Mitofágie u mozkové ischemie a ischemického/reperfuzního poraněníⅢ

MITOFAGIE PŘI ZRANĚNÍ I/R

Mitofágie se aktivuje při ischemické mrtvici

Zvýšená mitochondriální fragmentace a štěpení byly pozorovány během ischemické fáze i I/R poškození. Během OGD u potkaních kardiomyocytových buněčných linií (H9C2 buňky) byla pozorována masivní fragmentace mitochondrií (Kim H. et al., 2011). Reoxygenace buněčných linií myších kardiomyocytů (HL1 buňky) a neonatálních primárních kardiomyocytů vykazují štěpení mitochondrií (Ong et al., 2010; Disatnik et al., 2013). Experimenty in vivo na myších, model 24-h levé přední sestupné permanentní ligace ukazují konzistentní výsledky (Kim H. et al., 2011). Mozková tkáň má velmi podobnou situaci jako kardiomyocyty. Po OGD/reoxygenaci byla pozorována zvýšená fragmentace mitochondrií u myšího neuroblastomu N2a a primárních neuronů potkana (Sanderson et al., 2015; Tang et al., 2016), doprovázená zpracováním Opa1 a uvolňováním cytochromu C. Experimenty in vivo na hipokampálních neuronech CA1 potkanů ​​mají konzistentní výsledky (Kumar et al., 2016). Později vědci zjistili, že mitofágové dráhy jsou aktivovány během ischemie/reperfuze prostřednictvím více signálů.

Kliknutím zobrazíte mužské přínosy pro neuroprotekci

Během ischemické fáze produkce ATP rychle klesá, což aktivuje dráhy AMPK k zahájení autofagie prostřednictvím přímé aktivace komplexu ULK prostřednictvím fosforylace Ser 317 a Ser 777 nebo nepřímé aktivace ULK prostřednictvím inhibice aktivity mTOR, protože mTOR potlačuje aktivaci Ulk1 fosforylací Ulk1 Ser 757 a narušením interakce mezi Ulk1 a AMPK (Kim J. et al., 2011; Zaha a Young, 2012). Aktivovaný komplex ULK1 pak aktivuje komplex PI3K třídy III (berlin 1, VPS34 a VPS15), který iniciuje nukleaci fagoforu (Kim J. et al., 2011).

Bylo také zjištěno, že ULK1 aktivuje receptor FUNDC1, který může kolaterálně aktivovat mitofágii (Kundu et al., 2008) (obrázek 3). Během reperfuzní fáze je mechanistický cíl rapamycinových (mTOR) drah inhibován ROS signály, čímž se podporuje iniciace a nukleace autofagozomu (Alexander et al., 2010). Bylo zjištěno, že ROS aktivuje mitofágii prostřednictvím BNIP3, zatímco vysoké hladiny BNIP3 mohou indukovat apoptózu (Scherz-Shouval et al., 2007). PINK1/Parkinem zprostředkovaná mitofagie je také aktivována při poškození mozku vyvolaném mozkovou ischemií a reperfuzí. Lan a kol. (2018) zjistili významné zvýšení akumulace PINK1 ve vnější membráně mitochondrií. Zvýšili Parkin/p62 mitochondriální translokaci po reperfuzi spolu s upregulací autofagických markerů LC3B, Beclin1 a LAMP-1, s vrcholem za 24 hodin (obrázek 3).

Mitofágie má svou ochrannou roli hlavně během reperfuzní fáze

Různé studie již prokázaly protektivní roli zesílené mitofagie při zmírňování poranění mozku po tMCAO u potkanů ​​(Li et al., 2014; Di et al., 2015). Není však jasné, zda mitofagie vykonává svou ochrannou roli během ischemické fáze reperfuzní fáze. Ischemie a reperfuze mají odlišnou patofyziologii související s mitochondriemi. Řada studií se tedy zaměřila na rozlišení ischemické a reperfuzní fáze. Je zajímavé, že mitofágie má zvláštní roli během reperfuzní fáze, ale nemusí být v ischemické fázi. Inhibice Drp1 byla neuroprotektivní v reakci na OGD in vitro a přechodnou fokální ischemii in vivo (Grohm et al., 2012) a kardioprotektivní v kultivovaných HL-1 kardiomyocytech vystavených OGD a reoxygenaci (Dong et al., 2016).

