Nervové signatury kódování paměti u schizofrenie jsou modulovány antipsychotickou léčbou

Pro více informací:ali.ma@wecistanche.com

Abstraktní

Farmakologická léčba k nápravě kognitivní poruchy u schizofrenie (SZ) neexistuje. Pro efektivní vývoj nových léčebných postupů je nezbytné charakterizovat základní patologie zpracování paměti.

V této longitudinální studii jsme zkombinovali fMRI během úkolu kódování paměti s protonovou MR spektroskopií k měření hipokampálního glutamátu plus glutaminu (Glx). Sedmnáct SZ bylo skenováno bez medikace a po 6 týdnech léčby risperidonem a porovnáno se skupinou odpovídajících zdravých kontrol (HC) skenovaných s odstupem 6 týdnů.

Click to Cistanche výhody a vedlejší účinky pro paměť

Neléčení pacienti vykazovali sníženou odpověď na hladině kyslíku v krvi (BOLD) v několika oblastech, včetně hipokampu, a větší odpověď BOLD v oblastech sítě ve výchozím režimu (DMN) během správného kódování paměti. Post hoc kontrasty od významných interakcí mezi jednotlivými skupinami naznačovaly sníženou hipokampální BOLD odpověď na začátku s následným zvýšením po léčbě. Hippokampální Glx se mezi skupinami na začátku nelišila, ale v 6. týdnu byla hipokampální Glx významně nižší u SZ ve srovnání s HC. Konečně u neléčeného SZ vyšší hipokampální Glx předpověděl menší deaktivaci BOLD odpovědi v oblastech DMN.

Použití dvou modalit zobrazování mozku nám umožnilo současně zkoumat různé mechanismy zapojené do dysfunkce kódování paměti u schizofrenie. Hippokampální patologie během kódování paměti pramení ze sníženého náboru hipokampu a chybné deaktivace DMN a nábor hipokampu během kódování může být modulován antipsychotickou léčbou. Vysoký Glx u neléčených pacientů predikoval menší deaktivaci DMN; tyto výsledky naznačují mechanismus, kterým je dosaženo chybné deaktivace DMN, znaku patologických nálezů u SZ.

Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*

1Katedra psychiatrie a behaviorální neurobiologie, University of Alabama v Birminghamu

2 Neurologická klinika, University of Alabama v Birminghamu

klíčová slova:

kódování; vyhledávání; hippocampus; síť ve výchozím režimu (DMN); glutamát; antipsychotická léčba; funkční MRI; magnetická rezonanční spektroskopie (MRS)

Úvod

Přibližně 75–85 procent pacientů se schizofrenií vykazuje poruchy kognice se selektivními deficity v učení a paměti (1). Důležité je, že poruchy epizodické paměti nejsou vysvětlovány výhradně celkovými poruchami IQ nebo exekutivními funkcemi (2). V poslední době se kombinace technik zobrazování mozku stala běžnou praxí ve výzkumu, aby se využily křížové informace a zlepšila se identifikace patologických znaků nemocí (3). Nervové koreláty zpracování epizodické paměti u pacientů se schizofrenií (SZ) lze studovat pomocí vhodných behaviorálních paradigmat spolu s funkční magnetickou rezonancí (fMRI) (4, 5). Protonová magnetická rezonanční spektroskopie (1H-MRS) umožňuje in vivo měření mozkových metabolitů, jako je glutamát, aminokyselina zapojená do excitační neurotransmise (6) a metabolismu (7, 8). Vzhledem k úloze glutamátu jako hlavního excitačního neurotransmiteru zapojeného do kognice (9) a úloze hipokampu v procesech učení a paměti by měření glutamátu v hipokampu mohlo poskytnout vhled do patologie poruch učení a paměti u SZ. Důležité je, že několik skupin nyní hlásilo zvýšené hladiny glutamátu v medikamentózním nebo neléčeném SZ v různých oblastech mozku (10, 11), včetně hippocampu (12).

Kumulativní důkazy ukazují, že deficity paměti u SZ mohou souviset s poruchami záměrného kódování (13, 14). Předchozí studie prokázaly pozitivní vztah mezi úspěšností kódování a odpovědí závislou na hladině kyslíku v krvi hippocampu (BOLD), což ukazuje na roli hipokampu při integraci informací z různých kortikálních oblastí (15–17). Bylo prokázáno, že aktivace hipokampu a parahipocampu během kódování je prediktivní pro následný úspěch vyhledávání (18, 19). Několik neurozobrazovacích studií uvádělo abnormality signálu BOLD v hipokampu a parahipokampálním gyru jak u SZ (20), tak u nepostižených příbuzných (21–24). Tyto studie však přinesly rozporná zjištění, která prokazují jak zvýšenou, tak sníženou BOLD odpověď u SZ během paměťových úloh (25).

