Molekulární pohledy na výhody nikotinu na paměť a kognici (recenze)

Abstraktní

Zdravotní rizika nikotinu jsou dobře známá, ale existují určité důkazy o jeho příznivých účincích na kognitivní funkce. Tento přehled se zaměřil na uváděné přínosy nikotinu v mozku a shrnuje související základní mechanismy. Podávání nikotinu může zlepšit kognitivní poruchy u Alzheimerovy choroby (AD) a dyskinezi a poruchu paměti u Parkinsonovy choroby (PD). Pokud jde o mechanismus účinku, nikotin zpomaluje progresi PD inhibicí Sirtuinu 6, protein deacetylázy reagující na stres, čímž snižuje apoptózu neuronů a zlepšuje přežití neuronů.

Kliknutím zkontrolujete, k čemu se cistanche používá

U AD nikotin zlepšuje kognitivní poruchy zvýšením aktivity proteinkinázy B (také označované jako Akt) a stimulací signalizace fosfoinositid 3-kinázy/Akt, která reguluje procesy učení a paměti. Nikotin může také aktivovat signální dráhy receptorů štítné žlázy, aby se zlepšilo poškození paměti způsobené hypotyreózou. U zdravých jedinců zlepšuje nikotin poruchy paměti způsobené spánkovou deprivací zvýšením fosforylace kalmodulin-dependentní proteinkinázy II, základního regulátoru buněčné proliferace a synaptické plasticity.

Kromě toho může nikotin zlepšit paměťové funkce svým účinkem na modifikaci chromatinu prostřednictvím inhibice histonových deacetyláz, které způsobují transkripční změny v genech souvisejících s pamětí. Konečně bylo prokázáno, že podávání nikotinu zachraňuje dlouhodobou potenciaci u jedinců se spánkovou deprivací, AD, chronickým stresem a hypotyreózou, především desenzibilizací 7 nikotinových acetylcholinových receptorů. Závěrem lze říci, že nikotin má několik kognitivních výhod u zdravých jedinců, stejně jako u jedinců s kognitivní dysfunkcí spojenou s různými nemocemi. Je však zapotřebí dalšího výzkumu, který by objasnil účinek akutní a chronické léčby nikotinem na paměťové funkce.

1. Úvod

Nikotin neboli 3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridin je alkaloid, který se nachází v rostlině tabáku (1,2). Užívání nikotinu může vést k několika zdravotním komplikacím, včetně onemocnění srdce a plic, a zvyšuje riziko výskytu rakoviny (3) a náchylnost k několika infekčním chorobám, včetně tuberkulózy, zápalu plic a pohlavně přenosných chorob, jako jsou chlamydie (4). Stále více důkazů však naznačuje, že nikotin má také příznivé zdravotní účinky, zejména pokud jde o kognitivní funkce. Nikotin působí jako agonista nikotinových cholinergních receptorů (nAChR), které se nacházejí jak v centrálním nervovém systému (CNS), tak v periferním nervovém systému (2,5,6). Každý nAChR obsahuje pět nebo podjednotky (7). Existuje devět potenciálních podjednotek a tři podjednotky a různé podtypy receptoru nAChR mají různé složení těchto podjednotek (8,9). Nejhojnější podtypy receptorů přítomné v lidském mozku jsou 4 2, 3 4 (heterogenní) a 7 (homomerní) (10).

O 3 4 nAChR je známo, že zprostředkovává kardiovaskulární účinky nikotinu (11), zatímco o homomerním 7 nAChR se spekuluje, že se podílí na synaptickém přenosu, stejně jako na učení a senzorickém hradlování (12,13). Stimulace nAChR v CNS nikotinem nebo acetylcholinem reguluje uvolňování řady neurotransmiterů, jako je dopamin, glutamát, serotonin, norepinefrin a kyselina ‑aminomáselná (14,15). Proto změny v expresi nebo funkci nAChR, jako výsledek onemocnění, mohou změnit uvolňování jiných neurotransmiterů, a tak ovlivnit funkci mozku. Je obecně známo, že dlouhodobá expozice nikotinu způsobuje desenzibilizaci nAChR (16), což vede k poškození paměti u jinak zdravých jedinců (17). Taková kognitivní dysfunkce vyvolaná nikotinem je spojena s několika mechanismy, včetně aktivace signální dráhy fosfodiesterázy-5 (PDE-5) a inhibice biosyntézy estrogenu (18,19). Zejména nikotin stimuluje expresi PDE‑5 (19,20), která hraje roli při štěpení cyklického guanosinmonofosfátu a cyklického adenosinmonofosfátu, které aktivují downstream signální dráhy přispívající ke zhoršení paměti (21–23).

Nikotin také blokuje estrogensyntázu (aromatázu) v mozku, která je důležitá pro biosyntézu estrogenu (18,24). Estrogen aktivuje estrogenové receptory v mozku, které fungují jako transkripční faktory a zesilují expresi několika neurotransmiterů (včetně glutamátu, acetylcholinu, serotoninu a noradrenalinu), a tak stimulují neuronální okruhy potřebné pro kódování paměti (25). Změny v biosyntéze estrogenů způsobené nikotinem (20,26), stejně jako nikotinem indukované zvýšení hladin PDE-5, mohou proto u zdravých jedinců vést ke kognitivnímu poškození. Na rozdíl od těchto škodlivých účinků nikotinu na kognitivní funkce některé studie uvádějí, že nikotin má také příznivé účinky na paměť a procesy učení. Tento přehled tedy shrnuje potenciální přínosy nikotinu na kognici (obr. 1).

2. Výhody nikotinu u Alzheimerovy choroby (AD)

AD je neurodegenerativní onemocnění, které primárně postihuje starší dospělé a způsobuje demenci (27). AD je charakterizována ukládáním toxických amyloid‑ (A ) a tau proteinů v mozku (28,29). Zejména bylo prokázáno, že akumulace A inhibuje mitochondriální funkci, což vede ke zvýšené tvorbě reaktivních forem kyslíku a stimulaci zánětlivých procesů (30). Několik studií skutečně odhalilo, že ukládání A mění fyziologickou funkci mozku a způsobuje neuronální dysfunkci (31,32). Bohužel stále neexistuje lék na AD a onemocnění je v současné době řízeno zpomalením jeho progrese podáváním antioxidantů a léků, jako jsou inhibitory cholinesterázy (33). Podle cholinergní hypotézy je kognitivní pokles u AD způsoben nedostatkem centrální cholinergní neurotransmise v důsledku ztráty acetylcholinu (34). Proto inhibitory cholinesterázy (jako donepezil a galantamin), které blokují degradaci acetylcholinu, zůstávají přístupem první volby k obnovení centrální cholinergní funkce u AD.

Navíc změny v expresi a hustotě 7 nAChR v hippocampu byly pozorovány u AD a zdá se, že mají největší dopad na kognitivní funkce (35). Bylo také zjištěno, že takových 7 nAChR je u AD lokalizováno společně s plaky (36). Proto mohou být agonisté 7 nAChR, včetně nikotinu, užiteční pro léčbu AD. Stimulace nAChR nikotinem také pravděpodobně ovlivňuje downstream signální molekuly, včetně proteinkináz, které jsou důležitými regulátory synaptické plasticity a paměti (37). Konkrétně proteinkináza B (také označovaná jako Akt) je centrální molekulou signální dráhy fosfoinositid 3-kinázy (PI3K)/Akt, která hraje zásadní roli v regulačních funkcích neuronů v CNS, včetně přežití neuronů ( 38-42) a kódování učení a paměti (38,43,44).

Proto se předpokládá, že stimulace nAChR nikotinem nebo jeho analogy aktivuje signální dráhu PI3K/Akt, která zase reguluje procesy učení a paměti (42,45). Bylo hlášeno, že akutní a chronické podávání nikotinu zlepšuje kognitivní poruchy u pacientů s AD (46–48). Navíc bylo zjištěno, že akutní podávání nikotinu během elektroencefalografie (EEG) u pacientů s AD, kteří dostávali inhibitory cholinesterázy, posunulo hodnoty EEG k normálním hodnotám (49). Podání nikotinu tedy může mít příznivý účinek na kognitivní pokles pozorovaný u AD.

3. Výhody nikotinu u Parkinsonovy choroby (PD)

PD je po AD druhou nejčastější neurodegenerativní poruchou, která postihuje starší jedince (50). Ačkoli přesná příčina PD stále není plně objasněna, její patogeneze zahrnuje ztrátu nebo degeneraci dopaminergních neuronů (neuronů produkujících dopamin) v substantia nigra středního mozku (51). Tato ztráta dopaminergních neuronů způsobuje zhoršení motorické kontroly, třes, rigiditu a bradykinezi a kognitivní poruchy (52,53). Studie na zvířecích modelech PD odhalily, že nikotin může chránit mozkové buňky před poškozením (54,55). Uvádí se také, že kouření cigaret snižuje riziko výskytu PD (53) a nikotin může pomoci zlepšit některé příznaky PD, jako je dyskineze a poruchy paměti (55).

Neuroprotektivní účinky nikotinu u PD byly skutečně zkoumány in vitro a in vivo a předpokládá se, že jsou primárně způsobeny jeho účinky na přežití na dopaminergní neurony (56). Kromě aktivace signálních drah pro přežití v mozku, jako je výše zmíněná dráha PI3K/Akt, může nikotin také zpomalit progresi PD inhibicí Sirtuinu 6 (SIRT6), což je NAD plus závislá diacetylláza třídy III (57 ). Bylo zjištěno, že toto potlačení SIRT6 snižuje apoptózu a zvyšuje přežití neuronů (57). Několik studií konzistentně uvádělo, že nadměrná exprese SIRT6 narušuje kontextovou tvorbu paměti strachu (58,59). Navzdory tomu jiná studie zjistila, že ztráta SIRT6 v mozku také způsobuje zhoršení paměti (60). Proto následné účinky nikotinu na SIRT6 u PD vyžadují další zkoumání.

4. Přínos nikotinu na paměťové procesy u pacientů s onemocněním štítné žlázy

Studie odhalily, že hormony štítné žlázy (61), včetně tyroxinu (T4) a trijodtyroninu (T3), regulují vývoj mozku, neurogenezi, synaptogenezi a myelinizaci (62,63). T3 a T4 jsou syntetizovány v brzlíku (64,65), uvolňují se do krevního řečiště a nakonec uplatňují své účinky vazbou na jaderný receptor nazývaný receptor hormonu štítné žlázy (TR), který je přítomen ve dvou různých izoformách, a ( 66). Hladiny exprese těchto izoforem se mezi tkáněmi liší: Receptor 1 je primárně exprimován v srdci a kosterním svalu (67), zatímco 1 je exprimován hlavně v játrech, ledvinách a mozku (68). TR jsou také hojně exprimovány v hipokampu, což je část mozku, která je zodpovědná za tvorbu paměti (63). Proto u onemocnění, jako je hypertyreóza, hypotyreóza a kretinismus, u kterých jsou přítomny abnormální hladiny hormonů štítné žlázy (69,70), může být ovlivněna funkce hipokampu, což má za následek kognitivní poruchy (71).

Neuroimagingové studie skutečně prokázaly, že struktura a funkce hipokampu jsou u pacientů s hypotyreózou změněny (72–74). Je třeba poznamenat, že akutní podávání nikotinu podle zpráv aktivuje TR (zejména TR v mozku), a tak může u některých jedinců zlepšit procesy učení a paměti (66). Navíc knockout TR u myší neovlivnil funkci paměti po podání nikotinu, což potvrzuje roli TR v paměťových procesech (75). Navíc se ukázalo, že zhoršení paměti způsobené hypotyreózou zlepšuje nikotin prostřednictvím modulace kalcineurinu, který reguluje funkci kalmodulin-dependentní proteinkinázy II (CaMKII) ke zlepšení synaptické plasticity (76). Přesné základní mechanismy podávání nikotinu při zlepšování kognitivních poruch u pacientů s onemocněním štítné žlázy však vyžadují další zkoumání.

5. Účinky nikotinu na kognitivní funkce u zdravých jedinců

Přibývá důkazů, že podávání nikotinu může zlepšit paměť u jinak zdravých jedinců. Výzkum například odhalil, že nedostatek spánku způsobuje zhoršení paměti tím, že snižuje fosforylaci CaMKII, což je základní regulátor buněčné proliferace a synaptické plasticity (77–79). Již dříve bylo zjištěno, že CaMKII reguluje expresi podjednotky glutamátového receptoru-1 a jeho transport na synaptický povrch, což je nezbytné pro normální funkci mozku a tvorbu paměti (80). Bylo zjištěno, že akutní podávání nikotinu zlepšuje poruchy paměti způsobené spánkovou deprivací zvýšením fosforylace CaMKII (81). Nikotin tedy může zlepšit poruchy paměti způsobené nedostatkem spánku u jinak zdravých jedinců.