Kardioprotekce však byla pozorována pouze tehdy, když byla inhibice Drp1 zahájena jako předléčení. Při inhibici Drp1 během reoxygenace byla buněčná smrt paradoxně exacerbována, což naznačuje, že mitofagie je nezbytná pro ochranu buněk před reperfuzním poškozením. V jiné studii vědci zjistili, že hladina mitochondriální DNA (která může být použita jako marker mitochondriální hmoty) během prvních několika hodin v ischemické fázi mrtvice neklesá, ale významně stoupá (Yin et al., 2008), což by mohlo naznačují, že mitochondriální biogeneze, ale ne mitofagie, je součástí opravných mechanismů po mrtvici během ischemické fáze. Kumar a kol. (2016) také identifikovali odlišné fáze mitochondrií během OGD a reoxygenace.

Během OGD dochází k prvnímu kolu štěpení, reoxygenace zpočátku indukuje fúzi, ale je následována masivní fragmentací. Tyto výsledky identifikovaly odlišnou povahu ischemické fáze a reperfuzní fáze, ve kterých se zdá, že mitofagie má jedinečnou ochrannou roli pouze v reperfuzní fázi. Vzhledem k těmto výsledkům, které přesně monitorují mitofágii do různých fází, se však objevuje úplnější obraz dynamiky mitofágie v ischemickém/reperfuzním procesu, ale stále s určitou nejasností. K úplnému vysvětlení role mitofágie u ischemického i reperfuzního poškození je tedy zapotřebí komplexnější a přesnější hodnocení různých časových bodů.

ISouhra mezi mitofágií a IR zraněním

Buněčná smrt závislá na mitochondriích při poranění I/R

Během ischemické fáze i IR poškození je mitochondriálně závislá buněčná apoptóza jednou z kritických událostí definujících buněčný osud. Proteiny rodiny BCL-2, které jsou významným regulátorem permeability vnější mitochondriální membrány a hrají zásadní roli ve vnitřní apoptotické dráze (Chao a Korsmeyer, 1998), poskytují mitochondriím funkci „snímání“ apoptotického stresu. . Rodina BCL-2 byla rozdělena do dvou skupin: antiapoptotické proteiny (včetně Bcl-2, BclxL a Bcl-w) a proapoptotické proteiny (včetně Bax, Bak atd.) ( Oltvai a kol., 1993). Za stresových podmínek, jako jsou ischemické inzulty a IR poškození, je antiapoptotický protein Bcl-2 fosforylován a uvolňuje Beclin1 k aktivaci autofagie a mitofagie. Bcl-2 zabraňuje uvolňování proapoptotických proteinů udržováním integrity mitochondriální membrány. Tento proces inhibuje buněčnou apoptózu (Praharaj et al., 2019). Bylo však také zjištěno, že proapoptotické proteiny podskupiny BCL-3 jsou upregulovány po ischemické mrtvici, což indukuje uvolňování cytochromu c z mezimembránové mitochondrie do cytosolu. Cytochrom c interaguje s proteinovým kofaktorem Apaf-1 a prokaspázou-9 z apoptozomu (Gibson a Davids, 2015). Ischemie a IR poškození tedy mohou vyvolat komplexní apoptotické účinky zahrnující mitochondrie. Aktivity anti- a pro-apoptotických proteinů korelují s koncentrací ROS.

Mitofágie a Ca2 plus přetížení

Přetížení vápníkem je základní patologií poškození I/R, protože podporuje otevření mPTP, který aktivuje apoptotické faktory, jako je rodina Bcl{0}}, a nakonec vede k apoptóze buněk. Nedávné důkazy naznačují souvislost mezi mitofágií a regulací Ca2 plus. Mnoho mitofágních proteinů se také účastní mitochondriální regulace vápníku. Například v mitofágii zprostředkované PINK1/Parkinem je mnoho Ca2 plus snímacích proteinů ubikvitinováno, což narušuje funkci Ca2 plus pufrovacího systému, jako jsou MFN (de Brito a Scorrano, 2008; Gegg a kol., 2010; Filadi a kol. ., 2015), DRP1 (Cereghetti et al., 2008; Wang et al., 2011), VDAC1 (Gincel et al., 2001; Geisler et al., 2010) a BCL2 (Rong et al., 2008; Chen et al. al., 2010). PINK1 navíc fosforyluje mitochondriální rho GTPázu 1 (RHOT1), která je nezbytným regulátorem Ca2 plus senzitivních charakteristik při výměně fosfolipidů ER (Kornmann et al., 2011) a dynamice mitochondrií (Saotome et al., 2008). Parkin zprostředkovává ubikvitinaci a degradaci MICU-1, což také ovlivňuje stabilitu MICU2 (Matteucci et al., 2018). Navíc v závislosti na hladině vápníku v ER může být Ca2 plus buď předchozí anti-autofagický (Cárdenas et al., 2010).

Mitofágie a oxidační Skadeř

Oxidační stres je jedním z nejkritičtějších procesů patologického poškození mozku u akutní ischemické cévní mozkové příhody (Chamorro et al., 2016). ROS a reaktivní druhy dusíku (RNS) jsou klíčovými mediátory při cerebrálním ischemicko-reperfuzním poškození. ROS/RNS na nízké úrovni jsou prospěšné pro usnadnění adaptace na stres jako redoxní signalizace, zatímco ROS/RNS na vysoké úrovni jsou škodlivé (Scialò et al., 2016). ROS a RNS byly generovány hlavně z komplexů I a komplexu III elektronového transportního řetězce (ETC) v mitochondriích a nadměrné ROS/RNS primárně indukují poškození mitochondrií. Za normálních podmínek přijme méně než 10 procent kyslíku elektrony k vytvoření superoxidu v ETC. Avšak po poranění IR produkují ischemické mozky současně velké množství NO a superoxidového aniontu (O2 −). Rychlá reakce NO a O2 − vede k tvorbě ONOO−, reprezentativního/kritického cytotoxického faktoru pro oxidativní i nitrosativní stres (Marla et al., 1997). ONOO– je vysoce aktivní cytotoxická molekula, která zhoršuje poškození neuronů, narušuje integritu hematoencefalické bariéry (BBB) ​​a zprostředkovává hemoragickou transformaci spuštěním četných buněčných signálních kaskád, což představuje zásadní patogenní mechanismus u ischemické mrtvice (Marla et al. , 1997). Mitofágie má regulační účinky na oxidační stres, protože poškozené mitochondrie povedou k uvolnění více ROS. ROS může přímo indukovat mitofágii (Wang et al., 2012), která se ukázala být prospěšná u různých chorobných stavů, protože mitofagie zmírňuje oxidační stres. Několik studií však prokázalo, že ONOO- indukuje nadměrnou aktivaci mitofágie tyrosinovou nitrací Drp1 a zprostředkovává mitochondriální nábor Drp1, čímž zhoršuje cerebrální I/R poškození (Feng et al., 2017). To vyvolává otázku, zda je mitofágie prospěšná nebo škodlivá v reakci na poškození I/R, o čemž bude řeč později. Ve skutečnosti se předpokládá, že mitofágie zprostředkovaná ONOO je nadměrná a mohla by být klíčovým terapeutickým cílem pro poškození IR