Potlačení oblastí sítě ve výchozím režimu (DMN) během kódování paměti hraje důležitou roli při dosahování optimálního výkonu paměti (26). DMN je potlačena během kognitivních požadavků, ale zapojena během odpočinku (27). U SZ byla rozsáhle popsána hyperaktivace DMN během kognitivních úkolů (28, 29). V souladu s úlohou glutamátu v neuroenergetice (30) Hu et al. (31) uvádějí pozitivní vztah mezi vysokou koncentrací glutamátu v zadní DMN a sníženou deaktivací DMN během úkolu pracovní paměti. Kromě toho Kapogiannis a kol. identifikovali vztah mezi zadním glutamátem DMN (posteromediální kůra) a vnitřní funkční konektivitou DMN (32). Dvě studie nyní identifikovaly vztah mezi glutamátem přední cingulární kůry (ACC) a BOLD odpovědí v zadní DMN u zdravých kontrol a bylo zjištěno, že tento vztah je opačný u SZ (33, 34). Je potřeba objasnit neurochemii hyperaktivace DMN u SZ.

Naprostá většina zobrazovacích studií funkce paměti zahrnovala medikovaný SZ, nicméně bylo prokázáno, že antipsychotické léky mají modulační účinky na mozkové funkce během klidu (35, 36) a během kognitivních úkolů (37). Proto není jasné, do jaké míry tyto nálezy souvisejí spíše s antipsychotickou léčbou než s vnitřními charakteristikami onemocnění. Kromě toho, ačkoli kritická role antipsychotických léků pro zmírnění symptomů, jako jsou halucinace nebo bludy, je dobře zavedena, jejich přínos na kognitivní funkce je kontroverznější (38). Nicméně studie, které zahrnovaly velký počet subjektů, jako je CATIE (39) a EUFEST (40), ukázaly, že léčba širokou škálou antipsychotik první i druhé generace je spojena se středním zlepšením kognitivních testů. Související s našimi cíli, nedávné studie uvádějí, že antipsychotická léčba snižuje hladiny glutamátu (41–43).

Účelem této studie bylo prozkoumat kódující související BOLD odpověď a hladinu glutamátu v hipokampu v klidovém stavu u SZ pomocí longitudinálního návrhu (před, bez medikace a po 6 týdnech antipsychotické léčby) pro porovnání zdravých kontrol a odpovědi SZ bez účinku medikace jako matoucího faktoru a zkoumat vliv medikace na mozkové odpovědi u SZ. Předpokládali jsme, že v SZ bychom replikovali nálezy snížené BOLD odpovědi v oblastech, které byly dříve nalezeny v souvislosti se zpracováním paměti, a zvýšené BOLD odpovědi v oblastech DMN, stejně jako změny v důsledku léčby. Na základě předchozích zjištění jsme předpokládali, že hladiny glutamátu v hipokampu budou zvýšené před a snížené po léčbě. Kromě toho jsme zkoumali vztah mezi hipokampálním glutamátem a BOLD odpovědí v DMN před a po léčbě.

Materiály a metody

Účastníci

Subjekty se schizofrenií a schizoafektivní poruchou (SZ) byly rekrutovány z ambulantních psychiatrických klinik a pohotovosti na University of Alabama v Birminghamu, aby se účastnili studie na základě toho, že byli alespoň 10 dní bez antipsychotické medikace (léky nebyly přerušeny, aby bylo splněno toto kritérium). Mezi nimi 17 pacientů dokončilo jak kódovací, tak i vyhledávací sezení paradigmatu paměti ve dvou časových bodech (základní stav/neléčení a týden 6). Sedmnáct zdravých kontrolních subjektů (HC), bez osobní nebo rodinné anamnézy u příbuzného prvního stupně s významnými poruchami osy I DSM-IV-TR, bylo rekrutováno pomocí inzerátů v letácích a univerzitních novinách. Kritéria vyloučení byly závažné zdravotní stavy, zneužívání návykových látek nebo závislost (s výjimkou nikotinu) během šesti měsíců od zobrazení, předchozí poranění hlavy, neurologická porucha, ztráta vědomí na více než dvě minuty a těhotenství. Institucionální revizní rada University of Alabama v Birminghamu poskytla souhlas se studií a všechny subjekty daly před účastí písemný informovaný souhlas. Diagnózy byly stanoveny pomocí lékařských záznamů subjektů a diagnostického rozhovoru pro genetické studie (DIGS) (44). Obecná kognitivní funkce pro každý subjekt byla charakterizována pomocí opakovatelné baterie pro hodnocení neuropsychologického stavu (RBANS) (45).

Pacienti byli skenováni bez medikace a poté zařazeni do 6-týdenní studie s risperidonem (flexibilní dávkovací režim), na jejímž konci podstoupili druhé skenování. Závažnost symptomů byla hodnocena pomocí Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (46) a jejích pozitivních a negativních subškál. Kompatibilita s medikací byla monitorována počtem pilulek. HC byl skenován dvakrát v 6-týdenních intervalech. Před každým skenovacím sezením se všechny subjekty podrobily screeningu drog v moči.

Návrh úloh a behaviorální analýza

Úloha epizodické paměti (podrobnosti viz (4, 47)) sestávala z fáze záměrného kódování, po níž následovala fáze rozpoznávací paměti po 15-minutovém zpoždění. Pro maximalizaci výkonu vyhledávání bylo použito paradigma hlubokého kódování využívající rozhodnutí animace. Během úkolu kódování účastníci viděli sérii 60 slov, prezentovaných jedno po druhém po dobu 300 ms, po nichž následovala fixační obrazovka. 2-Druhá předstimulační nápověda („Živá?“) naznačovala, že účastník musel stisknutím tlačítka odpovědět, zda je nadcházející slovo živé nebo neživé. Po 15minutovém intervalu účastníci provedli úkol vyhledávání, kde viděli 60 slov, včetně 30 slov dříve viděných (stará slova) a 30 nových slov, prezentovaných po jednom po dobu 300 ms. 2-Druhý varovný podnět („Připraven?“) naznačil, že účastník musel odpovědět stisknutím tlačítka, zda je nadcházející slovo „staré“ nebo „nové“. V závislosti na odpovědích účastníků byly tyto položky klasifikovány jako shody, vynechání, správná odmítnutí a falešné poplachy. Systém IFIS-SA (In Vivo Corp., Orlando, Florida) se softwarem E-Prime (verze 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania) řídil dodávání podnětů a zaznamenával odezvy a reakční časy.

Slovo bylo považováno za správně zakódované, pokud bylo úspěšně načteno v následné relaci načítání. Zapojení úkolu bylo vypočítáno pomocí stisku tlačítka během pokusů kódování. Jako primární měřítko výkonu paměti jsme použili d-prime (d'), vypočítané na základě informací během relací vyhledávání. d' je míra citlivosti výpočtem vzdálenosti mezi signálem a šumem v jednotkách standardní odchylky (d′=z(HITS) − z(FALSE ALARMS)) (48)

Parametry zobrazení

Všechna zobrazovací data byla získána ve dvou sezeních na 3T skeneru pouze pro hlavu (Siemens Allegra, Erlangen, Německo), vybaveném kruhově polarizovanou vysílací/přijímací hlavovou cívkou. Údaje fMRI byly získány pomocí sekvence EPI (gradient Reduced Echo-planar imaging – EPI) (doba opakování/doba ozvěny [TR/TE]=2100/30 ms, úhel překlopení=70 stupeň, zorné pole {{6 }} × 24 cm2, matice 64 × 64, tloušťka řezu 4 mm, mezera 1 mm, 26 axiálních řezů). Strukturní sken s vysokým rozlišením byl pořízen pomocí T1-vážené magnetizace připravené sekvence rychlého získávání gradient-echo (MPRAGE) (TR/TE/doba inverze [TI]= 2300/ 3,93/ 1100 ms, úhel převrácení=12 stupeň, matice 256 × 256, izotropní voxely 1 mm). Pro spektroskopické umístění voxelů byla pořízena řada sagitálních, koronálních a axiálních T1-vážených anatomických skenů sloužících jako MRS-lokalizátory. Řezy byly zarovnány na anatomickou střední čáru pro kontrolu sklonu hlavy. Pro usnadnění umístění voxelu byly axiální snímky získány podél dlouhé osy hipokampu, jak je vidět ze sagitálních snímků. Voxel byl umístěn do levého hipokampu tak, aby množství šedé hmoty bylo maximalizováno (velikost voxelu 2,7 × 1,5 × 1 cm3). Pro optimalizaci homogenity pole napříč voxelem bylo provedeno manuální shimming a k potlačení signálu vody byly použity pulsy selektivní chemického posunu (CHESS). Spektra byla získána pomocí bodově rozlišené spektroskopické sekvence (PRESS; TR/TE=2000/80 ms pro optimalizaci glutamátového signálu (49) a minimalizaci příspěvku makromolekul; 1200 Hz spektrální šířka pásma; 1024 bodů; 640 průměrů).

Statistická analýza

Chování a demografie. Analýzy byly provedeny pomocí SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Skupinová srovnání byla provedena pomocí chí-kvadrát nebo analýzy rozptylu, podle potřeby. Analýzy odezvy na kódovací pokusy, reakční doba (RT) pro správné pokusy, procento správně zakódovaných slov a hodnoty d' byly analyzovány pomocí lineárních smíšených modelů srovnávajících fixní účinky skupiny (HC vs. SZ), čas (bez medikace vs. týden 6 ) a interakce. Post hoc analýzy byly provedeny tam, kde to bylo vhodné, s Bonferroniho korekcí.

Analýza MRS. – Po odstranění píku zbytkové vody byla data MRS kvantifikována v časové oblasti pomocí algoritmu AMARES (50) v jMRUI (verze 3.0). Předchozí znalosti odvozené ze spekter metabolitů in vitro a in vivo byly zahrnuty do modelu (51), který se skládal z píku pro N-acetyl-aspartát (NAA), cholin (Cho), kreatin (Cr) a tři píky pro glutamát plus glutamin (Glx). Amplituda, šířka čáry a chemický posun byly optimalizovány pro každý pík. Pro každý pík byly vypočteny Cramer-Rao spodní meze (CRLB) (52). Kritéria vyloučení byla CRLB vyšší než 25 procent. Na základě těchto kritérií nebyly vyloučeny žádné údaje. Glx byly kvantifikovány ohledně Cr. Data MRS chyběla pro 1 SZ, jak na začátku, tak v týdnu 6, a pro 2 HC na začátku a 3 HC v týdnu 6. Rozdíly mezi skupinami byly testovány pomocí nezávislého výběrového t-testu na začátku a v týdnu 6. Hladina alfa byla nastaveno na 0,05.

fMRI Analysis.—Datové analýzy byly implementovány v SPM12 běžícím v MATLABu (verze R2013b). Předzpracování dat fMRI zahrnovalo korekci časování řezu, přerovnání a předělení na střední funkční objem, korekci artefaktu/pohybu (pohyb > 1 mm) pomocí ArtRepair, společnou registraci ke strukturálnímu skenování a normalizaci na prostor MNI pomocí DARTEL (53) s { {4}}mm FWHM Gaussovské vyhlazení jádra. Účastníci byli vyloučeni z dalších analýz, pokud bylo 33 procent nebo více jejich dat opraveno během korekce artefaktů a pohybu.

Statistická analýza na úrovni subjektu sestávala z GLM související s událostí s následujícími regresory: zakódujte hlavní účinek, zakódujte správné a zakódujte nesprávné pokusy. Slovo bylo považováno za správně zakódované, pokud bylo úspěšně načteno v následné relaci načítání. Všechny události byly modelovány pomocí funkce kanonické hemodynamické odezvy a data byla filtrována horní propustí (mezi=256 sekundami). Na úrovni skupiny byly generovány statistické parametrické mapy signálu BOLD během kódování a srovnání mezi skupinami bylo prováděno pomocí dvouvýběrových t-testů. Pro vícenásobné korekce srovnání byl práh velikosti shluku definován v rámci SPM12 na základě Gaussovy teorie náhodného pole jako počet sousedících voxelů s p< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

Abychom identifikovali rozdíly mezi skupinami specifickými pro DMN, vytvořili jsme kombinovanou oblast zájmu (ROI), zahrnující mediální frontální gyrus, zadní cingulát, precuneus, hippocampi a dolní parietální gyr, pomocí AAL atlasu v rámci Wake Forest University Pick Atlas Verze 2.4 (55). Anatomické koreláty výchozí síťové masky byly založeny na Bucknerovi a kolektivu (56). Small-volume-correction (SVC) Str< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

Abychom vyhodnotili účinek medikace, provedli jsme úplnou faktorovou analýzu, při které jsme identifikovali oblasti mozku citlivé na interakci skupina × čas během kódování správných studií. Odhady předmětu a parametrů správného kódování pokusů byly vloženy do analýzy náhodných efektů pomocí "plného faktoriálního modelu" SPM. Faktory byly čas (výchozí stav/neléčený, týden 6) a skupina (HC, SZ). Pro tuto analýzu celého mozku byl práh velikosti shluku pro vícenásobná srovnání definován simulacemi Monte Carlo s použitím prahu na úrovni voxelů p= 0,05 s 1000 simulacemi. Pro ilustrační účely byl signál extrahován z významných oblastí pomocí REX (CIBSR Stanford University, CA) s 6mm ROI a extrahovaný první eigenvariate signál byl poté vykreslen v každém časovém bodě a pro každou skupinu. Kromě toho, aby se prozkoumal vztah mezi oblastmi, kde byly identifikovány významné interakce skupina × čas, a výkonností paměti, byla extrahovaná první vlastní proměnná vynesena proti každému účastníkovi spojenému s d' prvočíslo.

Abychom prozkoumali vztah mezi DMN BOLD a hipokampálním Glx, první vlastní proměnná „zakódovaného správného“ kontrastu v DMN ROI byla extrahována pomocí REX a provedli jsme bivariační korelaci mezi extrahovanými daty a měřeními hipokampální Glx pomocí SPSS. Vztahy mezi Glx a BOLD byly analyzovány Pearsonovou korelací a byly porovnány pomocí Fisherovy r až Z transformace.

Výsledek

Chování a hipokampální glutamát

Skupiny byly dobře shodné, pokud jde o věk, pohlaví, socioekonomický status rodičů a kouření (tabulka 1).

HC i SZ reagovaly na většinu testů kódování bez významných rozdílů mezi skupinami (F1,32= 2.778; p= 0.105), časem (F1,32= 0.001; p{{ 8}} 0,98) nebo interakce po skupinách (F1,32= 0.001; p= 0,98). Průměrné reakční doby byly delší pro SZ ve srovnání s HC (HC, 1100 ms; SZ, 1459 ms; F1,29=11 0,141; p= 0,002), ale významný vliv času nebo skupiny po skupině časová interakce (HC výchozí hodnota, 1103 ms, týden 6, 1096 ms; výchozí hodnota SZ, 1530 ms, týden 6, 1389 ms; F1, 29=2 0,294; p= 0,141) nebyla pozorována. Mezi skupinami byl významný rozdíl v procentech správně zakódovaných slov (HC, 85 procent; SZ, 67 procent; F1,32=11.141; p=.002) bez jakéhokoli významného rozdílu v čase nebo interakce po skupinách (výchozí hodnota HC, 86 procento, týden 6, 84 procent; výchozí hodnota SZ, 66 procent, týden 6, 67 procent; F1,32= 0,306; p{{ 55}} 0,584). Porovnání hodnot d' napříč skupinou a časem odhalilo významné hlavní účinky pro skupinu (HC, 2,1; SZ, 1,44; F1, 32=7,02; p= 0,012) ale ne časová nebo skupinová interakce (výchozí hodnota HC, 2,14, týden 6, 2,07; výchozí hodnota SZ, 1,43, týden 6, 1,44; F1, 32=0,152; p= 0,699 ).

Hladiny hipokampální Glx se na začátku mezi skupinami významně nelišily, ale v 6. týdnu byly hladiny HC hipokampální Glx významně vyšší než SZ (výchozí hodnota, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0.675; týden 6, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).

Výsledky fMRI

Základní srovnání a účinky léků

Analýzy celého mozku prokázaly, že jak HC, tak SZ vykazovaly signifikantní BOLD odpověď bilaterálně v insulární, dorzální a ventrální prefrontální a parietální kůře, horní a střední temporální kůře, thalamu a putamenu během testů správného kódování. Ve srovnání s HC odhalila neléčená SZ sníženou odpověď BOLD v pravé insula, hippocampu, inferior frontálním a temporálním kortexu (tabulka 2, obrázek 1, horní panel). Při použití masky DMN, větší BOLD odpovědi (obrázek 1, spodní panel) v precuneu (špičkové souřadnice MNI na úrovni voxelů: x= 0, y= −63, z= 27, z=3.07) a zadní cingulát (špičkové souřadnice MNI na úrovni voxelu x= −3, y= −51 z= 24, z= 2. 89) byly pozorovány u SZ ve srovnání s HC.

Plná faktoriální analýza odhalila významnou interakci skupina × čas v levé hemisféře v horní a střední temporální kůře, Heschlově gyru a inzule; v pravé hemisféře, v gyru parahipocampu, hippocampu, amygdale a střední temporální kůry (tabulka 3, obrázek 2). V těchto oblastech post hoc kontrasty odhalily sníženou odpověď BOLD na začátku a následné zvýšení v 6. týdnu u SZ (obrázek 3 A).

Abychom prozkoumali, zda tyto vzorce ovlivnily výkon, prozkoumali jsme vztah mezi oblastmi, kde byly identifikovány významné interakce skupina × čas, a výkonností paměti. V HC, ale ne v SZ, byla větší aktivace v těchto regionech spojena s lepším výkonem. Korelační analýza mezi aktivací v těchto oblastech a d' se významně lišila mezi HC a SZ na začátku, ale ne v 6. týdnu v amygdale (základní hodnota, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{{ 4}}, p= 0.04; týden 6, z= −1,36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1) a na úrovni trendu v parahipokampálním gyru (základní linie, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; týden 6, z= −0,43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0,33; obrázek 3B).

Vztah mezi glutamátem a signálem BOLD

Abychom prozkoumali vztah mezi hippocampal Glx a odpovědí DMN BOLD, provedli jsme korelační analýzu mezi těmito proměnnými. Na začátku, u SZ, ale ne u HC, byla signifikantní korelace mezi hipokampální Glx a BOLD odpovědí naměřenou v oblasti zadní DMN, kde SZ vykazoval zvýšenou aktivaci (r{{0}} 0,49, n{ {2}}, p= 0.03). Vztah mezi signálem BOLD v oblastech DMN (s použitím celé masky DMN) a hipokampálním Glx byl mezi skupinami významně odlišný (z= −1,62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) na výchozí hodnotě (obrázek 4). V těchto oblastech tedy vyšší hladiny glutamátu souvisely se zvýšenou aktivací DMN v SZ. V 6. týdnu nebyla korelace mezi úrovněmi hippocampu Glx a sítí ve výchozím režimu významná a významně se nelišila od HC (z= −0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (obrázek 4).

Diskuse

Pokud je nám známo, jedná se o první studii využívající longitudinální design spolu s kontrolní skupinou k vyhodnocení BOLD odpovědi během kódování paměti a jejích vztahů s hipokampálním glutamátem u pacientů se schizofrenií před (neléčenou) a po 6-týdenní kúře léčby risperidonem. Naše zjištění jsou 1) U neléčených pacientů přítomnost snížené odpovědi BOLD v několika oblastech, včetně hipokampu, a větší odpověď BOLD v oblastech DMN během správného kódování paměti; 2) významná BOLD odezvová skupina podle časové interakce v temporálním kortexu, bilaterálně, včetně pravého hipokampu; ale ne v regionech DMN; 3) Abnormální BOLD modulace hipokampu na začátku, která se zdá, že se normalizuje v 6. týdnu; navíc signifikantní skupinový rozdíl ve vztahu mezi hippocampal BOLD a výkonem na začátku, ale ne v týdnu 6. 3) Hippokampální Glx se mezi skupinami na začátku významně nelišila, ale v 6. týdnu byla hipokampální Glx významně nižší u SZ ve srovnání do HC; 4) Na začátku vyšší hipokampální Glx předpovídala větší aktivaci (nebo menší deaktivaci) BOLD odpovědi v oblastech DMN u SZ, ale ne u HC; v 6. týdnu nebyl v tomto vztahu žádný skupinový rozdíl.

