Neuroglobin a neuroprotekce: Role přírodních a syntetických sloučenin ve farmakologické indukci neuroglobinu

Abstraktní

Neuroglobin (Ngb) je 17 kDa monomerní hexa-koordinovaný hemový protein patřící do rodiny globinů. Ngb je exprimován hlavně v neuronech centrálního a periferního nervového systému, ačkoli střední hladiny Ngb byly detekovány v nenervových tkáních. V posledním desetiletí byl Ngb studován pro svou neuroprotektivní roli u velkého počtu neurologických poruch, jako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, ischemie mozku a hypoxie. Tento přehled diskutuje a shrnuje přírodní sloučeniny a malé syntetické molekuly schopné modulovat expresi Ngb, které vykazují ochrannou roli proti různým neurodegenerativním onemocněním.

Neurony jsou základními jednotkami, které tvoří nervový systém, a hrají velmi důležitou roli v lidském mozku, zejména v paměti a učení. Všichni chceme mít dobrou paměť, je to velmi důležité v každodenním životě nebo práci. Vztah mezi neurony a pamětí byl neustále zkoumán a diskutován vědeckou komunitou a mnoho studií prokázalo klíčovou roli neuronů v paměti.

Za prvé, neurony jsou buňky v našem mozku, které jsou zodpovědné za aktivitu myšlení. Rychlý přenos informací mezi nimi a ostatními neurony je nezbytný během učení a paměti. Když se učí novým znalostem, neurony upravují způsob připojení, aby bylo možné informace lépe ukládat a získávat. Neurony tak mohou hrát ústřední roli v procesech učení a paměti.

Za druhé, neustálý růst neuronů může zvýšit naši paměť. Růst nových neuronů může zlepšit učení a zlepšit paměť a myšlení. Růst a úprava neuronů může také posílit spojení mezi oblastmi mozku, a tím podpořit účinnost paměti a myšlení.

A konečně, mnoho vědeckých studií prokázalo, že naše strava a životní styl mají přímý vliv na růst neuronů a paměť. Například konzumace zdravých tuků, bílkovin a dalších živin může zvýšit aktivitu a růst neuronů. Současně může důsledné cvičení a spánek také chránit neurony a zlepšit paměť.

Celkově vzato hrají neurony klíčovou roli v tom, jak se učíme a jak si pamatujeme. Udržováním dobré stravy, cvičení a spánku můžeme chránit neurony a zlepšit paměť. Paměť je nezbytnou součástí našeho pokroku a úspěchu. Važme si tedy více našich neuronů a dopřejme jim tu nejlepší možnou ochranu. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť. Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože masová pasta je tradiční čínský léčivý materiál s mnoha unikátními účinky, z nichž jedním je zlepšení paměti. Účinnost mletého masa vychází z různých účinných látek, které obsahuje, včetně karboxylové kyseliny, polysacharidů, flavonoidů atd. Tyto složky mohou různými kanály podporovat zdraví mozku.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

klíčová slova:
neuroglobin; farmakologická indukce neuroglobinu; neuroprotekce; neurodegenerativní onemocnění; přírodní sloučeniny; syntetické malé molekuly; Alzheimerova choroba; Huntingtonova nemoc.

Úvod

Globiny jsou hemové proteiny, které vážou kyslík a jsou přítomny ve všech živých organismech. Hrají zásadní roli v dýchání bakterií, rostlin, hub a zvířat a při výrobě oxidační energie. Po několik let byly hemoglobin (Hb) a myoglobin (Mb) jediné dva globiny identifikované u obratlovců (Pesce et al., 2002). Hb se nachází v červených krvinkách, přenáší molekulu kyslíku (O2) z plic do všech tkání a přispívá ke kontrole pH tělních tekutin. Mb je lokalizován v kosterní a srdeční svalové tkáni a podílí se na ukládání a zvyšování přenosu O2 do mitochondrií. Kromě toho se Mb podílí na detoxikaci dusičnanového kyslíku a reaktivních forem kyslíku (Rassaf et al., 2014).

V roce 2000 byl objeven neuroglobin (Ngb), třetí typ globinu (Burmester et al., 2000). Ngb je hemový protein, který je během evoluce vysoce konzervovaný, a lidský a myší Ngb mají sekvenční identitu vyšší než 90 % (Ascenzi et al., 2016). Ngb je široce exprimován v centrálním a periferním nervovém systému a několik studií naznačuje, že má hlavní roli v neuroprotekci. Tento přehled představuje přírodní a syntetické sloučeniny schopné modulovat expresi Ngb, a které proto vykazují možnou ochrannou roli proti různým neurodegenerativním onemocněním.