Mitofágie a jánzánět

Protizánětlivá funkce je další funkcí mitofágie. Při dysfunkci mitochondrií může prosáklý mitochondriální ROS aktivovat záněty, což přispívá k zánětu (Murakami et al., 2012). Mitofágie prokázala pozitivní vliv na onemocnění ledvin, ischemickou cévní mozkovou příhodu a poranění I/R. Například při poškození I/R ledvinové tubuly bohaté na mitochondrie zesílí autofagii (včetně mitofágie), aby chránily buňky před zánětlivou reakcí spouštěnou ROS (Kimura et al., 2011; Zhou et al., 2011). U ischemické mrtvice může nadměrná exprese genu ATF4 zvýšit mitofágii a inhibovat zánětlivou reakci zprostředkovanou zánětem NLRP3 (He et al., 2019). Vyvolání Parkin-dependentní mitofágie může zlepšit zánětlivou odpověď a zabránit buněčné smrti při I/R poranění myokardu (Yao et al., 2019).

Therapeutický potenciál regulace mitofágie u poranění I/R

Poslední roky posilují výzkum mitofágie při mozkové ischemii a reperfuzi, přičemž většina z nich prokazuje ochrannou roli mitofágie. Ukázalo se však, že nadměrná mitofagie, která je pravděpodobně indukována určitými podmínkami oxidačního stresu, je škodlivá při mozkové ischemii a reperfuzních procesech. V preklinických studiích bylo navrženo několik terapeutických činidel ke zlepšení cerebrálního I/R poškození, buď zvýšením nebo inhibicí určitých typů mitofágie. Tyto intervence související s mitofagií by mohly být navrženy jako doplňkové přístupy k léčbě ischemické cévní mozkové příhody. Studie zkoumající roli mitofágie v I/R poranění po roce 2018 jsou shrnuty následovně a v tabulce 1. Dřívější studie byly přezkoumány Anzell et al. (2018) a Guan a kol. (2018). Role autofagie a potenciálních strategií u ischemické cévní mozkové příhody je také komplexně shrnuta v nedávném přehledu (Ajoolabady et al., 2021).

Ochranná role Enhmitofágie při poranění IR

Zhang a Yu (2018) zjistili, že po reperfuzi byl NR4A1 významně zvýšen v mozkové tkáni, což inhibovalo aktivaci ochranné mitofagie prostřednictvím signální dráhy MAPK–ERK–CREB. Genetická ablace NR4A1 redukovala oblast mozkového infarktu a neuronální apoptózu. Jak prokázaly funkční studie, NR4A1 moduloval cerebrální IR poškození indukcí mitochondriálního poškození. Vyšší NR4A1 podpořila redukci mitochondriálního potenciálu, zhoršila buněčný oxidační stres a iniciovala apoptózu závislou na kaspáze. NR4A1 mechanicky indukoval poškození mitochondrií narušením mitofágie související s Mfn{12}}. Knockdown NR4A1 zvrátil aktivitu mitofágie a vyslal přežití

signál pro mitochondrie v prostředí cerebrálního IR poranění (Zhang a Yu, 2018).

Elektroakupunktura (EA) se ukázala jako účinná při léčbě ischemické cévní mozkové příhody. Nedávno Wang a kol. (2019) prokázali, že EA zlepšuje mitochondriální funkční poškození vyvolané nitro/oxidačním stresem a snižuje akumulaci poškozených mitochondrií prostřednictvím mitofágové clearance zprostředkované Pink1/Parkinem, aby chránila buňky před neuronálním poškozením při cerebrálních I/R. Později Mao a spol. (2020) také zjistili, že předléčení EA má ochranný účinek na cerebrální I/R poškození prostřednictvím podpory mitofágie, na základě výsledků, že počet autofagozomů, FUNDC1, p62 a poměr LC3-II/I byly významně zvýšené. Přesto se potenciál mitochondriální membrány a protein p-mTORC1 související s autofagií významně snížil ve skupině I/R (Mao et al., 2020). On a spol. (2019) ukázali, že nadměrná exprese ATF4 indukovaná AAV byla ochranná proti cerebrálnímu I/R poškození upregulací Parkinovy ​​exprese, zvýšením mitofágové aktivity a inhibicí zánětlivé reakce zprostředkované zánětem NLRP3.

Bylo zjištěno, že řada přírodních sloučenin má schopnost podporovat mitofágii a zmírňovat I/R poranění. Kurkumin je komplex extrahovaný z tradiční jedlé byliny, který může chránit neurony u potkanů ​​po poranění mozku I/R (Wang a Xu, 2020). Kurkumin snížil hladiny ROS a zároveň zvýšil dýchání ve stavu 3, aby se zabránilo poškození mitochondriální funkce z cerebrálních I/R. Kromě toho kurkumin zvýšil společnou lokalizaci LC3B a mitochondriálního markeru VDAC1, poměr LC3-II k LC3-I, což naznačuje, že ochranná role kurkuminu působí prostřednictvím zesílení mitofágie. Wu a kol. (2020) zjistili, že garciesculenxanthone B (GeB), nová xanthonová sloučenina z Garcinia esculent, může podporovat PINK1-Parkinem zprostředkovanou mitofágovou dráhu a chrání mozek před poškozením I/R. Léčba GeB v závislosti na dávce podporovala degradaci mitochondriálních proteinů Tom20, Tim23 a MFN1 v buňkách YFP-Parkin HeLa a SH-SY5Y. GeB stabilizoval PINK1 a spustil Parkinovu translokaci do poškozených mitochondrií, aby vyvolal mitofágii, a tyto účinky byly zrušeny knockdownem PINK1. Experimenty in vivo prokázaly, že GeB částečně zachránil u myší poranění mozku vyvolané ischemií-reperfuzí.

Další dvě přírodní sloučeniny pojmenované Gerontoxanthone I (GeX1) a Macluraxanthone (McX) byly také testovány, aby měly schopnost zvýšit mitofágii (Xiang et al., 2020). GeX1 a McX přímo stabilizovaly PINK1 na vnější membráně mitochondrií a poté přivedly Parkina do mitochondrií, což naznačuje, že GeX1 a McX zprostředkovávají mitofágii prostřednictvím PINK1-Parkinovy ​​dráhy. Léčba GeX1 a McX snížila buněčnou apoptózu a hladinu ROS v modelu poškození IR v buňkách H9c2. Navíc bylo prokázáno, že tableta odvozená z čínských klasických receptů Angong Niuhuang Pills s upravenými kompozicemi zmírňuje cerebrální I/R poškození zlepšením mitofágie a kontroly kvality mitochondrií (Zhang et al., 2020a). Tablety zvýšily poměr Bcl{10}}/Bax, inhibovaly apoptózu, snížily objem infarktu a zlepšily chování krys MCAO. Ačkoli přesná molekulární regulační síť těchto přírodních sloučenin nebyla plně vyřešena, s ohledem na výhody přírodních sloučenin, jako je nízká toxicita a bezpečné farmakokinetické profily včetně vysoké míry využití a účinné eliminace, mají léky odvozené z přírodních sloučenin vysokou translační hodnotu.

Chen a kol. (2020) prokázali, že sfingosinkináza 2-napodobující TAT-peptid chrání neurony před ischemicko-reperfuzním poškozením aktivací mitofagie zprostředkované BNIP3-. sfingosinkináza 2 (SPK2) interaguje s Bcl-2 prostřednictvím své domény BH3, přičemž aktivuje autofagii nebo mitofágii indukcí disociace Beclin-1/Bcl-2 nebo Bcl-2/BNIP3 komplexuje a chrání neurony před ischemickým poškozením. Na rozdíl od srdečního svalu je dlouhý axon vysoce odlišnou morfologií neuronů, která se nachází ve více než polovině celkového obsahu mitochondrií v neuronech (Nafstad a Blackstad, 1966). Za stresových podmínek se však události autofagie a mitofágie koncentrují v somě (Maday a Holzbaur, 2014), ale ne v exonu, o čemž svědčí koncentrované autofagozomy a lysozomy v somě (Farías et al., 2017).

Není tedy jasné, jak se mitochondrie v distálních axonech vyčistí v ischemických neuronech (Ashrafi et al., 2014). Zheng a kol. (2019a,b) identifikovali jedinečný pohyb mitochondrií v neuronech, od axonu po soma pro degradaci. Po reperfuzi nedostatku kyslíku a glukózy vykazovaly axonální mitochondrie ztrátu anterográdní motility, ale zvýšený retrográdní pohyb po reperfuzi, což znamená, že axonální mitochondrie jsou transportovány do neuronálního soma k degradaci. Ukotvení axonálních mitochondrií syntafilinem blokovalo neuronální mitofágii a zhoršilo poškození. Naopak indukovaná vazba mitochondrií na dynein posílila retrográdní transport a zesílená mitofágie brání mitochondriální dysfunkci a zmírňuje poškození neuronů. Regulace motility mitochondrií v neuronech by proto byla dalším směrem ke zvýšení mitofágie a zmírnění I/R neuronálního poškození.

ONOO– indukuje škodlivou mitofágii

Feng a kol. (2018) zjistili, že naringin, přírodní antioxidant, by mohl inhibovat aktivaci mitofágie zprostředkovanou ONOO a zmírnit cerebrální I/R poškození. Naringin měl silnou schopnost vychytávání ONOO– a inhiboval produkci superoxidu a oxidu dusnatého při IR poranění. Naringin inhiboval expresi NADPH oxidázových podjednotek a iNOS v krysích mozcích vystavených 2 h ischemii plus 22 h reperfuzi. Naringin může procházet hematoencefalickou bariérou, snižuje skóre neurologického deficitu, snižuje velikost infarktu a zmírňuje apoptózu v ischemicky reperfundovaných mozcích potkanů.

Kromě toho naringin snížil poměr LC3-II k LC3-I v mitochondriích. Inhiboval translokaci Parkina do mitochondrií, což naznačuje, že naringin zabraňuje poškození mozku I/R prostřednictvím zeslabení nadměrné mitofágie zprostředkované ONOO. Rehmapicroside, přírodní sloučenina z léčivé rostliny, může inhibovat aktivaci mitofágie zprostředkovanou ONOO (Zhang et al., 2020b). Rehmapicroside in vitro reagoval s ONOO– přímo, aby vychytal ONOO–, snížil O2– a ONOO–, upreguloval Bcl-2, ale downreguloval Bax, kaspázu-3 a štěpil kaspázu-3, a down-regulované PINK1, Parkin, p62 a poměr LC3-II k LC3-I v buňkách PC12 ošetřených OGD/RO. In vivo rehmapicrosid potlačil tvorbu 3-nitrotyrosinu, nitraci Drp1 a také NADPH oxidázy a expresi iNOS v ischemicky reperfundovaných mozcích potkanů; také zabránil translokacím PINK1, Parkin a Drp1 do mitochondrií pro aktivaci mitofágie; konečně rehmapicrosid zlepšil velikost infarktu a zlepšil skóre neurologického deficitu u krys s přechodnou MCAO cerebrální ischemií. Deng a kol. (2020) prokázali, že lncRNA SNHG14 podporuje poškození neuronů indukované OGD/R indukcí nadměrné mitofagie prostřednictvím osy miR-182-5p/BINP3 v buňkách hipokampu myší HT22. SNHG14 a BNIP3 byly vysoce exprimovány a miR-182-5p byl down-regulován v OGD/R-indukovaných HT22 buňkách.

Buňky HT22 indukované OGD/R vykazovaly zvýšení apoptózy. Nadměrná exprese SNHG14 podporovala apoptózu a expresi štěpené kaspázy-3 a štěpené kaspázy-9 v buňkách HT22 indukovaných OGD/R. Navíc up-regulace SNHG14 zvýšila expresi BNIP3, Beclin-1 a LC3II/LC3I v buňkách HT22 indukovaných OGD/R. Kromě toho SNHG14 reguloval expresi BNIP3 houbováním miR-182-5p. Nadměrná exprese MiR-182-5p nebo knockdown BNIP3 potlačily apoptózu v buňkách HT22 indukovaných OGD/R, která byla zrušena up-regulací SNHG14. Souhrnně řečeno, inhibice nadměrné aktivace mitofágie zprostředkované ONOO má neuroprotektivní účinky, přičemž bylo objeveno několik potenciálních kandidátů na léky, které zmírňují cerebrální IR poškození. Ačkoli většina studií prokázala možné ochranné účinky mitofágie na poškození IR, mitofágie je dvousečná zbraň a vyžaduje více studií k testování jejího klinického potenciálu.