6. Nikotinem indukované modifikace chromatinu mohou zlepšit paměť a učení

Některé studie ukázaly, že nikotin ovlivňuje chromatin v buněčném jádře (82–84). Chromatin se skládá ze čtyř podjednotek, nazývaných histony, které lze modifikovat acetylací, methylací nebo fosforylací (85), a tím regulovat genovou transkripci (86,87). Zejména histonacetyltransferázy a histondeacetylázy (HDAC) hrají zásadní roli v modifikacích chromatinu zapojených do různých buněčných funkcí, včetně paměti a synaptické plasticity (88,89). Inhibice HDAC může například zvýšit expresi klíčových genů zapojených do paměťových procesů, které jsou regulovány transkripčním komplexem cAMP response element-binding protein (CREB)-CREB-binding protein (89).

Zejména bylo prokázáno, že HDAC4 je rozhodující pro procesy učení a paměti (89,90). Vzhledem k tomu, že kouření cigaret moduluje regulaci chromatinu změnou funkčnosti HDAC, jako je HDAC6, v plicích (83), může mít podobný účinek také v CNS. Bylo skutečně zjištěno, že nikotin může inhibovat HDAC v mozku, a tak zlepšit funkci paměti (84). Je však zapotřebí další studie, aby se prozkoumal účinek nikotinu na kognitivní funkce prostřednictvím modulace chromatinu.

7. Elektrofyziologické účinky nikotinu: Posílení synapsí

Neurony v mozku se propojují a vytvářejí sítě, které jsou organizovány podle funkce (91). Pochopení těchto spojení tedy umožňuje stimulovat a zaznamenávat určité oblasti, aby bylo možné sledovat uvolňování neurotransmiterů a odezvu receptorů v určitých oblastech mozku. Dlouhodobá potenciace (LTP) se používá k měření synaptické plasticity a může poskytnout buněčný model učení a kódování paměti. Bylo například zjištěno, že zvýšení hladiny glutamátu uvolněného z presynaptických do postsynaptických neuronů zvyšuje excitační postsynaptický potenciál v hipokampu během úkolů prostorového učení (92). Dříve studie uváděly, že akutní expozice nikotinu zachraňuje LTP u jedinců se spánkovou deprivací (81).

Kromě toho bylo zjištěno, že chronické podávání nikotinu zlepšuje LTP u AD, modelů chronického stresu a modelů hypotyreózy (74,93,94). Také přibývá důkazů, že obnovení LTP v důsledku expozice nikotinu souvisí s normalizací fosforylace esenciálních kináz, jako jsou CREB a CaMKIV (48,78,95). Proto podávání nikotinu může posílit synapse mezi dvěma neurony, což vede ke zlepšení paměti jak u zdravých jedinců, tak u jedinců s nemocemi, jako je AD nebo hypotyreóza.

8. Závěry

Zjištění uvedená ve studiích zahrnutých v tomto přehledovém článku naznačují, že nikotin může stimulovat paměťové funkce. Proto, i když je nikotin podobný jiným psychoaktivním látkám v tom, že může vyvolat závislost nebo zneužívání, má také určité příznivé účinky, včetně posílení kognitivních funkcí u zdravých jedinců a obnovení funkce paměti u pacientů s nemocemi, jako je AD, PD a hypotyreóza.

Neuroprotektivní účinek Cistanche

Cistanche je rostlinný extrakt známý pro své neuroprotektivní vlastnosti a předpokládá se, že jeho mechanismus účinku zahrnuje antioxidační, protizánětlivé a antiapoptotické účinky. Existuje několik relevantních testů a případů aplikace souvisejících s neuroprotektivními účinky Cistanche, které zahrnují:

1. Studie in vitro: Studie in vitro prokázaly, že extrakt z Cistanche chrání neurony před poškozením vyvolaným stresem tím, že snižuje oxidační stres a zánět.

2. Studie na zvířatech: Studie na zvířatech prokázaly, že Cistanche může chránit před poškozením neuronů způsobeným cerebrální ischemií, traumatickým poraněním mozku a expozicí neurotoxinům.

3. Studie na lidech: Existují omezené klinické důkazy o neuroprotektivních účincích Cistanche u lidí, ale některé studie naznačují, že může zlepšit kognitivní funkce a snížit pokles paměti související s věkem.

Reference

1 Benowitz NL, Hukkanen J a Jacob P III: Chemie nikotinu, metabolismus, kinetika a biomarkery. Handb Exp Pharmacol 192: 29-60, 2009. doi 10.1007/978-3-540-69248-5_2.