Neléčené vzorce a účinek léků na BOLD

Funkce hipokampu u SZ byla zkoumána pomocí různých zobrazovacích technik, jako je PET, SPECT, arteriální spinové značení a fMRI. Abnormality v regionálním průtoku krve mozkem (rCBF) (57–59), objemu (60–63) a signálu BOLD (64, 65) byly trvale hlášeny. Vzhledem k tomu, že většina studií zahrnovala medikované pacienty, bylo důležité vyhodnotit neléčené subjekty. Zde je skupina neléčených pacientů, pozorujeme hypoaktivaci hipokampu při správném kódování paměti a korelaci mezi hippocampal BOLD a výkonem, která byla významně odlišná než u zdravých kontrol. Tyto výsledky jsou v souladu s většinou studií uvádějících snížený nábor hipokampu během výkonu paměti u schizofrenie (65–67), včetně psychózy v první epizodě (68). Tato dysfunkce byla také identifikována u zdravých sourozenců (23, 24), což naznačuje, že jde o dědičnou vlastnost a je dobrým kandidátem na přechodný fenotyp. Naše výsledky v HC jsou také v souladu s jinými studiemi, které ukazují, že aktivace hippocampu a parahipocampu během kódování je prediktivní pro následný úspěch vyhledávání (18, 19). U skupiny neléčených pacientů překrývajících se se současnou skupinou jsme zaznamenali významnou funkční dyskonektivitu mezi hipokampem a jinými kortikálními oblastmi během klidového stavu (69), stejně jako abnormálně efektivní konektivitu, měřenou pomocí Grangerových metod kauzality, mezi bilaterálním hipokampem a prefrontálním regionů během úlohy načítání paměti (4).

Abnormální odpovědi BOLD ve frontálních a jiných časových oblastech v SZ ve srovnání s HC byly také hlášeny (64, 65). Na začátku byla pozorována větší odpověď DMN BOLD u SZ ve srovnání s HC v zadní cingulární kůře a precuneu. Naše výsledky jsou v souladu s předchozími zjištěními hyperaktivace DMN u SZ napříč různými kognitivními úkoly (70–73).

Identifikovali jsme významnou skupinu odpovědí BOLD podle časové interakce v oblasti zahrnující hippocampus, parahippokampus a amygdalu; v těchto oblastech post hoc kontrasty odhalují sníženou BOLD odpověď na začátku s následným zvýšením v 6. týdnu, což naznačuje normalizovaný vzorec s léčbou. Navíc, což dále naznačuje účinek léku v této oblasti, vztah mezi odpovědí BOLD a výkonem se již významně nelišil od vztahu zdravých kontrol, jako tomu bylo na začátku. Tyto výsledky jsou v souladu s výsledky předchozí PET studie, kde jsme prokázali významnou modulaci hipokampálního rCBF antipsychotickou léčbou během klidového stavu a plnění úkolů (58). Kromě toho jsme po jednom týdnu antipsychotické léčby zaznamenali normalizaci abnormálně účinné konektivity mezi hippocampy a prefrontálními oblastmi pozorované u pacientů bez medikace (4).

Navzdory pozorování modulace BOLD odpovědi v hippocampu jsme u pacientů nepozorovali významná zlepšení skóre paměti v průběhu času. Jiní hlásili zlepšení jak BOLD odpovědi, tak kognice při léčbě antipsychotiky. Během úkolu kognitivní kontroly vykazovali medikovaní pacienti vyšší dorzolaterální aktivaci prefrontálního kortexu a také lepší behaviorální výkon ve srovnání s pacienty bez medikace (74). Ačkoli v naší studii časová interakce mezi skupinami nenaznačovala účinek medikace v oblastech DMN, v longitudinální studii bylo zjištěno, že 8týdenní antipsychotická léčba zlepšila behaviorální výkonnost a modulovala funkční konektivitu DMN u SZ během úloha pracovní paměti (75). Bude důležité zjistit, zda změny pozorované v této studii jsou spojeny se zlepšením paměťových procesů, protože by mohly poskytnout biomarkery potenciálně vedoucí k identifikaci nových látek pro léčbu poruch paměti u schizofrenie.

Jak mohou antipsychotika zlepšit funkci hipokampu? Bylo zjištěno, že atypické antipsychotické léky zvyšují hladiny synaptických proteinů a podporují dendritický růst (76). Jeden z těchto proteinů, mozkový neurotrofní faktor (BDNF), který je ukládán a uvolňován glutamátergními neurony, je důležitým regulátorem synaptického přenosu. BDNF je také nezbytný pro synaptickou plasticitu a pomáhá chránit před apoptózou (77, 78). Další důkazy ukazují, že BDNF je spojen se zvýšením hustoty páteře (79). Velká metaanalýza, která zahrnovala více než 7000 subjektů od Fernandese et al. ukazuje, že SZ je spojena s nižšími hladinami BDNF a že tyto hladiny se zvyšují s antipsychotickou léčbou (80). Existuje přednost, že zejména atypická antipsychotika pomáhají zvrátit nebo alespoň zmírnit dendritickou apoptózu vnějších vrstev kůry (81).

Glutamát

Na začátku nebyl žádný významný skupinový rozdíl v hladinách Glx. Již dříve jsme prokázali zvýšené hladiny hipokampální Glx u skupiny 27 neléčených pacientů ve srovnání s odpovídající skupinou zdravých kontrol (12). Je tedy možné, že naše studie nebyla dostatečně silná, aby ukázala skupinový rozdíl. Po 6 týdnech léčby jsme pozorovali signifikantně nižší hipokampální Glx u medikovaných pacientů ve srovnání s HC, ale ne ve srovnání s jejich neléčenou výchozí hodnotou. Existuje omezený počet longitudinálních studií hodnotících vliv krátkodobé antipsychotické léčby na glutamátergní metabolity. U chronických pacientů vyplavených z léků Szulc hlásil pokles Glx temporálního laloku po čtyřech týdnech léčby různými antipsychotiky (43). U pacientů s první epizodou psychózy dosud neléčených/minimálně léčených Egerton hlásil snížení glutamátu přední cingulární kůry po čtyřech týdnech léčby amisulpridem (41). U pacientů s první epizodou psychózy dosud neléčených v porovnání se zdravými kontrolami de la Fuente-Sandoval pozoroval vyšší výchozí hodnotu striatálního glutamátu a signifikantní snížení striatálního glutamátu po čtyřech týdnech léčby risperidonem (42). Existují tedy silné náznaky, že hladiny glutamátu jsou modulovány antipsychotickými léky. Uvědomujeme si, že velikost našeho vzorku byla omezená a že je potřeba řešit tyto otázky pomocí větší velikosti vzorku.

Glutamát/BOLD signál

Na začátku vyšší Glx předpovídala menší deaktivaci BOLD odpovědi v oblastech DMN u SZ, ale ne u HC; tento vztah nebyl přítomen v týdnu 6. U zdravých kontrol Hu et al. popsali pozitivní vztah mezi vysokou koncentrací glutamátu v zadní DMN a sníženou deaktivací DMN během úlohy pracovní paměti (31). Také u zdravých kontrol Kapogiannis našel vztah mezi zadním DMN glutamátem (posteromediální kůra) a vnitřní funkční konektivitou DMN (32). Zde jsme našli korelaci mezi hipokampální Glx a BOLD odpovědí v oblasti DMN, oblasti mimo oblast, kde se měří Glx. Zatímco místní neurochemické koncentrace jsou vázány na ovlivnění místní nervové aktivity, lze také tvrdit, že pravděpodobně přispívají k aktivitě vzdálených oblastí projekce; to pravděpodobně zahrnuje komplexní synaptický přenos. Nyní bylo provedeno několik studií prokazujících korelace mezi glutamátem a signálem BOLD v oblastech vzdálených od místa, kde byl glutamát měřen (33, 47, 82–84).

Vzhledem k tomu, že vyšší hladiny glutamátu byly trvale nalezeny v medikamentózně naivní nebo neléčené SZ (10–12), dalo by se spekulovat, že vyšší hladiny Glx u neléčených pacientů představují patologický stav měnící lokální poměr excitace k inhibici a ladění neuronových projekcí. významný vliv na signál BOLD v projekčních plochách. Je zajímavé, že podobně jako v předchozích studiích (82, 85) byla abnormální souvislost mezi odpovědí BOLD a Glx u SZ pozorována v zadní DMN. Zadní DMN je soustavně spojována s úspěšnou vzpomínkou (Vincent et al., 2006); navíc se jedná o hlavní hubovou oblast, která je hustě propojena s ostatními hubovými oblastmi a společně tvoří bohatý klub (86). V 6. týdnu, tváří v tvář nižším hladinám Glx u SZ, již tato asociace nebyla významná.

Závěry

U schizofrenie je narušena kognice a dodnes neexistuje žádná farmakologická léčba, která by ji zmírnila. Je nezbytné charakterizovat specifické základní patologie zpracování paměti u onemocnění, aby bylo možné účinně vyvinout novou léčbu. Použití dvou modalit zobrazování mozku nám umožnilo souběžně zkoumat různé domnělé mechanismy zapojené do dysfunkce kódování paměti u schizofrenie. Potvrdili jsme, že patologie hipokampu během kódování paměti pramení ze sníženého náboru hipokampu a chybné deaktivace DMN a že nábor hipokampu během kódování paměti je modulován antipsychotickou léčbou s následnou normalizací vztahu mezi BOLD a výkonem úkolu. Nakonec jsme ukázali, že vysoký Glx u neléčených pacientů předpovídá menší deaktivaci DMN; tyto výsledky, které je třeba replikovat s většími skupinami, naznačují mechanismus, kterým je dosaženo chybné deaktivace DMN, což je charakteristický znak patologických nálezů u SZ.

Odkaz

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM a kol. Neuropsychologická funkce u schizofrenie. Selektivní porucha paměti a učení. Arch Gen Psychiatry. 1991;48(7):618–24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. Velikost dopadu výkonného fungování a IQ na epizodickou paměť u schizofrenie. Biol Psychiatry. 2012;71(6):545–51. [PubMed: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. Selektivní přehled multimodálních fúzních metod u schizofrenie. Přední Hum Neurosci. 2012;6:27. [PubMed: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM, et al. Efektivní konektivita během epizodického získávání paměti u účastníků schizofrenie před a po antipsychotické léčbě. Hum Brain Mapp. 2015;36(4):1442–57. [PubMed: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C, et al. Event-related fMRI frontotemporální aktivity během kódování a rozpoznávání slov u schizofrenie. Am J Psychiatrie. 2004;161(6):1004–15. [PubMed: 15169688]

6. Petroff OA. GABA a glutamát v lidském mozku. Neuro vědec. 2002;8(6):562–73. [PubMed: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Buněčné mechanismy energetického metabolismu mozku. Význam pro funkční zobrazování mozku a neurodegenerativní poruchy. Ann NY Acad Sci. 1996;777:380–7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-Acetylaspartát v CNS: od neurodiagnostiky k neurobiologii. Prog Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [PubMed: 17275978]

9. Robbins TW, Murphy ER. Behaviorální farmakologie: více než 40 let pokroku se zaměřením na glutamátové receptory a kognici. Trends Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [PubMed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et al. Vyšší hladiny glutamátu v asociativním striatu u subjektů s prodromálními příznaky schizofrenie a pacientů s první epizodou psychózy. Neuropsychofarmakologie. 2011;36(9):1781–91. [PubMed: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X a kol. Zvýšené hladiny gama-aminomáselné kyseliny a glutamátu-glutaminu v prefrontálním kortexu u schizofrenie měřené in vivo pomocí protonové magnetické rezonanční spektroskopie. Arch Gen Psychiatry. 2012;69(5):449–59. [PubMed: 22213769]

12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Zvýšený hipokampální glutamát a objemové deficity u neléčených pacientů se schizofrenií. Psychiatrie JAMA. 2013;70(12):1294–302. [PubMed: 24108440]

13. Cairo TA, Woodward TS, Ngan ET. Snížená účinnost kódování u schizofrenie. Biol Psychiatry. 2006;59(8):740–6. [PubMed: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Verbální deklarativní paměťová dysfunkce u schizofrenie: od klinického hodnocení ke genetice a mozkovým mechanismům. Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43–77. [PubMed: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. Souhra hippocampu a prefrontálního kortexu v paměti. Curr Biol. 2013;23(17): R764–73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Hipokampální funkce, deklarativní paměť a schizofrenie: anatomické a funkční úvahy o neurozobrazování. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5(4):249–56. [PubMed: 15987607]

17. Shohamy D, Wagner AD. Integrace vzpomínek v lidském mozku: hipokampální-střední mozek kódování překrývajících se událostí. Neuron. 2008;60(2):378–89. [PubMed: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Vytváření vzpomínek: mozková aktivita, která předpovídá, jak dobře si bude vizuální zážitek zapamatovat. Věda. 1998;281(5380):1185–7. [PubMed: 9712581]

19. Jackson O 3rd, Schacter DL. Kódovací aktivita v předním mediálním temporálním laloku podporuje následné asociativní rozpoznání. Neuroobraz. 2004;21(1):456–62. [PubMed: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU, et al. Snížená aktivace hipokampu během kódování a rozpoznávání slov u pacientů se schizofrenií. Am J Psychiatrie. 2003;160(7):1305–12. [PubMed: 12832246]

21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK a kol. Selektivní abnormální modulace aktivity hipokampu během formování paměti u psychózy první epizody. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(9):999–1014. [PubMed: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E, et al. Genetické riziko neuropsychologického postižení u schizofrenie: studie jednovaječných dvojčat neshodných a konkordantních pro poruchu. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF a kol. Hippokampální dysfunkce během kódování deklarativní paměti u schizofrenie a účinky genetické odpovědnosti. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B, et al. Změněná hipokampální parahipokampální funkce během kódování stimulu: potenciální indikátor genetické odpovědnosti za schizofrenii. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25.Kraguljac NV, Srivastava A,Lahti AC. Paměťové deficity u schizofrenie: selektivní přehled studií funkčního zobrazování magnetickou rezonancí (FMRI). Behay Sci(Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]

26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.Když méně je více: TPJ a výchozí deaktivace sítě během kódování předpovídá výkon pracovní paměti. Neuroobraz. 2010;49(3):2638-48. [PubMed:19913622]

27. Raichle ME. Výchozí režim sítě mozku.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Deficity kódování a udržování pracovní paměti u schizofrenie: nervové důkazy abnormalit aktivace a deaktivace. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanovič S. Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW a kol. Hyperaktivita a hyperkonektivita výchozí sítě u schizofrenie a u příbuzných osob se schizofrenií prvního stupně.Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Energetické základy mozkové aktivity: implikace pro neurozobrazování. Trendy Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Koncentrace glutamátu v klidovém stavu a GABA předpovídají deaktivaci vyvolanou úkolem v síti výchozího režimu. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]

32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. Posteromediální kortex glutamát a GABA předpovídají vnitřní funkční konektivitu sítě ve výchozím režimu. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]

33.Falkenberg LE,Westerhausen R,Craven AR,Johnsen E,Kroken RA.EM LB, et al. Vliv hladin glutamátu na neuronální odpověď a kognitivní schopnosti u schizofrenie. Neuroimage Clin. 2014; 4:576-84. [PubMed:24749064]

34. Overbeek G Vztah mezi glutamátem a BOLD Stroopovým efektem u schizofrenie první epizody. Rukopis předložen 2018.

35. Lahti AC, Weiler MA. Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL. Modulace limbických obvodů předpovídá léčebnou odpověď na antipsychotické léky; funkční zobrazovací studie u schizofrenie. Neuropsychopharmacology.2009;34(13):2675-90. [PubMed:19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et al. Abnormality ve velkých funkčních sítích u neléčených pacientů se schizofrenií a účinky risperidonu. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]

37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Rozdíly ve frontální kortikální aktivaci pomocí úlohy pracovní paměti po substituci risperidonu za typická antipsychotika u pacientů se schizofrenií. Proč Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]

38. Minzenberg MJ. Carter CS. Vývoj léčby zhoršené kognice u schizofrenie. Trends Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS. Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M a kol. Neurokognitivní účinky antipsychotických léků u pacientů s chronickou schizofrenií ve studii CATIE. Arch Gen Psychiatry.2007;64(6): {4}}. [PubMed: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS a kol. Kognitivní účinky antipsychotik u schizofrenie první epizody a schizofreniformní poruchy: a