DISKUSE A BUDOUCÍ PERSPECTIVES

Při léčbě ischemické cévní mozkové příhody je reperfuze s trombolýzou a trombektomií klíčem k obnovení průtoku krve a zlepšení výsledků pacientů. Obnovení průtoku krve u pacientů s AIS však může vést k sekundárnímu reperfuznímu poškození. Opětovné zásobování kyslíkem může způsobit nadměrnou aktivaci enzymů a pump, které byly dříve inhibovány nedostatkem ATP vyvolaným ischemií, což má za následek zvýšení produkce reaktivních forem kyslíku (ROS) a změnu homeostázy vápníku v cytoplazmě i mitochondriích. Takové střídání může vyvolat poškození mitochondriální DNA a podpořit otevření mPTP, který spouští faktory související s apoptózou a má za následek buněčnou smrt. Mitofágie je základní buněčný proces, který udržuje kvalitu mitochondrií.

Zatímco poškození IR primárně indukuje mitochondriální dysfunkci a vede k dysregulaci oxidačního stresu, kalciové homeostáze a buněčné apoptóze, regulace dynamiky mitochondrií (štěpení a fúze) a aktivace mitofágie střední úrovně mohou přispět k úpravě kvality buněčných mitochondrií. Identifikace a zacílení molekul drah souvisejících s mitofágií může být přínosem pro určité podskupiny pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou. A některé regulátory mitofágie diskutované výše již ukázaly velký potenciál v klinické aplikaci. Například u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou může užívání některých rostlinných přípravků před příchodem do nemocnice, a co je důležitější, během fáze dlouhého zotavování, poskytnout zásadní neuroprotektivní účinky a vést k lepší prognóze. K řešení klinického potenciálu mitofagie je nutné další objasnění mitofagie a jejího mechanismu přeslechů za podmínek mrtvice; je zapotřebí další objev terapeutických cílů a vývoj léků pro manipulaci s mitofágovými cestami.

Neuroprotektivní účinek Cistanche

Cistanche je rostlinný extrakt známý pro své neuroprotektivní vlastnosti a předpokládá se, že jeho mechanismus účinku zahrnuje antioxidační, protizánětlivé a antiapoptotické účinky. Existuje několik relevantních testů a případů aplikace souvisejících s neuroprotektivními účinky Cistanche, které zahrnují:

1. Studie in vitro: Studie in vitro prokázaly, že extrakt z Cistanche chrání neurony před poškozením vyvolaným stresem tím, že snižuje oxidační stres a zánět.

2. Studie na zvířatech: Studie na zvířatech prokázaly, že Cistanche může chránit před poškozením neuronů způsobeným cerebrální ischemií, traumatickým poraněním mozku a expozicí neurotoxinům.

3. Studie na lidech: Existují omezené klinické důkazy o neuroprotektivních účincích Cistanche u lidí, ale některé studie naznačují, že může zlepšit kognitivní funkce a snížit pokles paměti související s věkem.

Luoan Shen1†, Qinyi Gan1†, Youcheng Yang1, Cesar Reis2, Zheng Zhang1, Shanshan Xu3, Tongyu Zhang4 * a Chengmei Sun1,3 *

1 Zhejiang University-University of Edinburgh Institute, School of Medicine, Zhejiang University, Haining, Čína,

2 VA Loma Linda Healthcare System, Loma Linda University, Loma Linda, CA, Spojené státy americké,

3 Institut pro pokročilé studium, Univerzita Shenzhen, Shenzhen, Čína, 4 Neurochirurgické oddělení, nemocnice Xuanwu, Capital Medical University, Peking, Čína