2. Broide RS, Winzer-Serhan UH, Chen Y a Leslie FM: Distribuce mRNA podjednotky alfa7 nikotinového acetylcholinového receptoru u vyvíjející se myši. Přední Neuroanat 13: 76, 2019.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P a Garg A: Škodlivé účinky nikotinu. Indian J Med Paediatr Oncol 36: 24-31, 2015.

4. Bagaitkar J, Demuth DR a Scott DA: Užívání tabáku zvyšuje náchylnost k bakteriální infekci. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Unwin N: Nikotinový acetylcholinový receptor a strukturální základ neuromuskulárního přenosu: Postřehy z postsynaptických membrán Torpedo. Q Rev Biophys 46: 283-322, 2013.

6. Skok VI: Nikotinové acetylcholinové receptory v autonomních gangliích. Auton Neurosci 97: 1-11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M a Clementi F: Nikotinové acetylcholinové receptory v mozku: Nativní podtypy a jejich význam. Trends Pharmacol Sci 27: 482-491, 2006.

8. Dani JA: Struktura a funkce a reakce neuronového nikotinového acetylcholinového receptoru na nikotin. Int Rev Neurobiol 124: 3-19, 2015.

9. Hone AJ a McIntosh JM: Nikotinové acetylcholinové receptory u neuropatické a zánětlivé bolesti. FEBS Lett 592: 1045-1062, 2018.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar W a Toll L: Nové 3 4 nikotinové acetylcholinové receptor-selektivní ligandy. Objev, studie struktury a aktivity a farmakologické hodnocení. J Med Chem 53: 8187-8191, 2010.

11. Aberger K, Chitravanshi VC a Sapru HN: Kardiovaskulární reakce na mikroinjekce nikotinu do kaudální ventrolaterální dřeně krysy. Brain Res 892: 138-146, 2001.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J a Gordon J: AR-R17779 a alfa7 nikotinový agonista, zlepšuje učení a paměť u potkanů. Behav Pharmacol 10: 675-680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR a Groppi VE: Selektivní agonista alfa7 nikotinového acetylcholinového receptoru PNU‑282987 [N-[(3R)‑ 1‑Azabicyklo[2.2.2] okt‑3‑yl]‑4‑chlorobenzamid hydrochlorid] zvyšuje GABAergickou synaptickou aktivitu v řezech mozku a obnovuje deficity sluchového vrátkování u anestetizovaných potkanů. J Pharmacol Exp Ther 312: 1213-1222, 2005.

14. Benowitz NL: Farmakologie nikotinu: Závislost, onemocnění způsobené kouřením a terapeutika. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57-71, 2009.

15. D'Souza MS a Markou A: Neuronální mechanismy, které jsou základem rozvoje závislosti na nikotinu: Důsledky pro nové způsoby léčby odvykání kouření. Addict Sci Clin Pract 6: 4-16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS a Brunzell DH: Není to „buď/nebo“: Aktivace a desenzibilizace nikotinových acetylcholinových receptorů přispívají k chování souvisejícímu se závislostí na nikotinu a náladou. Prog Neurobiol 84: 329-342, 2008.

17. Sun Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L a Xiao Z: Nikotin brání programování paměti CTL. PLoS One 8: e68183, 2013.

18. Echeverria Moran V: Účinky nikotinu a odvozených sloučenin na mozek. Front Pharmacol 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R a Shukla N: Sildenafil inhibuje upregulaci fosfodiesterázy typu 5 vyvolanou nikotinem a tumor nekrotizujícím faktorem alfa v buňkách hladkého svalstva kavernózních cév: Zprostředkování superoxidem. BJU Int 99: 612-618, 2007.

20. Henderson VW: Kognitivní změny po menopauze: Vliv estrogenu. Clin Obstet Gynecol 51: 618-626, 2008.

21. Domek‑Łopacińska K a Strosznajder JB: Cyklický metabolismus GMP a jeho role ve fyziologii mozku. J Physiol Pharmacol 56 (Suppl 2): ​​S15-S34, 2005.

22. Cui Q a So KF: Účast cAMP na přežití neuronů a regeneraci axonů. Anat Sci Int 79: 209-212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK a Garcia-Osta A: Inhibitory fosfodiesterázy-5: Působení na signální dráhy neurozánětu, neurodegenerace a kognice. Mediators Inflamm 2015: 940207, 2015.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L a Fowler JS: Nikotin blokuje mozkovou estrogenovou syntázu (aromatázu): In vivo studie pozitronové emisní tomografie u samic paviánů. Biol Psychiatry 67: 774-777, 2010.

25. Bean LA, Ianov L a Foster TC: Estrogenové receptory, hipokampus a paměť. Neuroscientist 20: 534‑545, 2014. 26. Luine VN: Estradiol a kognitivní funkce: minulost, přítomnost a budoucnost. Horm Behav 66: 602-618, 2014.

27. Neugroschl J a Wang S: Alzheimerova choroba: Diagnostika a léčba napříč spektrem závažnosti onemocnění. Mt Sinai J Med 78: 596-612, 2011.

28. Murphy MP a LeVine H III: Alzheimerova choroba a amyloid-beta peptid. J Alzheimers Dis 19: 311-323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C a Busciglio J: Různé konformace amyloidu beta indukují neurotoxicitu odlišnými mechanismy v lidských kortikálních neuronech. J Neurosci 26: 6011-6018, 2006.

30. Schilling T a Eder C: Amyloidem indukovaná produkce reaktivních forem kyslíku a primární aktivace jsou rozdílně regulovány iontovými kanály v mikrogliích. J Cell Physiol 226: 3295-3302, 2011.

31. Palop JJ a Mucke L: Neuronová dysfunkce indukovaná amyloidem beta u Alzheimerovy choroby: Od synapsí k neuronovým sítím. Nat Neurosci 13: 812-818, 2010.

32. Jagust W: Je amyloid škodlivý pro mozek? Poznatky z lidských zobrazovacích studií. Brain 139: 23-30, 2016.

33. Mendiola‑Precoma J, Berumen LC, Padilla K a Garcia‑Alcocer G: Terapie pro prevenci a léčbu Alzheimerovy choroby. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016.

34. Grossberg GT: Inhibitory cholinesterázy pro léčbu Alzheimerovy choroby: Nastoupit a zůstat. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216-235, 2003.

35. Cheng Q a Yakel JL: Vliv aktivace nikotinového receptoru 7 na glutamátergní přenos v hippocampu. Biochem Pharmacol 97: 439-444, 2015.

36. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA a Sattelle DB: Signalizace nikotinového acetylcholinového receptoru: Role v Alzheimerově chorobě a amyloidní neuroprotekci. Pharmacol Rev 61: 39-61, 2009.

37. Giese KP a Mizuno K: Role proteinkináz v učení a paměti. Learn Mem 20: 540‑552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ a Wandosell F: Specifické role izoforem Akt v apoptóze a regulaci růstu axonů v neuronech. PLoS One 7: e32715, 2012.

39. Huang EJ a Reichardt LF: Neurotrofiny: Role ve vývoji a funkci neuronů. Annu Rev Neurosci 24: 677-736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F a Garrido JJ: Funkce neuronových a gliových purinergních receptorů při vývoji neuronů a onemocnění mozku. Front Cell Neurosci 7: 197, 2013.

41. Brunet A, Datta SR a Greenberg ME: Transkripčně závislá a nezávislá kontrola přežití neuronů pomocí signální dráhy PI3K‑Akt. Curr Opin Neurobiol 11: 297-305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H a Zhang L: PI3K/Akt signální dráha zapojená do kognitivní poruchy způsobené chronickou mozkovou hypoperfuzí u potkanů. PLoS One 8: e81901, 2013.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S a Davis S: Signální mechanismy zprostředkované fosfoinositid 3-kinázou/Akt kaskádou v synaptické plasticitě a paměti u potkana. Eur J Neurosci 23: 3375-3384, 2006.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A a Zhong Y: Signalizace kinázy PI3 se podílí na ztrátě paměti vyvolané A beta u Drosophila. Proč Natl Acad Sci USA 107: 7060-7065, 2010.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC, et al: Přímá farmakologická aktivace Akt zachraňuje Alzheimerovu chorobu, jako jsou poruchy paměti a aberantní synaptická plasticita. Neuropharmacology 128: 282‑292, 2018.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D a Levin ED: Nikotinová léčba mírné kognitivní poruchy: 6měsíční dvojitě zaslepená pilotní klinická studie . Neurologie 78: 91-101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh-Eteghad S a Gjedde A: Molekulární pohledy na metabolity nikotinu zlepšující paměť v mozku: Systematický přehled. Přední Neurosci 12: 1002, 2018.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM a Alkadhi KA: Chronický nikotin obnovuje normální hladiny A a zabraňuje poškození krátkodobé paměti a E‑LTP u potkaního modelu Alzheimerovy choroby. Neurobiol Aging 32: 834-844, 2011.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C a Ilivitsky V: Akutní podávání nikotinu u Alzheimerovy choroby: Průzkumná EEG studie. Neuropsychobiology 41: 210-220, 2000.

50. Sherer TB, Chowdhury S, Peabody K a Brooks DW: Překonávání překážek u Parkinsonovy choroby. Mov Disord 27: 1606-1611, 2012.

51. Barber M, Stewart D, Grosset D a MacPhee G: Vnímání léčby Parkinsonovy choroby po operaci pacientem a pečovatelem. Věk 30 let: 171–172, 2001.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T a Ishii T: Selektivní ztráta dopaminergních neuronů v substantia nigra pars compacta po systémovém podání MPTP usnadňuje učení extinkce. Life Sci 137: 28-36, 2015.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S a Gao X: Nikotin z kouření cigaret a diety a Parkinsonova nemoc: Přehled. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F a Wong AHC: Neuroprotektivní účinek nikotinu u modelů Parkinsonovy choroby je spojen s inhibicí PARP-1 a kaspázy -3 štěpení. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K a Tanner CM: Nikotin a Parkinsonova nemoc: Důsledky pro terapii. Mov Disord 23: 1641-1652, 2008.

56. Barreto GE, Iarkov A a Moran VE: Blahodárné účinky nikotinu, kotininu a jeho metabolitů jako potenciálních látek pro Parkinsonovu chorobu. Front Aging Neurosci 6: 340-340, 2015.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C a Libert S: Nikotin podporuje přežití neuronů a částečně chrání před Parkinsonovou chorobou potlačením SIRT6. Acta Neuropathol Commun 6: 120, 2018.

58. Kim H, Kim HS a Kaang BK: Zvýšená kontextová paměť strachu způsobená deplecí SIRT6 v excitačních neuronech předního mozku myši. Mol Brain 11: 49, 2018.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL a Hou YN: Nadměrná exprese SIRT6 v hippocampu CA1 narušuje tvorbu dlouhodobé kontextové paměti strachu . Sci Rep 6: 18982, 2016.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A a Toiber D: Neuroprotektivní funkce pro histondeacetylázu SIRT6. Cell Rep 18: 3052-3062, 2017.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F a Dumont J: Kapitola 2 Syntéza a sekrece hormonů štítné žlázy. In: Endotext. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A a kol. (eds.). MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK285550/. Zpřístupněno 2. září 2015.

62. DiezD, Grijota-MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J a Morte B: Působení hormonů štítné žlázy v mozku dospělých: Profilování genové exprese účinků jedné a více dávek trijod-L -thyronin ve striatu potkana. Endocrinology 149: 3989-4000, 2008.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA a Vaidya VA: Hormon štítné žlázy reguluje hipokampální neurogenezi v mozku dospělých potkanů. Mol Cell Neurosci 29: 414-426, 2005.

64. Fekete C a Lechan RM: Centrální regulace osy hypotalamus-hypofýza-štítná žláza za fyziologických a patofyziologických podmínek. Endocr Rev 35: 159-194, 2014.

65. Mariotti S a Beck-Peccoz P: Fyziologie hypotalamo-hypofyzárního tyreoidálního systému. In: Endotext. De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G a kol. (eds.). MDText.com, Inc., South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. Zpřístupněno 14. srpna 2016.

66. Cheng SY: Mnohočetné mechanismy regulace transkripční aktivity receptorů hormonů štítné žlázy. Rev Endocr Metab Disord 1: 9-18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC a Young WS III: Prostorová a časová exprese mRNA receptoru alfa- a beta-hormonu štítné žlázy, včetně podtypu beta 2, ve vyvíjejícím se nervovém systému savců. J Neurosci 12: 2288-2302, 1992.

68. Williams GR: Klonování a charakterizace dvou nových izoforem beta receptoru hormonu štítné žlázy. Mol Cell Biol 20: 8329-8342, 2000. 69. Brent GA: Mechanismy účinku hormonů štítné žlázy. J Clin Invest 122: 3035-3043, 2012.

