Onemocnění s minimální změnou sekundární k onemocnění štěpu proti hostiteli po alogenní transplantaci krvetvorných buněk pro myelodysplastický syndrom

Abstraktní

Chronická reakce štěpu proti hostiteli (cGVHD) je hlavní příčinou nerecidivující mortality u příjemců alogenního transplantátu hematopoetických buněk (HCT). Zatímco současný standard péče je proaktivní při detekci cGVHD v plicích, játrech a kůži, cGVHD zahrnující ledviny je nedostatečně uznávanou a pravděpodobně nedostatečně diagnostikovanou příčinou renální dysfunkce po HCT. Nefrotický syndrom (NS) je velmi vzácná komplikace HCT, o které se předpokládá, že je glomerulární manifestací cGVHD. Zde uvádíme 2 případy post-HCT onemocnění s minimální změnou pravděpodobně sekundární k cGVHD. V obou případech se nástup NS shodoval s postupným snižováním kalcineurinových inhibitorů a u 1 pacienta byla dříve diagnostikována cGVHD plic. Jeden pacient byl léčen pouze kortikosteroidy a druhý kortikosteroidy a takrolimem. V obou případech bylo dosaženo kompletní, trvalé remise. Naše případy ilustrují důsledky spojení mezi cGVHD a post-HCT NS pro péči o pacienty, včetně důležitosti získání renální biopsie pro stanovení přesné histopatologické diagnózy a vhodné léčby.

Klíčová slova

Nefrotický syndrom · Onemocnění s minimální změnou · Reakce štěpu proti hostiteli · Biopsie ledvin · Alogenní transplantace krvetvorných buněk.

Kliknutím sem zakoupíte doplněk Cistanche

Úvod

Přestože pokroky v transplantacích hematopoetických buněk (HCT) významně zlepšily výsledky u pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS) a akutní leukémií, HCT stále přináší značné riziko závažných potransplantačních komplikací včetně relapsu, oportunní infekce a reakce štěpu proti hostiteli (GVHD). ). Zatímco současný standard péče je proaktivní při rozpoznávání častějších projevů GVHD v plicích, kůži a játrech, atypické projevy zahrnující jiné orgánové systémy představují větší diagnostický problém. Jedním příkladem je GVHD ledvin, mimořádně vzácný a špatně pochopený projev GVHD. Vzhledem k nedostatku hlášených případů zbývá zjistit celou škálu potenciálních klinických projevů a neexistuje žádný zavedený standard péče. Existují však důkazy naznačující, že chronická GVHD (cGVHD) může být nedostatečně diagnostikovanou příčinou renální dysfunkce po HCT.

Seznam potenciálních příčin renální dysfunkce u příjemců HCT je dlouhý a zahrnuje hypovolémii, sepsi, syndrom rozpadu tumoru, medikamentózní nefrotoxicitu a GVHD. Jednou zvláště vzácnou, ale potenciálně letální příčinou renální dysfunkce u příjemců HCT je nefrotický syndrom (NS). Mezi pacienty s post-HCT NS jsou membranózní nefropatie (MN) a onemocnění s minimálními změnami (MCD) zdaleka nejčastěji identifikovanými histopatologickými podtypy; byly však publikovány i kazuistiky membranoproliferativní glomerulonefritidy, lupusové nefritidy třídy III, fokální segmentální glomerulosklerózy a IgA nefropatie [1–4]. Rostoucí množství důkazů naznačuje, že mnoho případů post-HCT NS může představovat glomerulární projev cGVHD. Toto tvrzení je podpořeno pozorováním, že více než 87 procent případů post-HCT NS se vyskytuje u pacientů s cGVHD, spolu s dobře popsaným časovým vztahem mezi snižováním imunosupresivních léků a nástupem NS [5, 6]. Další důkazy byly objeveny prostřednictvím základního vědeckého výzkumu na myších modelech cGVHD, které ukazují membranózní změny, přímé mezangiální poškození a ukládání imunitních komplexů [7–9].

