained (data not shown).
Obr. 1 Vznik neutralizačních protilátek proti divokému typu a variantám Omicron SARS-CoV-2 v komerčních imunoglobulinových produktech. Koncentrace protilátek proti SARS-CoV-2 a neutralizační kapacita v po sobě jdoucích šaržích komerčních imunoglobulinových produktů používaných v klinické praxi na Immunodeficiency Unit ve Fakultní nemocnici Karolinska ve vztahu k datu výroby. Velikost teček představuje nejvyšší ředění (titr), při kterém je jednotlivá šarže účinná v mikroneutralizačním testu s použitím živého SARS-CoV divokého typu/ kmene Wuhan-2. Výrobci jsou zastoupeni různými barvami. V prepandemických dávkách (vlevo od svislé čáry) nebyla pozorována žádná koncentrace protilátky nad 5,8 U/ml, což je znázorněno přerušovanou vodorovnou čarou. Koncentrace a titry byly upraveny tak, aby kompenzovaly rozdíly v celkové koncentraci IgG (100–200 g/l) v zahrnutých produktech. B Dvě šarže imunoglobulinů s nejvyšší koncentrací protilátek a neutralizační kapacitou proti divokému typu SARS-CoV-2 byly také testovány na zkříženě reaktivní neutralizační kapacitu proti Omicronové variantě SARS-CoV-2
Živá neutralizace SARS-CoV-2
Sérologický test Phadia SARS-CoV-2 a další běžně používané sérologické testy na SARS-CoV-2 detekují protilátky, které se vážou na podjednotku S1 spike proteinu umístěné na povrchu viru. Množství protilátek identifikovaných v tomto typu testu odráží expozici viru a očkování nutně neznamená schopnost těchto protilátek zabránit infekci. Všechny odebrané šarže Ig jsme testovali v živém mikroneutralizačním testu proti infekčnímu divokému typu SARS-CoV-2 a podle očekávání jsme zjistili největší neutralizační kapacitu v šaržích vyrobených z plazmy odebrané po začátku pandemie a pozorovali jsme vyšší neutralizaci aktivita v šaržích s vyššími koncentracemi protilátek (obr. 1A). Je třeba poznamenat, že stejně jako koncentrace protilátek SARS-CoV{10}} detekované sérologickými testy, část Ig šarží vyrobených pozdě během pandemie neměla žádnou detekovatelnou neutralizační aktivitu. První zprávy o variantě SARS-CoV{12}} Omicron přišly v listopadu 2021 a v současnosti je to dominantní varianta [13]. Silně mutovaná varianta Omicron byla Světovou zdravotnickou organizací označena jako varianta vyvolávající obavy (VOC) a zprávy potvrzují předpokládanou ztrátu účinné imunity z předchozí infekce nebo očkování [14–16]. Ze shromážděných Ig šarží byly dvě s nejvyšší schopností neutralizovat Wuhanský kmen viru testovány proti variantě Omicron ve stejném neutralizačním testu a pozorovali jsme 32-krát nižší účinnost proti Omicronu v obou šaržích (obr. 1B). Plazma pro tyto šarže Ig byla shromážděna dlouho předtím, než se objevila varianta Omicron, a neutralizace proto odráží zkříženou reaktivitu protilátek. Detekce protilátek proti SARS-CoV-2 nukleokapsidu (N) odráží imunitu po infekci, zatímco anti-S1 ovlivňuje imunitu po infekci nebo očkování. Analýzou pozitivních vzorků na obě specificity protilátek jsme mohli potvrdit proporcionální zvýšení anti-S1 protilátek v Ig šaržích produkovaných po zahájení vakcinace v populaci USA (obr. 2).
Obr. 2 Zvyšující se poměr anti-spike 1/anti-nukleokapsidová protilátka v průběhu času v komerčních imunoglobulinových produktech koreluje s SARS CoV-2 vakcinací populace dárců plazmy. Je uvedeno datum zahájení očkování proti SARS CoV-2 v USA (svislá černá čára). Proložená čára (tečkovaná) představuje hrubý odhad změny poměru anti-spike 1 (S1)/anti-nukleokapsidová (N) protilátka po tomto datu
Protilátky odvozené od dárce v plazmě pacienta XLA
Čtyři XLA pacienti bez tvorby endogenních protilátek byli prospektivně sledováni v rámci probíhající klinické studie (COVAXID) studující odpověď na mRNA vakcínu Pfzer-BioN Tech BNT162b2 proti SARS-CoV-2 u pacientů s primární imunodeficiencí (Tabulka 1 ) [10]. První dávku vakcíny dostali mezi 18. únorem a 8. březnem 2021 a vzhledem ke svému genetickému defektu nedocházelo k sérokonverzi během prvních 35 dnů (obr. 3). Nicméně o 3 až 6 měsíců později měli všichni čtyři detekovatelné, ale nízké protilátkové odpovědi. Tito pacienti jsou na kontinuální IGRT a pozorovanou sérokonverzi interpretujeme jako účinek nedávno objevených protilátek SARS-CoV-2 v Ig šaržích, které dostali. Jeden z těchto pacientů (XLA1) měl COVID-19 před plánovaným odběrem vzorků v 6 měsících a byl léčen SARS-CoV-2 monoklonální protilátkou Regeneron a následně měl mnohem vyšší sérologické výsledky ve srovnání s ostatní. Nejvyšší plazmatická koncentrace protilátek SARS-CoV-2 detekovaná u dalších tří XLA pacientů byla 250 U/ml, kterou lze podle našich zkušeností titrovat na přibližně 1:250, než ztratí neutralizační aktivitu vůči kmeni Wuhan in vitro. Koncentrace protilátek na této úrovni jsou však příliš nízké na to, aby měly potenciál neutralizovat variantu Omicron in vitro, pokud předpokládáme, že existuje stejná (32-násobná) ztráta účinnosti ve srovnání s kmenem Wuhan, který jsme pozorovali u komerční produkty plazmy odvozené od dárce (obr. 1B). Tři z nich navíc nedávno měli symptomatický COVID-19 během vlny Omicron.
Tabulka 1 Klinické charakteristiky pacientů XLA a údaje související se SARS-CoV-2-
Diskuse
Hodnotili jsme koncentrace protilátek SARS-CoV-2 a neutralizační aktivitu ve všech po sobě jdoucích šaržích komerčních Ig používaných pro naše pacienty na Imunodeficienci ve Fakultní nemocnici Karolinska až do ledna 2022. Cílem bylo posoudit přítomnost protilátek pomocí potenciál snížit dopad SARS-CoV-2 na pacienty s primárním deficitem IgG. Zatímco význam protilátek pro ochrannou imunitu vůči patogenům obecně je nesporný, imunologické faktory, které zmírňují důsledky COVID{5}} u pacientů s deficitem protilátek, nejsou dobře pochopeny [17].
cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém
Ačkoli porucha XLA vylučuje jakoukoliv protilátkovou odpověď po vakcinaci, existuje solidní důvod k vakcinaci těchto pacientů, protože se předpokládá, že výsledná imunita T-buněk je po infekci prospěšná. Ve skutečnosti se ukázalo, že imunita T buněk proti SARS CoV-2 u pacientů s XLA je podobná nebo dokonce lepší než u zdravých kontrol [18]. Je však třeba poznamenat, že odpověď T buněk bez neutralizačních protilátek může být nedostatečná k úplnému odstranění viru z hostitele [19]. Podávání dárcovských protilátek SARS-CoV-2 pacientům s primární nebo sekundární imunodeficiencí se ve vybraných případech jevilo jako účinné [20, 21], ale účinky protilátek SARS-CoV-2 v produktech IGRT pro pacienti s deficitem protilátek se specifickou T buněčnou imunitou nebo bez ní nejsou známi. Došli jsme k závěru, že po 2 letech pandemie SARS-CoV-2 nejsou neutralizační protilátky konzistentně detekovány v komerčně dostupných Ig produktech. Navíc šarže Ig s vysokými koncentracemi protilátek anti-SARS-CoV-2 v důsledku minulé infekce a očkování mezi dárci plazmy účinně neneutralizují variantu Omicron, což má za následek symptomatickou infekci u séropozitivních XLA pacientů, pro které byla IGRT jediným zdrojem jakýchkoli cirkulujících protilátek. Tyto výsledky mohou ovlivnit hodnocení rizik pro pacienty na IGRT a mohou také sloužit jako model pro budoucí pandemie k předpovědi zpoždění, než lze očekávat pasivní imunitu vůči standardním Ig přípravkům. Je zajímavé, že hladiny anti-S1 IgG u XLA pacientů na kontinuálním IGRT se zdají být přibližně na stejné úrovni jako u zdravých kontrol po 2 dávkách vakcíny. To zjevně nestačí k neutralizaci varianty Omicron, a to ani u zdravých jedinců, ani u těchto pacientů. Je však pravděpodobné, že pokračující očkování ve společnosti dalšími dávkami zvýší obsah protilátek SARS-CoV-2 a zneutralizuje aktivitu dárcovské plazmy. To by následně mohlo zlepšit ochrannou kapacitu produktů IGRT proti variantě Omicron s potenciálním přínosem pro pacienty s deficitem protilátek.
Obr. 3 Koncentrace protilátek SARS-CoV-2 po první dávce vakcíny u XLA pacientů na kontinuální imunoglobulinové substituční terapii. Čtyři zdravé kontroly a B čtyři pacienti XLA dostali první a druhou dávku vakcíny mRNA BNT162b2 proti SARS-CoV-2 ve dnech 0 a 21. Všechny měly další dávku před jejich konečnou vynesenou hodnotou. Hladiny protilátek proti špičce byly stanoveny pomocí systému Phadia kromě XLA2 den 327 a XLA4 den 344, pro které byl použit Thermo systém. PCR-pozitivní COVID-19 (C19) u XLA pacientů je označen pomocí odpovídající barvy. X
Reference
1. Wood P, Stanworth S, Burton J, Jones A, Peckham DG, Green T, et al. Rozpoznání, klinická diagnostika a léčba pacientů s primárním deficitem protilátek: systematický přehled. Clin Exp Immunol [Internet]. 2007;149:410–23. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17565605.
2. Kolahchi Z, Sohrabi H, Ekrami Nasab S, Jelodari Mamaghani H, Keyfari Alamdari M, Rezaei N. Potenciální terapeutický přístup intravenózního imunoglobulinu proti COVID-19. Alergie Astma Clin Immunol [Internet]. 2021;17:105. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34627384.
3. Dalakas MC, Bitzogli K, Alexopoulos H. Protilátky proti SARS-CoV-2 v přípravcích IVIg: zkřížené reaktivity se sezónními koronaviry, přirozená autoimunita a terapeutické důsledky. Front Immunol. 17. února 2021;12:627285. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33679770.
4. Manian DV, Jensen C, Theel ES, Mills JR, Joshi A. Neneutralizující protilátky a omezení sérologického testování na koronavirus těžkého akutního respiračního syndromu 2 u pacientů užívajících produkty nahrazující imunoglobulin. Ann Allergy Asthma Immunol [Internet]. 2021;126:206–7. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/33232829.
5. Ahn TS, Han B, Krogstad P, Bun C, Kohn LA, Garcia-Lloret MI, et al. Komerční imunoglobulinové produkty obsahují zkříženě reaktivní, ale neneutralizující protilátky proti SARS-CoV-2. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2021;147:876–7. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33358557.
6. Schwaiger J, Karbiener M, Aberham C, Farcet MR, Kreil TR. Žádná neutralizace SARS-CoV-2 intravenózními imunoglobuliny vyrobenými z plazmy odebrané před pandemií v roce 2020. J Infect Dis [Internet]. 2020;222:1960–4. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32941626.
7. Farcet MR, Karbiener M, Schwaiger J, Ilk R, Kreil TR. Rychle se zvyšující neutralizace SARS-CoV-2 intravenózními imunoglobuliny produkovanými z plazmy odebrané během pandemie v roce 2020. J Infect Dis. 16. března 2021: jiab142. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33725725.
8. Romero C, Díez JM, Gajardo R. Protilátky proti SARS-CoV-2 v poolech plazmy zdravých dárců a produktech IVIG. Lancet Infect Dis [Internet]. 2021;21:765–6. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/33606999.
9. Karbiener M, Farcet MR, Schwaiger J, Powers N, Lenart J, Stewart JM a kol. Plazma od dárců očkovaných po COVID-19 a COVID-19-vede k vysoce účinné neutralizaci SARS-CoV-2 intravenózními imunoglobuliny. J Infect Dis. 20. září 2021: jiab482. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ PubMed/34543421.
10. Bergman P, Blennow O, Hansson L, Mielke S, Nowak P, Chen P a kol. Bezpečnost a účinnost vakcíny mRNA BNT162b2 proti SARS-CoV-2 u pěti skupin imunokompromitovaných pacientů a zdravých kontrol v prospektivní otevřené klinické studii. EBioMedicine [Internet]. 2021;74:103705. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34861491.
11. Varnaitė R, García M, Glans H, Maleki KT, Sandberg JT, Tynell J, et al. Rozšíření buněk vylučujících protilátky specifické pro SARS-CoV-2- a tvorba neutralizačních protilátek u hospitalizovaných pacientů s COVID-19. J Immunol [Internet]. 2020;205:2437–46. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32878912.
12. Kaku CI, Champney ER, Normark J, Garcia M, Johnson CE, Ahlm C, et al. Široká protilátková imunita proti SARS-CoV-2 navozená heterologní vakcinací ChAdOx1/mRNA-1273. Věda. 4. března 2022;375(6584):1041–7. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35143256.
13. Gao SJ, Guo H, Luo G. Omicronová varianta (B.1.1.529) SARS‐ CoV‐2, globální naléhavá výstraha veřejného zdraví! J Med Virol [Internet]. 2022;94:1255–6. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ PubMed/34850421.
14. Zou J, Xia H, Xie X, Kurhade C, Machado RRG, Weaver SC, et al. Neutralizace proti Omicron SARS-CoV-2 z předchozí infekce jiné než Omicron. Nat Commun [Internet]. 2022;13:852. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35140233.
15. Pérez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, Miric M, Brache V, Cochon L a kol. Neutralizační protilátky proti SARS-CoV-2 variantám Delta a Omicron po heterologní posilovací vakcinaci CoronaVac plus BNT162b2. Nat Med. březen 2022;28(3):481–5. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35051990.
16. Garcia-Beltran WF, St Denis KJ, Hoelzemer A, Lam EC, Nitido AD, Sheehan ML a kol. Posilovače vakcíny COVID-19 založené na mRNA navozují neutralizační imunitu proti SARS-CoV-2 variantě Omicron. Buňka [Internet]. 2022;185:457–466.e4. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34995482.
17. Ameratunga R, Woon ST, Lea E, Steele R, Lehnert K, Leung E a kol. Paradox (zdánlivý) protilátek v COVID-19. Expert Rev Clin Immunol [Internet]. 2022;18:335–45. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35184669.
18. Hagin D, Freund T, Navon M, Halperin T, Adir D, Marom R a kol. Imunogenicita vakcíny Pfzer-BioNtech COVID-19 u pacientů s vrozenými poruchami imunity. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2021;148:739–49. Dostupné z: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/34087242.
19. Ponsford MJ, Shillitoe BMJ, Humphreys IR, Gennery AR, Jolles S. COVID-19 a X-vázaná agamaglobulinémie (XLA) – poznatky z nedostatku monogenních protilátek. Curr Opin Allergy Clin Immunol [Internet]. 2021;21:525–34. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34596095.
20. Jin H, Reed JC, Liu STH, Ho HE, Lopes JP, Ramsey NB a kol. U tří pacientů s X-vázanou agamaglobulinémií hospitalizovaných pro COVID-19 se zlepšila rekonvalescentní plazma. J Allergy Clin Immunol Pract [Internet]. 2020;8:3594–3596.e3. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32947026. 21. Hueso T, Pouderoux C, Péré H, Beaumont AL, Raillon LA, Ader F a kol. Rekonvalescentní plazmová terapie pro pacienty s deplecí B-buněk s vleklým COVID-19. Krev [Internet]. 2020;136:2290–5. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32959052.
22. Vetrie D, Vorechovský I, Sideras P, Holland J, Davies A, Flinter F, et al. Gen zapojený do X-vázané agamaglobulinémie je členem rodiny src protein-tyrosin kináz. Příroda [Internet]. 1993;361:226–33. Dostupné z: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/8380905.
23. Jin H, Webster AD, Vihinen M, Sideras P, Vorechovsky I, Hammarstróm L, et al. Identifikace mutací Btk u 20 nepříbuzných pacientů s X-vázanou agamaglobulinémií (XLA). Hum Mol Genet [Internet]. 1995;4:693–700. Dostupné z: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7633420.
24. Bestas B, Moreno PMD, Blomberg KEM, Mohammad DK, Saleh AF, Sutlu T a kol. Oligonukleotidy korigující sestřih obnovují funkci BTK v modelu agamaglobulinémie vázané na X. J Clin Invest [Internet]. 2014;124:4067–81. Dostupné z: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/25105368.
25. Väliaho J, Smith CIE, Vihinen M. BTKbase: databáze mutací pro X-vázanou agamaglobulinémii. Hum Mutat [Internet]. 2006;27:1209–17. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ PubMed/16969761.