Strategie vyhledávání

Pro tento přehled jsme prohledali literaturu pomocí klíčových slov, jako je up-regulace neuroglobinu, farmakologické induktory neuroglobinu a přírodní a syntetické sloučeniny v neurodegeneraci, na PubMed, Google Scholar a SciFinder. Kromě toho jsme také použili modifikace výše uvedených hlavních klíčových slov, abychom důkladně prohledali literaturu.

Struktura a funkce neuroglobinu

Ngb, monomerní protein se 151 aminokyselinami, je členem rodiny nervových globinů široce přítomným u obratlovců a primárně exprimován v neuronech centrálního a periferního nervového systému a endokrinní tkáni (Burmester et al., 2000). Globiny jsou globulární metaloproteiny, které sdílejí standardní terciární strukturu charakterizovanou šesti nebo čtyřmi šroubovicemi (3/3 nebo 2/{7}}násobnou symetrií), které tvoří sendvič kolem hemové skupiny. Reverzibilně vážou O2 přes porfyrinový kruh obsahující železo.

Lidský Ngb je široce distribuován v lidském těle, včetně hippocampu, thalamu, hypotalamu, mozkové kůry, mozečku, orgánů s endokrinní funkcí a buněk sítnice. Bylo zjištěno, že při cerebrální hypoxii a ischemickém poškození je Ngb up-regulován, což naznačuje neuroprotektivní roli při poruchách mozku (Li et al., 2010). Koncentrace Ngb se v různých částech lidského mozku liší (Van Acker et al., 2019). Bylo hlášeno, že nadměrná exprese Ngb souvisí s cytoprotektivními účinky na neurony, antiapoptotickými vlastnostmi na nervovou tkáň a ochranou proti oxidativnímu stresu (Ascenzi et al., 2016; Luyckx et al., 2019). Přes četné provedené studie je obtížné definovat přesné funkce Ngb.

Jako globin jsou hlavními fyziologickými funkcemi Ngb vazba a transport O2, vychytávání a detoxikace reaktivních látek (včetně dusnatého kyslíku, oxidu uhelnatého nebo sirovodíku) a také snímání O2 (Burmester a Hankeln, 2014; Ascenzi et al., 2016; Anna Bilska-Wilkosz et al., 2017). Ngb má společnou globinovou strukturu sestávající z osmi helixů označených A–H, s hemovou protetickou skupinou umístěnou mezi helixy E a F.

Zatímco v proteinech Hb a Mb je hemové železo (hem-Fe) pentakoordinační, hem-Fe Ngb je hexakoordinován čtyřmi atomy pyrrolu N v rovině hemu, distálním postranním řetězcem His(E7)64 a proximálním His( F8)96 zbytek (obrázek 1). Srovnání krystalové struktury Ngb s vysokým rozlišením PDB kód: 4MPM (1,74 Å) s jinými předchozími uloženými strukturami (člověk a myš, divoký typ (wt) a mutant) naznačuje, že flexibilita smyčky mezi šroubovicemi C a D je rozhodující pro schopnost Ngb vázat a stabilizovat exogenní plynné ligandy (Guimarães et al., 2014).

Nedávno bylo hlášeno, že Ngb, stejně jako cystatin C, apolipoprotein A1 a transthyretin, má potenciální ochrannou roli u Alzheimerovy choroby (AD; Ciccone et al., 2018, 2020a; Van Acker et al., 2019). Dříve in vitro studie ukázaly, že Ngb snižuje toxicitu amyloidního (A) proteinu v myších neuronech a buněčných liniích feochromocytomu, což naznačuje, že jeho antioxidační vlastnosti by mohly chránit před AD (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). Kromě toho výzkumy in vivo ukázaly, že exprese Ngb se u AD zvyšuje (Chen et al., 2012), i když přesné mechanismy ochrany Ngb proti AD zůstávají do značné míry neznámé. Experimenty vedené na lidském mozku posmrtných pacientů s AD ukázaly zvýšenou regulaci exprese Ngb v hipokampální tkáni během časných a středních stádií AD, zatímco koncentrace Ngb klesla na kontrolní úroveň u pokročilé AD (Sun et al., 2013). V jiné studii byla vyslovena hypotéza, že Ngb prostřednictvím své aktivace cestou PI3K/Akt inhibuje aktivitu kaspázy podporující přežití buněk, což je alternativní možná strategie k prevenci progrese AD (Li et al., 2016).

Potenciální neuroprotektivní funkce Ngb byla také zkoumána u Huntingtonovy choroby (HD), dědičného vzácného onemocnění souvisejícího s progresivní degenerací neuronů v mozku (McColgan a Tabrizi, 2018). Bylo hlášeno, že huntingtin (Htt) a Ngb se účastní neuroprotektivní osy spouštěné hormonem 17 -estradiolem (E2) chránícím nervové buňky před apoptózou (Nuzzo et al., 2017), tato synergická cesta při huntingtinu selhává je zmutovaný. Počínaje myšlenkou, že neuronální exprese Ngb a HD spolu úzce souvisejí, byly studovány kolokalizace a interakce mezi Ngb a Htt na myších modelech Wt- a R6/2 HD. Výsledek ukázal kolokalizaci mezi Ngb a Htt u wt-myší, ale ne v modelech R6/2 HD, proto byla vyslovena hypotéza, že interakce Ngb a Htt je zprostředkována jinými partnery (Cardinale et al., 2018).

Neuroprotektivní role Ngb pravděpodobně souvisí se synergickým mechanismem, který zahrnuje zlepšení funkce mitochondrií, snížení sekrece reaktivních forem kyslíku a dusičnanového kyslíku a inhibici vnitřní dráhy buněčné smrti (Khan et al., 2007; Li et al., 2008 Jin a kol., 2009; Raychaudhuri a kol., 2010).

Kromě toho bylo navrženo, že použití přírodních a chemických molekul k indukci exprese Ngb v různých patologiích, jako je ischemie, hypoxie, AD a HD, by mohlo být novým terapeutickým přístupem proti neurodegenerativním onemocněním (Yu et al., 2009; Jin a kol., 2011). Zde shrnujeme přirozené a malé syntetické molekuly, které byly studovány pro jejich schopnost modulovat expresi Ngb.

Farmakologická indukce Ngb: přírodní a syntetické sloučeniny

Nadměrnou expresí Ngb lze zmírnit různá onemocnění a poranění, která postihují centrální nervový systém (Greenberg et al., 2008). Bohužel přímé podávání rekombinantního Ngb v terapii není vhodné, protože tento protein je intracelulární a neprochází buněčnými membránami, s výjimkou zebřiček (Watanabe a Wakasugi, 2008). Bylo však prokázáno, že použití určitých malých molekul (přírodních a syntetických), které mohou procházet hematoencefalickou bariérou (BBB), může vyvolat upregulaci Ngb, což vede ke zlepšení výsledku poranění mozku a neurodegenerativních poruch. v experimentech in vitro i in vivo (Yu et al., 2012).

V dodatkové tabulce 1 uvádíme seznam přírodních a syntetických molekul schopných modulovat Ngb, které jsou podle našich nejlepších znalostí uváděny v literatuře. Sloučeniny byly seskupeny podle své chemické struktury nebo funkce do šesti tříd: chelátory železa, přírodní hormony a deriváty, rostlinné deriváty, krátké mastné kyseliny, nesteroidní protizánětlivá léčiva a antidiabetika. V rámci každé třídy specifikujeme původ, přírodní nebo syntetický, uváděných sloučenin.

Kromě toho, pro diskutované sloučeniny, struktura, experimentální modely a hlavní klinické použití byly uvedeny v dodatkové tabulce 1.

Chelátory železa

První molekulou identifikovanou jako induktor Ngb byl deferoxamin (Dfx; dodatečná tabulka 1), přirozená chelatační molekula křížící BBB, která je syntetizována Streptomyces pilosus v podmínkách omezujících železo (Ellenberg a kol., 1990; Sun a kol., 2001 ). Dfx je lék, který nachází uplatnění při léčbě nebo prevenci přetížení železem souvisejícím s talasémií, a je to chelatační činidlo schopné komplexovat železo, což podporuje jeho vylučování (Olivieri a Brittenham, 1997). Bylo ukázáno, že Dfx zvyšuje expresi hypoxií indukovatelného genového faktoru 1, jednoho z hlavních transkripčních faktorů pro signalizaci hypoxie, spojeného s expresí Ngb (Sun et al., 2001).

Literatura uvádí, že hemin (dodatečná tabulka 1), porfyrin obsahující železitý iont s chloridovým ligandem, může indukovat expresi Hb a Mb (Rutherford a kol., 1979; Graber a Woodworth, 1986). Na základě strukturní a funkční podobnosti Ngb s Hb a Mb bylo navrženo, že hemin může také indukovat expresi Ngb. Tato hypotéza byla potvrzena experimentem in vitro, kde buňky HN33 (fúze somatických buněk myšího hipokampálního neuronu a neuroblastomu N18TG2) ošetřené heminem vykazovaly up-regulaci Ngb. Bylo hypnotizováno, že mechanismus nadměrné exprese by mohl být regulován cestou rozpustné guanylátcyklázy-proteinkinázy G (Zhu et al., 2002). Navíc v nedávné studii bylo prokázáno, že intravenózní podávání heminu na zvířecích modelech retinitis pigmentosa významně zvyšuje expresi Ngb v sítnici a snižuje její degeneraci (Tao et al., 2018).

Hormony a deriváty

Několik studií naznačilo, že hormony estrogenu mají důležitou fyziologickou roli v mozku a chrání jej před neurodegenerativními poruchami (Vaudevan a Pfaff, 2008). Bylo zdůrazněno, že ženy v období před nebo menopauzou jsou citlivější k rozvoji AD (Uddin et al., 2020). Zejména E2 snížil toxicitu A a glutamátu (Xu et al., 1998). Koncepce, že endogenní modulátory, jako jsou hormony, by také mohly mít roli v regulačních hladinách Ngb, přiměla vědce k vyhodnocení estrogenů v několika urážkách s hypotézou, že Ngb se může účastnit dráhy indukce signalizace E2.

První experimentální důkaz interakce mezi Ngb a E2 popsal De Marinis et al. (2010), jak je uvedeno v dodatkové tabulce 1. Prokázali, že E2 zvýšil hladiny Ngb až o 300 % jak v buněčné linii lidského neuroblastomu SK-N-BE, tak v neuronech myšího hipokampu, což ukazuje, že E2 může působit jako endogenní modulátor Exprese Ngb (De Marinis et al., 2010, 2013b). Buňky SK-N-BE obsahující vysoké hladiny estrogenového receptoru (ER) a nízké hladiny ER byly stimulovány buď specifickým agonistou ER 4,4′,4′′-(4-propyl-[1H]-pyrazolem -1,3,5-zkušební)trisfenol nebo vhodný agonista ER 2,3-bis(4-hydroxyfenyl)propionitril (DPN) k vyhodnocení role každého podtypu ER v cesta Ngb indukovaná E2-. Pouze DPN simuloval účinek E2 na hladiny Ngb, což potvrzuje roli ER v indukci Ngb (De Marinis et al., 2010; dodatečná tabulka 1).

Také zvýšená regulace exprese Ngb indukovaná E2 v astrocytech může souviset s mechanismem zahrnujícím estrogenový receptor ER (De Marinis et al., 2013a).

E2 se však může také vázat na podtyp receptoru ER, což indukuje účinek přežití při rakovině a expresi Ngb. Experimentální data uvádějí, že poměr ER/ER je vyšší u neneuronálních rakovin (jako je prsa a játra) než v normální tkáni (Acconcia et al., 2005). Další studie ukázaly, že E2 indukoval up-regulaci Ngb v buňkách hepatomu i adenokarcinomu prsu (MCF-7), které exprimují podtyp receptoru ER (Fiocchetti et al., 2014).

V literatuře byly hlášeny kontroverzní výsledky týkající se testosteronu, gonadálního hormonu. Samotný testosteron nezvyšuje expresi Ngb ani v buňkách SK-NBE, ani u myší v hipokampálních neuronech (De Marinis et al., 2010), ale v jiné studii bylo zjištěno, že když jsou buňky T98G (model lidských astrocytů) vystavené nedostatku glukózy, testosteron indukuje produkci Ngb. Poslední výsledek naznačuje, že testosteron může regulovat hladiny neuroprotektivních proteinů za podmínek poškození buněk (Toro-Urrego et al., 2016; dodatečná tabulka 1).

Fukosterol (Fuc) je fytosterol z velké části přítomný v hnědých mořských řasách a vykazuje několik biologických účinků (protirakovinné, antidiabetické, antioxidační, antifungální, antihistaminové, anticholinergní, antiadipogenní atd.) (Abdul et al., 2016). Kromě dříve zmíněných endogenních hormonů byl Fuc studován jako potenciální regulátor Ngb (dodatečná tabulka 1). Lidská neuroblastomová buněčná linie (SH-SY5Y buňky) ošetřená Fuc vykázala pozoruhodný nárůst hladin Ngb messenger RNA (mRNA). Navíc, pokud byly buňky SH-SY5Y předem ošetřeny Fuc před ošetřením toxicitou indukovanou A, hladiny mRNA Ngb se výrazně zvýšily, což ukazuje, že neuroprotektivní účinek Fuc souvisí s up-regulací Ngb (Gan et al., 2019).

Tibolon (Tib) je syntetický steroidní hormon křížící se s BBB, který se používá v hormonální terapii menopauzy (Kuhl, 2005) a v prevenci osteoporózy (Ettinger, 2007; Biglia et al., 2010).

Několik výsledků z experimentálních studií a klinických studií naznačuje, že Tib má neuroprotektivní účinek na CNS (Pinto-Almazán et al., 2017). Tib, jako je E2, má ochranný účinek na astrocyty díky své interakci s ER a své schopnosti upregulovat Ngb mRNA (Avila-Rodriguez et al., 2016; doplňková tabulka 1). Dále bylo prokázáno, že Tib má příznivý účinek na BV-2 buňky (používané jako buněčný model mikroglie) proti zánětu a oxidativnímu stresu vyvolanému kyselinou palmitovou. Mechanismy, kterými Tib na své biologické aktivity zahrnují aktivaci estrogenní dráhy prostřednictvím ER a modulaci hladin Ngb, stejně jako snížení mitochondriálního poškození a zánětu (Hidalgo-Lanussa et al., 2018).

Hormony štítné žlázy hrají důležitou roli ve vývoji mozku, protože jsou zásadní pro růst a diferenciaci. Studie in vivo hodnotila variace hladin dvou globinů umístěných v mozku: Ngb a cytoglobinu. Bylo zjištěno, že když byli potkani léčeni vysokými dávkami trijodthyroninu (T3), oba proteiny byly nadměrně exprimovány (Oliveira et al., 2015; dodatečná tabulka 1). I když tato studie prokázala zvýšení genové a proteinové exprese dvou globinů v mozku, je třeba provést další výzkumy, aby se objasnil přesný mechanismus indukovaný hormonem T3. Pokud jde o Ngb, jedna hypotéza je, že T3 by mohl upregulovat expresi Ngb nepřímo působícím na hypoxií indukovatelný genový faktor 1 (Oliveira et al., 2015).

Kromě zmíněných hormonů hraje neuroprotektivní roli při navození up-regulace Ngb také erytropoetin (Milano a Collomp, 2005). Nedávno studie in vivo ukázala, že erytropoetin může stimulovat expresi proteinu Ngb v mozku pískomila mongolského (Gao et al., 2011).

Jak je dobře známo, neuronální reakce na hypoxické nebo ischemické poškození indukuje expresi neuroprotektivních proteinů, jako je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). Studie provedená na myších cerebrokortikálních kulturách obohacených neurony prokázala, že existuje pozitivní korelace mezi VEGF a Ngb. VEGF upreguloval expresi Ngb a Ngb snížil expresi VEGF (Jin et al., 2012).

Rostlinné deriváty

Polyfenoly jsou přírodní sloučeniny obsahující fenolové skupiny. Představují velkou oblast výzkumu v terapiích proti degenerativním onemocněním včetně neurodegenerace a rakoviny (Ortore a kol., 2016; Renaud a Martinoli, 2019; Di Meo a kol., 2020). Biologické účinky byly připisovány jejich antioxidačním kapacitám, jejich ochranným schopnostem na mikrocirkulaci a jejich protizánětlivým účinkům podobným estrogenu (Poschner et al., 2019).

Naringenin (Nar) je flavonoid z velké části studovaný pro svůj neuroprotektivní potenciál u několika degenerativních patologií (Chen et al., 2019a; Ciccone et al., 2020b). Naopak bylo zjištěno, že Nar indukoval up-regulaci Ngb v buňkách SK-NBE interagujících s podtypem ER (De Marinis et al., 2010; doplňková tabulka 1). Je zajímavé, že v jiné studii byl Nar efekt zkoumán v buněčné linii MCF-7 a výsledek ukázal, že nemodifikoval hladinu proteinu Ngb (doplňková tabulka 1). Navíc, pokud byl E2 podáván společně s Nar, druhý antagonizoval E2 indukující upregulaci Ngb (Cipolletti et al., 2019).

Skupina 35 přírodních sloučenin byla testována pomocí buněčných reportérových systémů (myš a člověk) pro identifikaci nových Ngb-upregulujících molekul. Bylo zjištěno, že daidzein (Dzn), genistein, polydatin, biochanin A a zejména formononetin vedou ke zvýšení exprese Ngb mRNA jak v myších, tak v lidských primárních neuronech (Sun et al., 2001; dodatečná tabulka 1). Zejména mezi pěti přirozenými induktory jsou biochanin A, formononetin genistein a Dzn považovány za fytoestrogeny. Jsou strukturálně a funkčně podobné estrogenovým hormonům, jako je E2, který byl dříve zmíněn jako endogenní up-regulátor exprese genu Ngb v neuronech (De Marinis et al., 2010, 2013b). Mezi pěti novými aktivátory Ngb vykazuje formononetin nejvyšší schopnost indukovat nadměrnou expresi Ngb. Další výzkum ukázal, že formononetin by mohl indukovat up-regulaci Ngb prostřednictvím aktivace proteinu vázajícího prvek odpovědi na cAMP (Liu et al., 2016).

Nedávno byly Dzn a jeho metabolity testovány v ER pozitivních buňkách rakoviny prsu (MCF{{0}} a T47D), aby se vyhodnotila možná korelace mezi aktivací ER a hladinami Ngb (Montalesi et al., 2020; Další tabulka 1 ). Na rozdíl od E2, který vyvolává up-regulaci Ngb, léčba buněk MCF7 a T47D pomocí Dzn (1–10 μM) snížila Ngb pod základní hladiny, čímž se buňky rakoviny prsu staly citlivějšími na léčbu paklitaxelem. Stejný účinek je pozorován u metabolitu Dzn4′-sulfátu podávaného v nižších koncentracích než daidzein (0,1–1 μM) (Montalesi et al., 2020). Další studované metabolity, Equol (Eq), Dzn-7-sulfát (D7S), D-4′,7- disulfát a O-desmethylangolesin měly účinek podobný E{21}} , zvyšující hladiny Ngb úměrně použité koncentraci. Přesněji, D-4′,7-disulfát (DDS) a O-desmethylangolesin indukovaly up-regulaci Ngb při nízkých koncentracích, zatímco při vysokých koncentracích nevykazovaly žádný účinek. Komplexnost získaných výsledků naznačuje, že Dzn a jeho metabolity pravděpodobně spouštějí různé signální transdukční dráhy (Montalesi et al., 2020).

Z přírodních polyfenolů byl resveratrol (Res) z velké části studován pro své četné potenciální biologické aktivity včetně antioxidačních, protizánětlivých, protirakovinných, kardioprotektivních, neuroprotektivních a estrogenních/antiestrogenních funkcí (Chen et al., 2019b; Xiao et al. , 2019; Ahmadi a Ebrahimzadeh, 2020). Studie uvádějí, že neuronální deriváty SK-N-BE buňky, ve kterých je exprese ER vyšší než ER, ošetřené Res vykazují up-regulaci Ngb. Tento účinek přetrvává také tehdy, když jsou tyto buňky kostimulovány s E2, což ukazuje, že Res je E2 agonista v přítomnosti ER a je E2 antagonista v přítomnosti ER (Cipolletti et al., 2019). Vzhledem k několika zprávám přítomným v literatuře, které naznačují, že Ngb má také ochrannou roli v rakovinných buňkách (Emara et al., 2010; Ascenzi et al., 2016), byl Res testován na dvou ER-pozitivních buněčných liniích prsu (MCF{{ 16}} a T47D). V obou experimentech Res, působící na E2-indukovanou ER signální dráhu, snížil hladiny Ngb, což způsobilo, že rakovinné buňky byly méně odolné vůči chemoterapeutiku paclitaxelu (Cipolletti et al., 2019).

Kromě Res byly studovány jako modulátory hladin Ngb v ER pozitivních buňkách rakoviny prsu kvercetin a 8-prenyl-naringenin (dodatečná tabulka 1). Oba vykazují nadměrnou expresi Ngb, což naznačuje, že jejich úloha jako agonistů E2 na ER, aniž by narušovala účinek E2, pokud je tento účinek podáván současně (Cipolletti et al., 2019).

Stručně řečeno, Res, Nar, genistein a Dzn působí jako antiestrogenní molekuly v přítomnosti ER (tj. buněk rakoviny prsu) a v důsledku toho snižují E2-indukovanou proliferaci buněk rakoviny prsu. V souladu s tím tyto polyfenoly snižují hladiny Ngb, díky čemuž jsou rakovinné buňky náchylnější k buněčné smrti. Všimněte si, že různé metabolity těchto sloučenin (tj. metabolity daidzeinu) působí odlišně než jejich prekurzory (tj. daidzein).

Na druhé straně Res a Nar (ale také genistein) působí jako estrogenní molekuly v přítomnosti podtypů ER (hlavně exprimovaných v buňkách odvozených od neuronů), zvyšují hladiny Ngb a chrání neurony před poškozením oxidativním stresem.

K objevení nových přírodních sloučenin schopných vyvolat aktivaci Ngb bylo 457 indonéských fytochemikálií vyhodnoceno in silico pomocí techniky molekulárního dokování. Bylo hlášeno, že Ngb může být aktivován proteinem 14-3-3, ale během hypoxie se protein 14-3-3 posouvá do neuronových jader, což snižuje neuroprotektivní funkci Ngb (Jayaraman et al., 2011). Virtuální screeningová studie byla použita k identifikaci nových sloučenin, které napodobují 14-3-3 protein v procesu aktivace Ngb. Mezi všemi zkoumanými sloučeninami dvě fytochemikálie: Miraxanthin-III a Strigol (dodatečná tabulka 1) poskytly dobré vazebné skóre a podobné konformace ve srovnání s vybranými 14-3-3 zbytky, což naznačuje, že oba tyto přírodní produkty lze považovat za potenciální aktivátory Ngb ( Pangestu et al., 2018).

Deriváty mastných kyselin s krátkým řetězcem

Na základě předchozích výsledků ukazujících, že deriváty mastných kyselin s krátkým řetězcem indukovaly expresi fetálního globinu (Pace et al., 2002), byly v buňkách HN33 studovány kyseliny skořicová, valproová, máselná, levulová a jantarová, aby se zjistilo, zda mohou působit jako regulátor hladin Ngb (Jin et al., 2011). Ze screenovaných mastných kyselin vykazovaly relevantní indukci Ngb pouze kyseliny skořicové a valproové (Jin et al., 2011; Doplňková tabulka 1). Kyselina valproová je syntetická sloučenina přítomná ve formulaci několika antikonvulzivních léků, zatímco kyselina skořicová je přírodní produkt extrahovaný ze skořicového oleje. Mechanismus, kterým mohou tyto mastné kyseliny up-regulovat expresi Ngb, není dobře znám. Studie naznačují, že přínos neuroprotekce vyvolaný kyselinou valproovou je připisován inhibici histondeacetylázy; zdá se však, že tato biologická aktivita nesouvisí s indukcí exprese Ngb (Jin et al., 2011).

Navíc vzhledem k antikonvulzivní aktivitě kyseliny valproové byly testovány další antikonvulziva, ale žádné z nich nevykazovalo indukci Ngb (Jin et al., 2011).

Nesteroidní protizánětlivé léky

Jak bylo uvedeno výše, Ngb je neuroprotektivní protein, který se podílí na AD. Podporuje přežití neuronových buněk in vitro a in vivo a chrání mozek před poškozením vyvolaným progresí AD (Khan et al., 2007; Li et al., 2008; Brittain et al., 2010). V nedávné studii bylo zkoumáno ko-léčivo složené z ibuprofenu a kyseliny -lipoové (IBU-LA) jako potenciální induktor exprese Ngb v potkaním mozkovém modelu AD (Zara et al., 2013; doplňková tabulka 1). Jak IBU, tak LA již prokázaly ochranný účinek u AD (Weggen et al., 2001; Hager et al., 2007). Ko-léčivo IBU-LA je vysoce odolné vůči enzymatické degradaci; překračuje BBB a podporuje dodání IBU a LA přímo do neuronů. Získané výsledky ukazují, že subkutánní podávání IBU-LA garantovalo vysokou hladinu Ngb v mozku potkana u modelu AD ve srovnání s jeho kontrolou (Zara et al., 2013).

Antidiabetický lék

Metformin (Met) je perorální antidiabetikum široce používané při léčbě diabetu typu -2 (Thomas a Gregg, 2017). Nedávno byl Met zkoumán pro svou potenciální roli v neurodegenerativních onemocněních (Rotermund et al., 2018). Ve studii provedené na dospělých krysách Wistar byla zvířata léčena alkoholem k vyvolání neurotoxicity a Met byl orálně podáván po dobu několika dnů (dodatečná tabulka 1). Výsledek ukazuje, že v reakci na poranění mozku vyvolané alkoholem zvýšil Met expresi Ngb ve frontálním laloku (Bonea et al., 2020). Kromě toho byla up-regulace Ngb nalezena také u potkanů ​​léčených pouze Met, což potvrzuje antioxidační a ochranné biologické funkce Met (Bonea et al., 2020).

Závěr

Ngb je globin objevený před 20 lety. Od té doby byl Ngb z velké části studován pro své několik biologických funkcí. Značné množství experimentálních důkazů ukazuje, že Ngb lze považovat za endogenní neuroprotektivní molekulu, protože jeho upregulace zlepšuje kritický profil, který vzniká po ischemických mrtvicích a poraněních mozku obecně. Kromě toho několik studií odhalilo, že Ngb má ochrannou roli u neurogenerativních poruch, jako je AD a HD, kde byla snížená exprese Ngb spojena se zvýšeným rizikem nástupu a vývoje patologií.

V tomto přehledu shromažďujeme a diskutujeme dostupné materiály o několika dosud objevených přírodních a syntetických sloučeninách, které mohou působit jako potenciální farmakologické induktory Ngb, abychom shrnuli všechny základní informace stručným, ale vyčerpávajícím způsobem.

Tento přehled zdůrazňuje chemické struktury, které mohou inspirovat budoucí studie pro návrh nových molekul schopných modulovat hladinu Ngb.

Endogenní neuroprotekce indukovaná nadměrnou expresí Ngb by mohla představovat vítěznou terapeutickou strategii. Kromě toho by farmakologická indukce Ngb přírodními a syntetickými molekulami mohla být užitečná při léčbě neurodegenerativních onemocnění, která dosud v účinných terapiích chybí.

Prohlášení o otevřeném přístupu:

Toto je časopis s otevřeným přístupem a články jsou distribuovány za podmínek Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 Licence, která umožňuje ostatním remixovat, vylepšovat a nekomerčně stavět na díle, pokud je přiznán příslušný kredit a nové výtvory jsou licencovány za stejných podmínek.

Reference

1. Abdul QA, Choi RJ, Jung HA, Choi JS (2016) Zdravotní přínos fukosterolu z mořských řas: recenze: Zdravotní přínos fukosterolu. J Sci Food Agric 96:1856-1866.

2. Acconcia F, Totta P, Ogawa S, Cardillo I, Inoue S, Leone S, Trentalance A, Muramatsu M, Marino M (2005) Přežití versus apoptotický 17beta-estradiolový efekt: role ER alfa a ER beta aktivovaných negenomických signalizace. J Cell Physiol 203:193-201.

3. Ahmadi R, Ebrahimzadeh MA (2020) Resveratrol – Komplexní přehled nedávných pokroků v návrhu a vývoji protirakovinných léků. J Med Chem 200:112356.

4. Ascenzi P, di Masi A, Leboffe L, Fiocchetti M, Nuzzo MT, Brunori M, Marino M (2016) Neuroglobin: Od struktury k funkci ve zdraví a nemoci. Mol Aspects Med 52:1-48.

5. Avila-Rodriguez M, Garcia-Segura LM, Hidalgo-Lanussa O, Baez E, Gonzalez J, Barreto GE (2016) Tibolon chrání astrocytické buňky před glukózovou deprivací prostřednictvím mechanismu zahrnujícího estrogenový receptor beta a upregulaci exprese neuroglobinu. Mol Cell Endocrinol 433:35-46.

6. Biglia N, Maffei S, Lello S, Nappi RE (2010) Tibolon u žen po menopauze: přehled založený na nedávných randomizovaných kontrolovaných klinických studiích. Gynecol Endocrinol 26:804-814.

7. Bilska-Wilkosz A, Iciek M, Górny M, Kowalczyk-Pachel D (2017) Úloha hemoproteinů: hemoglobin, myoglobin a neuroglobin v procesech produkce endogenních thiosíranů. Int J Mol Sci 18:1315.

8. Bonea M, Filip GA, Toma VA, Baldea I, Berghain AS, Decea N, Olteanu D, Moldovan R, Crivii C, Vinași RC, Micluția IV (2020) Modulační účinek metforminu na etanolem vyvolanou úzkost, redoxní nerovnováhu a hladiny extracelulární matrix v mozcích potkanů ​​Wistar. J Mol Neurosci 70:1943-1961.

9. Brittain T, Skommer J, Raychaudhuri S, Birch N (2010) Antiapoptotická neuroprotektivní role pro neuroglobin. Int J Mol Sci 11:2306-2321.

10. Burmester T, Hankeln T (2014) Funkce a evoluce globinů obratlovců. Acta Physiol (Oxf) 211:501-514

11. Burmester T, Weich B, Reinhardt S, Hankeln T (2000) globin obratlovců exprimovaný v mozku. Příroda 407:520-523.

12. Cardinale A, Fusco FR, Paldino E, Giampà C, Marino M, Nuzzo MT, D'Angelo V, Laurenti D, Straccia G, Fasano D, Sarnataro D, Squillaro T, Paladino S, Melone MAB (2018) Lokalizace neuroglobin v mozku myšího modelu R6/2 Huntingtonovy choroby. Neurol Sci 39:275-285.

13. Chen C, Wei YZ, He XM, Li DD, Wang GQ, Li JJ, Zhang F (2019a) Naringenin vytváří neuroprotekci proti LPS-indukované dopaminové neurotoxicitě prostřednictvím inhibice mikrogliální aktivace zánětu NLRP3. Front Immunol 10:936.

14. Chen JY, Zhu Q, Zhang S, Ouyang D, Lu JH (2019b) Resveratrol v experimentálních modelech Alzheimerovy choroby: Systematický přehled preklinických studií. Pharmacol Res 150:104476.

15. Chen LM, Xiong YS, Kong FL, Qu M, Wang Q, Chen XQ, Wang JZ, Zhu LQ (2012) Neuroglobin zeslabuje Alzheimerovu hyperfosforylaci tau aktivací Akt signalizace. J Neurochem 120:157-164.

For more information:1950477648nn@gmail.com