Mechanismus, kterým cGVHD vede k rozvoji post-HCT NS, je špatně pochopen a celý rozsah potenciálních klinických projevů je třeba ještě vidět. Vzhledem k nedostatku hlášených případů neexistuje žádný zavedený standard péče o příjemce HCT, kteří vykazují známky a příznaky NS. Zde uvádíme 2 případy post-HCT MCD pravděpodobně sekundární k cGVHD ledvin.

Cistanche tubulosa

Případová zpráva/prezentace případu

Případ 1

64-letý muž s anamnézou T-buněčné poruchy velkých granulárních lymfocytů a dny byl odeslán na kliniku pro chronickou leukopenii a recidivující granuloma annulare noduly na trupu, pažích a obličeji. Biopsie kostní dřeně odhalila mírnou erytroidní a megakaryocytární dysplazii s mírně zvýšeným procentem blastů (5 procent), což naznačuje MDS se středním rizikem IPSS-R skóre 3,5. Pacient dokončil tři cykly azacitidinu bez větších nežádoucích účinků a následně podstoupil alogenní HCT se sníženou intenzitou od shodné, nepříbuzné, ženské dárkyně s malou inkompatibilitou ABO (dárce O plus k A plus příjemci). Dostal standardní potransplantační profylaxi GVDH takrolimem a methotrexátem.

Sedmdesát tři dní po transplantaci měl pacient 1-týdenní anamnézu generalizované slabosti, únavy, dušnosti, nefokálních bolestí břicha a nespecifických artralgií, nejvýraznějších v kolenou a kotnících. Krátce nato u něj došlo k akutnímu nástupu změněného duševního stavu a afázie, což vyvolalo CT a MRI mozku, které nevykazovaly žádné známky akutní intrakraniální patologie. Z důvodu obav z encefalitidy byl pacient empiricky léčen cefepimem, azithromycinem, acyklovirem a ampicilinem. O tři dny později se u něj rozvinulo akutní hypoxické respirační selhání, které vzhledem k jeho imunokompromitovanému stavu vyvolalo obavy z atypického zápalu plic; panely infekčních patogenů však byly negativní. Nakonec plicní biopsie odhalila difuzní alveolární poškození sestávající z idiopatického plicního syndromu konzistentního s cGVHD. Byl léčen etanerceptem a vysokými dávkami steroidů a byl udržován na takrolimu až do 211. dne po transplantaci.

244 dní po transplantaci se pacient dostavil na pohotovost s 1-týdenní anamnézou dušnosti, zimnice, anorexie, kašle, točení hlavy a únavy. Počáteční krevní testy byly pozoruhodné pro silnou anémii (hemoglobin 4,1 g/dl), počet retikulocytů 10 procento, celkový sérový bilirubin 3,3 g/dl a zvýšený sérový kreatinin o 2.0 mg/ dl, spolu se sférocytózou na nátěru periferní krve. Autoaglutinační a antiglobulinové studie byly provedeny z důvodu obav z hemolýzy a výsledky byly v souladu se syndromem studeného aglutininu. Pacient dobře reagoval na léčbu kortikosteroidy, IVIG a transfuzi 2 jednotek červených krvinek a v den propuštění byl jeho hemoglobin stabilní na 7,0 g/dl. Po propuštění dokončil perorální dávku prednisonu a dostal celkem čtyři dávky rituximabu.

280 dní po transplantaci se pacient znovu dostavil na pohotovost s hypertenzí, únavou a periferním edémem, které byly zpočátku připisovány jeho léčbě glukokortikoidy, ale rychle progredovaly do zjevného NS s anasarkou, zpěněnou močí, zhoršující se hypertenzí a {{1} } lb přírůstek hmotnosti. Sérové ​​studie odhalily kreatinin 3,3 mg/dl, dusík močoviny v krvi 86 mg/dl a sérový albumin 2,2 g/dl. Studie moči prokázaly masivní proteinurii s poměrem proteinu ke kreatininu v moči 26,13 g/g, středně hyalinní odlitky a specifickou hmotnost 1,017. Ultrazvuk ledvin ukázal difuzní ztluštění stěny močového měchýře, zvýšenou echogenitu bez hydronefrózy a mírně zvětšenou prostatu. Byla provedena biopsie ledviny (obr. 1) a elektronová mikroskopie odhalila závažné vymazání výběžků podocytární nohy bez patologických abnormalit v proximálních tubulech a peritubulárních kapilárách. Světelná mikroskopie ukázala normálně vypadající glomeruly a žádný důkaz ukládání imunitního komplexu při imunofluorescenčním barvení, což vedlo k diagnóze MCD.