70. Yen PM: Fyziologické a molekulární základy působení hormonů štítné žlázy. Physiol Rev 81: 1097-1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM a WuTN: Zhoršená výkonnost učení a paměti u potkaního modelu subklinické hypotyreózy vyvolaná elektrokauterizací hemi-štítné žlázy. J Neuroendocrinol 24: 953‑961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM a Gibney J: Objem hipokampu je snížen u dospělých s hypotyreózou. Štítná žláza 24: 433–440, 2014.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR a Khushu S: Hippokampální neurometabolické změny hypotyreózy: Studie in vivo (1) H magnetická rezonanční spektroskopie před a po léčbě tyroxinem. J Neuroendocrinol: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ a Alkadhi KA: Nikotin ruší poruchy učení a paměti vyvolané hypotyreózou u dospělých: Behaviorální a elektrofyziologické studie. J Neurosci Res 84: 944-953, 2006.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA a Gould TJ: Účast receptorů štítné žlázy v účincích akutního nikotinu na paměť závislou na hippocampu. Neuropharmacology 93: 155-163, 2015.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM a Alkadhi KA: Molekulární studie o protektivním účinku nikotinu u narušení dlouhodobé potenciace hypotyreózy vyvolané u dospělých. Hippocampus 16: 861-874, 2006.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P a Lisman J: CaMKII kontrola velikosti páteře a synaptické síly: Role fosforylačních stavů a ​​neenzymatické působení. Proč Natl Acad Sci USA 107: 14437-14442, 2010.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ a Alkadhi KA: Chronickým psychosociálním stresem indukované poškození hipokampální LTP: Možná role BDNF. Neurobiol Dis 22: 453-462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L a Long C: Citalopram zabraňuje spánkové deprivaci indukovanému snížení signalizace CaMKII-CREB-BDNF v myším prefrontálním kortexu. Brain Res Bull 155: 11-18, 2020.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP a Wang JQ: Fosforylace a regulace glutamátových receptorů pomocí CaMKII. Sheng Li Xue Bao 66: 365-372, 2014.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al-Rejaie SS a Alkadhi KA: Akutní léčba nikotinem zabraňuje poruchám učení a paměti vyvolaným REM spánkovou deprivací u potkanů. Hippocampus 21: 899-909, 2011.

82. Shilatifard A: Modifikace chromatinu methylací a ubikvitinací: Důsledky v regulaci genové exprese. Annual Rev Biochem 75: 243-269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W a Rahman I: Cigaretový kouř mění remodelaci chromatinu a indukuje prozánětlivé geny v plicích potkana. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633-642, 2004.

84. Volkow ND: Epigenetika nikotinu: Další hřebík do kašle. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: Modifikace chromatinu a jejich funkce. Buňka 128: 693-705, 2007.

86. Brehove M, Wang T, North J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K a Poirier MG: Fosforylace histonového jádra reguluje dostupnost DNA. J Biol Chem 290: 22612-22621, 2015.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N a Parvin JD: Fosforylace histonu H2A inhibuje transkripci na chromatinových templátech. J Biol Chem 279: 21866-21872, 2004.

88. Legube G a Trouche D: Regulace histonacetyltransferáz a deacetyláz. EMBO Rep 4: 944-947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T a Wood MA: Inhibitory histonové deacetylázy zlepšují paměť a synaptickou plasticitu prostřednictvím CREB: závislé na CBP transkripční aktivace. J Neurosci 27: 6128-6140, 2007. 90. Kim MS, Akhtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel-Duby R, Kavalali ET, Olson EN a Monteggia LM: Zásadní role histondeacetylázy 4 v synaptické plasticitě a formování paměti. J Neurosci 32: 10879-10886, 2012.

91. Pulvermuller F, Garagnani M a Wennekers T: Myšlení v okruzích: K neurobiologickému vysvětlení v kognitivní neurovědě. Biol Cybern 108: 573-593, 2014.

92. Richter-Levin G, Canevari L a Bliss TV: Dlouhodobá potenciace a uvolňování glutamátu v gyrus dentatus: Vazby na prostorové učení. Behav Brain Res 66: 37-40, 1995.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH a Alkadhi KA: Nikotin zabraňuje stresem indukovanému zesílení dlouhodobé deprese v oblasti hipokampu CA1: Elektrofyziologické a molekulární studie. J Neurosci Res 83: 309-317, 2006.

94. Alkadhi KA: Chronický stres a patogeneze podobná Alzheimerově chorobě na potkaním modelu: Prevence nikotinem. Curr Neuropharmacol 9: 587-597, 2011.

95. Alzoubi KH a Alkadhi KA: Chronická léčba nikotinem revertuje hypotyreózou indukované poškození L‑LTP indukční fáze: kritická role CREB. Mol Neurobiol 49: 1245-1255, 2014.

Katedra farmakologie a toxikologie, College of Pharmacy, Qassim University, Buraydah 52571, Qassim, Království Saúdské Arábie