Pacient byl léčen diurézou a perorálním prednisonem 1 mg/kg a znovu zahájena léčba takrolimem s výrazným zlepšením jeho edému. Prednison byl rychle snižován během 3 měsíců podle preference pacienta a takrolimus pokračoval celkem 9 měsíců. Do 3 měsíců od zahájení léčby se poměr proteinu a kreatininu v moči snížil na hodnotu<1 g/g. Kidney function continued to improve over the subsequent 6 months, reaching a new serum creatinine baseline of 1.6–1.9 mg/dL (estimated glomerular filtration rate 36–44 mL/ min/1.73 m2), consistent with chronic kidney disease stage III. Since the last office visit on day 680 posttransplant, the patient has experienced no further complications.

Cistanche pilulky

Případ 2

65-letá žena s anamnézou hypertenze a bušení srdce byla odeslána na kliniku k vyhodnocení možného MDS objeveného při biopsii kostní dřeně provedené jako součást vyšetření na anémii. Přezkoumání biopsie odhalilo zvýšené procento blastů (12 procent) v souladu s MDS podtypem EB-2 se středně rizikovým skóre IPSS-R 4. Pacient toleroval 6 cyklů azacitidinu bez větších vedlejších účinků a následně podstoupil kondicionační alogenní HCT se sníženou intenzitou od shodného, ​​nepříbuzného dárce kompatibilního s ABO (RA-/D plus A plus). Dostala standardní potransplantační profylaxi GVHD s cyklosporinem a methotrexátem. Její nemocniční průběh byl komplikován nově diagnostikovanou fibrilací síní, která ustoupila metoprololem, a byla propuštěna na základě vhodné profylaxe. Úbytek cyklosporinu byl zahájen 135. den po transplantaci.

268 dní po transplantaci se pacient dostavil do nemocnice s oligurií a anasarkou. V době přijetí byl její cyklosporin snížen na 25 mg každý druhý den a byla na profylaxi TMP-SMX 160 mg 3krát týdně. Laboratorně při příjmu byla pozorována zvýšená hladina kreatininu v séru (6,5{8}} mg/dl z výchozí hodnoty 1,0 mg/dl) a masivní proteinurie (poměr proteinu ke kreatininu ve spotové moči 13,65 g/g). Byla provedena biopsie ledviny (obr. 2) a elektronová mikroskopie prokázala závažné vymazání výběžků podocytové nohy s normálně vypadajícími glomeruly ve světelné mikroskopii a bez depozit komplementu nebo imunoglobulinu při imunofluorescenci, což je v souladu s MCD.

Pacient podstoupil hemodialýzu (HD) pomocí dočasného HD katétru a byla zahájena léčba takrolimem 0,5 mg dvakrát denně a methylprednisolonem 1 g/kg/den. Methylprednisolon pokračoval po dobu 11 dnů a takrolimus byl vysazen po 7 dnech kvůli obavám ze zhoršené obnovy ledvin v akutním stavu kvůli lékem indukované vazokonstrikci. V očekávání dlouhodobých HD požadavků byl umístěn tunelovaný dialyzační katétr. Nakonec byla propuštěna domů na prednisonu 60 mg denně s plánem podstupovat HD 3x týdně. Během 1 týdne po propuštění pacienta se výdej moči a clearance rozpuštěných látek výrazně zlepšily a dialýza byla ukončena po celkem 6 sezeních. Úplný pokles prednisonu byl dokončen 4 měsíce po propuštění s vymizením proteinurie v nefrotickém rozsahu. Přibližně 570 dní po transplantaci nepotřebovala další HD a její sérový kreatinin je v současné době stabilní na 1,1 mg/dl.

Herba Cistanche

Diskuse

Vztah mezi cGVHD a NS má významné důsledky pro management post-HCT NS. Současným základem léčby MCD je monoterapie glukokortikoidy, jejímž výsledkem je kompletní remise u 80–95 procent případů MCD u dospělých [10]. Naproti tomu post-HCT MCD je často rezistentní na glukokortikoidy s mírou odpovědi přibližně 22 procent [9]. Zbývající pacienti vyžadují kombinovanou terapii s inhibitory kalcineurinu, mykofenolát mofetilem nebo rituximabem [11–15]. Podobně MN po HCT bývá rezistentní vůči glukokortikoidům, přičemž míra odpovědi je srovnatelná s mírou odpovědi pozorovanou u idiopatické MGN, přibližně 11 procent [9]. Zatímco léčebné režimy pro MCD a MN u příjemců HCT jsou podobné, existují významné rozdíly v prognóze těchto 2 subjektů. V systematickém přehledu 116 pacientů léčených pro post-HCT NS se pacienti s MCD zotavili s mediánem 1,75 měsíce, zatímco medián doby do zotavení u pacientů s MN byl 7 měsíců. Celkové výsledky léčby se také lišily, kompletní remise bylo dosaženo u 81,3 procenta pacientů s MCD a 59,1 procenta pacientů s MN [9].

Vzhledem k těmto rozdílům v léčbě a prognóze je renální biopsie nástrojem pro léčbu příjemců HCT s proteinurií nefrotického rozsahu. Příjemci HCT jsou však často z lékařského hlediska komplexní a renální biopsie může být u této populace nedostatečně provedena kvůli vysokému vnímanému riziku komplikací, jako je krvácení nebo infekce. Renální biopsie by měla být zvážena u všech pacientů, u kterých existuje obava z post-HCT NS, a měla by být v ideálním případě provedena před zahájením imunosupresivní léčby, kdykoli je to možné. U pacientů s jasnou kontraindikací biopsie by měla být zvážena empirická studie kortikosteroidů. Vzhledem k vysoké pravděpodobnosti onemocnění rezistentního na kortikosteroidy by však lékaři měli udržovat nízký práh pro zahájení podávání dalších imunosupresiv. Beyar-Katz a kol. [9] navrhli empirickou léčbu kortikosteroidy, pečlivé sledování a přehodnocení proteinurie ve 12.–16. týdnu, aby bylo možné určit nutnost dalších imunosupresiv, ačkoli dosud nebyly provedeny žádné studie zkoumající účinnost tohoto přístupu. Kromě toho, navzdory roli dlouhodobé imunosuprese při solidní orgánové rejekci ledviny, není v literatuře dostatek informací o nejoptimálnější profylaxi GVHD ledvin nebo účinných metodách dlouhodobé léčby cGVHD ledvin.

Kapsle Cistanche

Zde jsme popsali 2 případy post-HCT MCD upřednostňované jako způsobená cGVHD ledvin. V obou případech se nástup NS shodoval se snižováním kalcineurinových inhibitorů, což vyvolalo podezření na GVHD jako základní příčinu. Biopsie byla získána krátce po nástupu příznaků, což umožňuje včasnou diagnózu MCD. U obou pacientů byla zahájena léčba kortikosteroidy a takrolimem, i když u pacienta 2 byl takrolimus vysazen po týdnu a oba pacienti měli po léčbě vynikající odpověď s trvalou remisí. Tyto případy zdůrazňují důležitost spojení mezi cGVHD a NS a jeho důsledky pro péči o pacienty. Kliničtí lékaři by si měli být vědomi toho, že cGVHD je přítomna u většiny pacientů s post-HCT NS, z nichž velká většina bude vyžadovat další imunosupresi nad rámec monoterapie glukokortikoidy. Kromě toho by renální biopsie neměla být odkládána, pokud to není nutné, protože je zásadní pro zajištění přesné diagnózy, vhodné léčby a příznivějšího výsledku.

Reference 

1 Fraile P, Pilar F, Vazquez L, Lourdes V, Caballero D, Dolores C a kol. Chronická reakce štěpu proti hostiteli ledvin u pacientů s alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk. Eur J Haematol. Srpen 2013;91(2):129–34.

2 Kim JY, Lee MY, Kim B, Park CW, Chang YS, Chung S. Membranoproliferativní glomerulonefritida po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Clin Exp Nephrol. Prosinec 2010;14(6):630–2.

3 Hu SL, Colvin GA, Rifai A, SuzukiH, Novak J, Esparza A, et al. Glomerulonefritida po transplantaci hematopoetických buněk: IgA nefropatie se zvýšeným vylučováním galaktózově deficitního IgA1. Transplantace nefrolových čísel. 2010 květen;25(5):1708–13.

4 Hingorani S. Renální komplikace transplantace hematopoetických buněk. N Engl J Med. 9. června 2016;374(23): 2256–67.

5 Brukamp K, Doyle AM, Bloom RD, Bunin N, Tomaszewski JE, Cizman B. Nefrotický syndrom po transplantaci hematopoetických buněk: představují glomerulární léze onemocnění ledvinného štěpu proti hostiteli? Clin J Am Soc Nephrol. 2006 Jul;1(4):685–94.

6 Srinivasan R, Balow JE, Sabnis S, Lundqvist A, Igarashi T, Takahashi Y a kol. Nefrotický syndrom: nedostatečně rozpoznávaná imunitně zprostředkovaná komplikace nemyeloablativní alogenní transplantace krvetvorných buněk. Br J Haematol. říjen 2005;131(1):74–9.

7 Padhi P, Muchayi T, Teske E, Kuperman M, Barrantes F. Onemocnění s minimální změnou po transplantaci hematopoetických kmenových buněk: projev chronické reakce štěpu proti hostiteli. J Onco-Nephrol. 1. února 2020; 4 (1–2): 37–40.

8 Chu YW, Gress RE. Myší modely chronické reakce štěpu proti hostiteli: pohledy a nevyřešené problémy. Biol Transplantace krevní dřeně. 2008 duben;14(4):365–78.

9 Beyar-Katz O, Davila EK, Zuckerman T, Fineman R, Haddad N, Okasha D a kol. Nefrotický syndrom dospělých po transplantaci hematopoetických kmenových buněk: renální patologie je nejlepším prediktorem odpovědi na terapii. Biol Transplantace krevní dřeně. června 2016;22(6):975–81.

10 Colattur SN, Korbet SM. Dlouhodobý výsledek idiopatického onemocnění s minimální změnou v dospělosti. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2000 září;11(3):334–44.

11 Mak SK, Krátké CD, Mallick NP. Dlouhodobý výsledek nefropatie s minimální změnou v dospělosti. Transplantace nefrolových čísel. 1996 Nov;11(11):2192–201.

12 Black DA, Rose G, Brewer DB. Kontrolovaná studie prednisonu u dospělých pacientů s nefrotickým syndromem. Br Med J. 22. srpna 1970;3(5720):421–6.

13 Nolasco F, Cameron JS, Heywood EF, Hicks J, Ogg C, Williams DG. Nefrotický syndrom s minimální změnou v dospělosti: dlouhodobé sledování. Kidney Int. 1986 Jun;29(6):1215–23.

14 Rao PS. Nefrotický syndrom u pacientů s transplantací periferních kmenových buněk. Am J Kidney Dis. 2005 duben; 45(4):780–5.

15 Dhakal B, Singavi A, Cohen EP, Dangal M, Palmer J, Dall A a kol. Chronická GVHD a souběžný nově vzniklý nefrotický syndrom u příjemců alogenního transplantátu. Incidence, vzorec a terapeutické výsledky. Transplantace kostní dřeně. březen 2015;50(3):449–51.

Omar Elghawy 1, John S. Wang 1, Alexander C. Hafey 1, Amand 1, D. Renaghan 2 Rachel M. Whitehair 3, Tamila L. Kindwall-Keller 4,

1 Lékařská fakulta, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA;

2 Divize nefrologie, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA;

3 Ústav patologie, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA;

4 Divize hematologie a onkologie, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA