Mikrobiom–metabolom odhaluje podíl osy střevo–ledviny na onemocnění ledvin

Yuan‑Yuan Chen1†, Dan‑Qian Chen1†, Lin Chen1, Jing‑Ru Liu1, Nosratola D. Vaziri2, Yan Guo1,3and Ying‑Yong Zhao1*

Abstraktní

Dysbióza představuje změny ve složení a struktuře komunity střevního mikrobiomu (mikrobiomu), které mohou určovat fyziologický fenotyp (zdraví nebo nemoc). Nedávné technologické pokroky a úsilí v oblasti metagenomických a metabolomických analýz vedly k dramatickému růstu našeho chápání mikrobiomu, ale přesto mechanismy, které jsou základem interakcí střevního mikrobiomu a hostitele ve zdravých nebo nemocných stavech, zůstávají nepolapitelné a jejichobjasněníje v dětství. Narušení normální střevní mikroflóry může vést ke střevní dysbióze, dysfunkci střevní bariéry a bakteriální translokaci. Nadměrné uremické toxiny jsou produkovány jako výsledek alterace střevní mikroflóry, včetně indoxylsulfátu, p-kresylsulfátu a trimethylamin-N-oxidu, které se všechny podílejí na různých procesechledvinanemocírozvoj. Tento přehled se zaměřuje na patogenní asociaci mezi střevní mikroflórou aledvinanemocí(osa střevo–ledviny), zahrnující CKD, IgA nefropatii, nefrolitiázu, hypertenzi, akutní poškození ledvin, hemodialýzu a peritoneální dialýzu na klinice. Cílené intervence včetně probiotických, prebiotických a sym-biotických opatření jsou diskutovány pro jejich potenciál znovunastolení symbiózy a navrženy účinnější strategie pro léčbu pacientů s onemocněním ledvin. Nové poznatky o dysbióze střevní mikroflóry u onemocnění ledvin pomáhají vyvinout nové terapeutické strategie pro prevenci nebo zmírněníonemocnění ledvina komplikace.

klíčová slova:mikrobiom, střevní mikroflóra, metabolom,Onemocnění ledvin, Probiotika

Pro více informací prosím kontaktujte:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche tubulosa zabraňuje onemocnění ledvin, kliknutím sem získáte vzorek

Pozadí

Mikrobiota ve zdravých lidských střevech je komplexní společenství více než 100 bilionů mikrobiálních buněk, mezi nimiž je více než 1000 různých druhů [1]. Ve zdravém stavu žijí tito mikrobi v komenzálním vztahu se svým hostitelem, modulují imunitní systém, chrání před patogeny a regulují endogenní metabolismus sacharidů a lipidů, čímž přispívají k nutriční rovnováze [2]. Změny v mikrobiomu jsou stále více spojeny s rozvojem různých onemocnění, jako je obezita, rakovina, cukrovka, zánětlivá onemocnění střev, kardiovaskulární onemocnění anemoc ledvin[3]. Obrázek 1 představuje dysbiózu střevního mikrobiomu na vliv různých onemocnění. Dysbióza střevní mikroflóry se podílí na progresi různých onemocnění ledvin [4–10]. Ve skutečnosti je dysbióza často pozorována u uremických stavů charakteristických pro retenci uremických toxinů, z nichž většina pochází z nevyvážené fermentace dusíkatých metabolitů. Tyto uremické toxiny přispívají k progresi a komplikacím CKD [11–15].

Tento přehled se zaměřuje na patogenní asociaci mezi střevní mikroflórou a onemocněními ledvin (osa střeva – ledviny), dotýká se pacientů s CKD, hemodialýzou, peritoneální dialýzou, nefropatií imunoglobulinu A (IgAN), nefrolitiázou, hypertenzí a akutním poškozením ledvin (AKI). Když se zamyslíme nad relevantními studiemi a shrneme hromadící se poznatky, dojdeme k poznámce, že prebiotika a probiotika, stejně jako jejich kombinace, jsou důležitou adjuvantní terapií pro léčbu CKD. Dysbiotická střevní mikroflóra poskytuje potenciální terapeutický cíl pro prevenci nebo využití komplikací.

Aplikace přístupů střevního mikrobiomu – metabolomu ke studiu střevní mikroflóry

Zavedení pokročilých technologií sekvenování nové generace, včetně metagenomiky a sekvenční analýzy 16S ribozomální RNA (rRNA), usnadnilo analýzu mnohem většího počtu střevních mikroorganismů. Oba přístupy mají své jedinečné výhody. Metagenomické sekvenování je zaměřeno na určení toho, „co mohou dělat“ náhodným sekvenováním veškeré extrahované DNA ve vzorku [16], zatímco analýza 16S rRNA byla užitečnější při hledání „kdo je tam?“ sekvenováním konzervovaného genu 16S rRNA, který je přítomen ve všech bakteriích [17]. Funkční analýza pomocí metagenomiky brokovnice je vysoce závislá na našich základních znalostech o tom, jak genové sekvence kódují enzymatické nebo jiné funkce, a metabolické databáze jako KEGG a MetaCyc jsou v tomto ohledu skvělými zdroji. Obrázek 2 shrnuje některé metodologie používané při studiu mikrobiomu. Navzdory určitému pokroku v pracovních postupech sekvenování mikrobiomů čelí výzkum střevních mikrobiom mnoha výzvám. Omezené porozumění mikrobiální funkci v kauzalitě onemocnění vážně brání vytváření hypotéz týkajících se komplexních mechanistických vazeb mezi střevním mikrobiomem a chorobami. Metabolomika by mohla poskytnout některé důležité informace ve střevním mikrobiomu.

Metabolomika byla definována jako „kvantitativní měření dynamické multiparametrické metabolické odpovědi živých organismů na patofyziologickou stimulaci nebo genetickou modifikaci“ [18–21]. Jako důležitý nástroj pro pochopení funkce střevní mikroflóry se metabolomika objevila jako systematický přístup k endogenním metabolitům s nízkou molekulovou hmotností a může zkoumat jejich změny po onemocnění, toxické expozici nebo genetické variaci [22–24]. Protonová nukleární magnetická rezonanční spektroskopie a přístupy založené na hmotnostní spektrometrii jsou hlavními analytickými nástroji pro výzkum metabolomiky [24, 25]. Metabolomika jako výkonná analytická platforma byla v poslední době široce používána k usnadnění diagnostiky a prognózy různých onemocnění, objevování biomarkerů, farmaceutického vývoje a hodnocení účinnosti/toxicity léčiv [26–31]. Metabolomika je široce používána ve studiích různých onemocnění ledvin [18–20]. Nicméně aplikace metabolomiky na vzorky ovlivněné střevním mikrobiomem zonemocnění ledvinje vzácný. Taková studie je nezbytná pro pochopení vazeb mezi střevní mikroflórou aonemocnění ledvin.

Celkově vzato, dětství v údajích o střevním mikrobiomu i metabolomu vyžaduje, abychom dále porozuměli mechanismům a fenotypům ve spojení mezi střevní mikrobiotou aonemocnění ledvinprostřednictvím multi-omického výzkumu.

Přeslechy ležící pod osou střevo – ledviny

Střevní mikrobiom jako potenciální zdroj uremických toxinů

Uremické toxiny jsou tradičně kategorizovány na základě fyzikálně-chemických charakteristik ovlivňujících jejich clearance během dialýzy. Tese obsahoval molekuly s nízkou rozpustností ve vodě (molekulární hmotnost < 500="" da),="" větší="" střední="" molekuly="" (molekulární="" hmotnost=""> 500 Da) a molekuly vázané na proteiny. Uremické toxiny lze také klasifikovat na základě jejich místa původu: endogenní (savčí metabolismus), exogenní (strava) nebo mikrobiální. V současnosti známé uremické toxiny pocházející ze střeva zahrnují indoxylsulfát, p-kresylsulfát, kyselinu indol-3}octovou, TMAO a fenylacetylglutamin; bylo zjištěno, že tyto jsou spojeny s kardiovaskulárními chorobami, úmrtností na CKD a toxicitou pro jiné koncové orgány.

Indoxylsulfát a kyselina indol{0}}octová jsou produkovány dietním metabolismem tryptofanu [32, 33]. Tryptofan je metabolizován na indol tryptofanázou střevních bakterií, jako je Escherichia coli; po střevní absorpci je indol v játrech sulfatován na indoxylsulfát. Indoxylsulfát je normálně vylučován močí; nelze jej účinně vyčistit konvenční hemodialýzou kvůli jeho vysoké vazebné afinitě k albuminu [34].

p-kresol/p-kresylsulfát se vyrábí z katabolismu fenylalaninu a tyrosinu anaerobními střevními bakteriemi. p-kresol je konjugován střevními mikroby na p-kresylsulfát a p-kresylglukuronid. p-kresylsulfát je toxin kvůli své vysoké koncentraci v oběhu a biochemickému dopadu na tělo [35]. p-kresol je konjugován také v játrech a může soutěžit s xenobiotiky, která mají buď podobnou strukturu, nebo část ve své kosterní struktuře, což zase může ovlivnit jejich odpovídající farmakokinetické/farmakodynamické profily (včetně toxicity/nežádoucích účinků) [25] .

TMAO je toxický metabolit pocházející ze střeva z bakteriálního metabolismu kvartérních aminů, které zahrnují betain, l-karnitin nebo fosfatidylcholin, které uvolňují trimethylamin [36]. Trimethylamin je absorbován a přeměněn na TMAO enzymy flavinmonooxygenázy v játrech. Na rozdíl od toxických metabolitů vázaných na proteiny, jako je indoxylsulfát a p-kresylsulfát, lze TMAO účinně odstranit dialýzou.

Fenylacetylglutamin je další mikrobiální produkt tlustého střeva, který se vyrábí fermentací fenylalaninu. Mikroby metabolizují fenylalanin na kyselinu fenyloctovou, která podléhá konjugaci glutaminu za vzniku fenylacetylglutaminu. Stejně jako TMAO je dialyzovatelný. Bylo prokázáno, že uremický stav vyvolává změny střevní mikroflóry. Přes žádné významné rozdíly v celkovém množství mikroorganismů byla popsána eroze aerobních bakterií anaerobními bakteriemi (zejména Lactobacillus a Bifidobacterium) [37, 38]. Nárůst anaerobních bakterií podpořil degradaci sloučenin dusíku v deteriorativním uremickém stavu [39].

Dysbióza střevní mikroflóry a dysfunkce střevně-epiteliální bariéry

Střevní epitel je jedna vrstva cylindrických epiteliálních buněk, která odděluje lumen střeva od spodní lamina propria [40]. Hraje důležitou roli při vstřebávání živin a je přirozenou bariérou, která zabraňuje nebo inhibuje systémovou translokaci patogenů a antigenů [40]. Tyto buňky jsou spolu vázány těsnými spoji, které tvoří multifunkční komplex jako těsnění mezi sousedními epiteliálními buňkami [40]. Probiotické bakterie zlepšují funkci střevní epiteliální bariéry u zvířat i lidí [41]. Ošetření monovrstev lidských epiteliálních buněk metabolity z kojenců Bifidobacterium vedlo ke zvýšení proteinů těsného spojení ZO-1 a okludinu, avšak ke snížení claudinu-2, a proto byla selektivita těsného spojení indikována [42]. Kromě toho komenzální bakterie pomáhají udržovat střevní epiteliální bariéru potlačením střevního zánětu [43].

Nejprve se močovina hydrolyzuje ureázou za vzniku amoniaku a karbamátu, který se spontánně rozkládá za vzniku druhé molekuly amoniaku a hydrogenuhličitanu. Amoniak pak podléhá acidobazické reakci s vodou za vzniku hydroxidu amonného. Močovina z krve difunduje do lumen střeva a byla metabolizována ureázou pocházející z bakterií, produkující NH3, který je hydrolyzován na NH4OH, který narušuje epiteliální bariéru [38, 44]. To dále stimulovalo příliv leukocytů, což vyvolalo druhý mechanismus, kdy lokální zánět a produkce cytokinů indukovaly retrakci a endocytózu transcelulárních proteinů těsného spojení (claudinů a okludinu) [45]. Jak bylo uvedeno výše, SCFA ze střevních bakterií byl důležitým zdrojem živin pro enterocyty a teoreticky posun v bakteriální populaci ohrozil zdraví epiteliální bariéry.

Střevní mikrobiom u pacientů sonemocnění ledvinbylo spojeno s překrvením střevní stěny, edémem střevní stěny, pomalým průchodem tlustým střevem, metabolickou acidózou, častým užíváním antibiotik, sníženou spotřebou vlákniny a perorálním příjmem železa, což má dopad na těsná střevní spojení, vede ke zvýšené propustnosti střeva a způsobuje translokaci bakteriálních metabolických produktů přes střevní bariéru [46–49]. V důsledku toho je vyvolána imunitní odpověď [46]. Imunitní odpověď vysvětluje systémový zánět, který přispívá ke zhoršenínemoc ledvin[3, 50]. Navíc zvýšená gastrointestinální sekrece močoviny vedla k dysbióze střevní mikroflóry a zvýšené tvorbě toxického amoniaku. Suplementace močoviny v pitné vodě navíc přispěla ke změně bakteriální střevní mikroflóry [51]. Obrázek 3 ukazuje příspěvek osy střevo-ledviny na renální fibróze prostřednictvím dysbiózy střevní mikroflóry a dysregulace endogenních metabolitů.

Střevní mikroflóra u CKD

Stále více důkazů naznačuje, že střevní mikrobiom byl u pacientů s CKD změněn. Přibližně 190 mikrobiálních operačních taxonomických jednotek (OTU) se významně lišilo v četnosti, když byl střevní mikrobiom pacientů s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) srovnáván se zdravými kontrolami [52]. U pacientů s CKD byl stanoven nižší počet čeledí Lactobacillaceae a Prevotellaceae (obě jsou považovány za normální mikrobiotu tlustého střeva) a 100krát vyšší počet druhů Enterobacteria a Enterococci (které jsou normálně přítomny v nižším podílu) [52]. Počet aerobních bakterií, včetně druhů Enterococci a Enterobacteria, byl vyšší u pacientů s ESRD než u zdravých kontrol [53]. Dysbióza střevní mikroflóry u pacientů s CKD přispěla ke zvýšené koncentraci uremického toxinu, což následně podpořilo progresi CKD [54, 55]. Nerovnováha střevní mikroflóry u CKD se vyskytla kvantitativně i kvalitativně, je často doprovázena zvýšením počtu Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae a některých Ruminococcaceae a poklesem některých druhů Prevotellaceae, Bacteroidaceae a zejména druhů Lactobacillus a Bifidobacterium [56]. Absolutní množství celkových bakterií bylo významně sníženo u pacientů s ESRD. Prevotella převládala u zdravých kontrol, zatímco baksteroidy byly obohaceny u pacientů s ESRD. Bakterie produkující butyrát, včetně Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus a Prevotella, byly u pacientů s ESRD sníženy [57].

Naše studie dále ukázaly, že dysregulace oxidačního stresu a zánětu byly spojeny s poruchami metabolismu sérových aminokyselin, lipidů, purinů a lipidů u CKD [58, 59], které jsou spojeny s metabolismem střevní mikroflóry. Nedávné klinické studie navíc ukázaly, že hladina triglyceridů v krvi a hladina HDL-cholesterolu a predikce metabolické odpovědi na dietu a léky byly spojeny se složením střevní mikroflóry [60]. Zhoršená funkce ledvin a dysbióza střevní mikroflóry přispěly ke zvýšení TMAO u pacientů s CKD [61]. Vzorky stolice od pacientů s CKD a zdravých kontrol byly podávány myším C57BL/6 léčeným antibiotiky a myši, které dostávaly střevní mikroflóru od pacientů s CKD, měly významně vyšší TMAO v plazmě a jiné složení střevní mikroflóry než srovnávací myši [61]. Kromě toho byl amoniak metabolizován z močoviny mikrobiální ureázou. Amoniak by mohl způsobit masivní narušení struktury a funkce střevní epiteliální bariéry, což by vedlo k translokaci uremických toxinů, antigenů, endotoxinu a střevních mikrobiálních organismů/produktů do oběhu [44, 62, 63]. Indoxylsulfát a p-kresylsulfát byly spojeny se zvýšenými zánětlivými biomarkery u pacientů s CKD ve stadiu 3–4, jako je glutathionperoxidáza a interleukin-6 [64]. Another study revealed that 19 microbial families were dominant in ESRD patients, 12 possessed urease (Alteromonadaceae, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellaceae, Micrococcaceae, Polyangiaceae, Xanthomonadaceae, and Pseudomonasdaceae), 5 possessed uricase (Cellulomonadaceae, Micrococcaceae , rodiny Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae a Polyangiaceae) a 3 měly enzymy tvořící indol a p-kresyl (tj. rodiny s tryptofanázou: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae a Enterobacteriaceae) [65]. Prevotellaceae a Lactobacillaceae, dvě rodiny, které mají enzymy tvořící SCFA (butyrát), patřily mezi čtyři mikrobiální rodiny, které byly u pacientů s ESRD vyčerpány.

Na základě metabolomiky naše předchozí studie prokázaly, že poruchy metabolismu aminokyselin, lipidů a purinů v séru [66–70] a také metabolismu žlučových kyselin a fosfolipidů ve stolici souvisí s CKD potkanů ​​[71, 72]. Narušení střevní bariéry u CKD vedlo k translokaci uremických toxinů pocházejících z bakterií do systémové cirkulace, a tím vyvolalo zánět a stimulaci leukocytů. Pomocí metabolomických metod naše předchozí studie prokázaly, že dysregulace oxidačního stresu a zánětu byly spojeny s poruchami metabolismu sérových aminokyselin, methylaminu, purinu a lipidů u pacientů s CKD [31, 73–75].

Střevní mikrobiota u pacientů na hemodialýze a peritoneální dialýze

Nahrazenímvylučovací funkce ledvinDialýza je určena k odstranění komplexu symptomů známého jako uremický syndrom. Hemodialýza umožnila přežití více než milionu lidí na celém světě, kteří mají ESRD s omezenou nebo žádnoufunkce ledvin[76, 77]. Prostřednictvím metabolomických metod naše předchozí studie ukázaly, že uremické toxiny a odpadní produkty při hemodialýze odstranily velké množství identifikovaných a dosud neidentifikovaných metabolitů [78]. fylogenetická analýza mikročipů prokázala střevní mikrobiom pacientů s ESRD s hemodialýzou a porovnala je se zdravými jedinci, což prokázalo nárůst proteobakterií (především Gammaproteobacteria), Actinobacteria a Firmicutes (zejména podkmene Clostridia) [52]. Hemodialyzovaní pacienti však vykazovali vyšší zánětlivé biomarkery a uremické toxiny než nedialyzovaní pacienti [79]. Interleukin-6 a MCP-1, dva zánětlivé biomarkery, pozitivně korelovaly s indoxylsulfátem a p-kresylsulfátem [79]. Snížené hladiny uremických toxinů měly za následek sníženou expresi zánětlivých biomarkerů [80]. Střevní mikrobiom u pediatrických pacientů podstupujících hemodialýzu byl srovnáván s mikrobiomy zdravých jedinců [81]. Bacteroidetes byly významně zvýšeny, zatímco proteobakterie byly významně sníženy u hemodialyzovaných pacientů ve srovnání se zdravými jedinci [81]. Kromě toho analýza stolice prokázala, že dialyzovaní pacienti vykazovali snížený počet bakterií, které jsme schopni produkovat SCFA butyrát [65].

Jedna studie popsala pokles střevních Firmicutes a Actinobacteria, zejména Bifidobacterium kanylated, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum a Lactobacillus paracasei u pacientů na peritoneální dialýze [82]. Obecně platí, že pacienti s CKD vykazovali nižší střevní kolonizaci Bifdobac-Nerium a Lactobacillus species [56]. Proto byly snížené populace a diverzita bakterií Lactobacillus a Bifdo u pacientů na peritoneální dialýze spojeny s několika nežádoucími účinky. Pediatričtí pacienti na peritoneální dialýze vykazovali relativně nižší výskyt střevních bakterií v rámci Firmicutes a Actinobacteria, zatímco proteobakterie byly významně zvýšené [81]. Zvýšené množství proteobakterií (bakterií oxidujících železo) bylo spojeno s perorálním doplňováním železa u pacientů na peritoneální dialýze. Pacienti na peritoneální dialýze navíc zvýšili střevní absorpci glukózy z dialyzátu peritoneální dialýzy, který podporoval bakterie Enterobacteriaceae fermentovatelné glukózou [81]. S ohledem na translokaci střevní mikroflóry do peritoneální dutiny se předpokládalo, že nárůst Enterobac teriaceae byl zodpovědný za rozvoj peritonitidy u pacientů na peritoneální dialýze, protože čeleď Enterobacteriaceae představovala až 12 procent všech epizod peritonitidy u těchto pacientů [83]. .

Střevní mikroflóra v IgAN

Vzhledem k tomu, že imunoglobulin A (IgA) se široce nachází v imunitním systému střevní sliznice, hraje v patogenezi IgAN roli dysbióza střevní mikroflóry [55].Chronické bakteriální infekcea dysbióza střevní mikroflóry posílila epiteliální buňky k sekreci faktorů aktivujících B buňky a ligandu indukujícího proliferaci, který urychlil nadprodukci IgA. U IgAN byla navíc nalezena dysbióza střevní mikroflóry [55]. Exkluzivní rozdíly ve složení střevní mikroflóry a metabolomu byly zkoumány u pacientů s IgAN a zdravých kontrol [84, 85] a střevní mikroflóra a močové metabolity (včetně volných aminokyselin a organických těkavých metabolitů) byly významně změněny mezi pacienty s progresí a non- progresivní IgAN [86]. Spekulovalo se, že zvýšené volné aminokyseliny v séru přispívající k patologii IgAN jsou pravděpodobně spojeny se sníženou absorpcí gastrointestinálních proteinů, což pravděpodobně zvyšuje mikrobiální proteolýzu, mění mikrobiotu a přispívá ke zvýšené hladině p-kresolu ve stolici. Existovala potenciální vazba mezi bakteriálními lipopolysacharidy a hypogalaktosylací IgA. Bakteriální lipopolysacharid mohl stimulovat systémovou zánětlivou odpověď a lipopolysacharidy se podílely na hyperprodukci a hypogalaktosylaci IgA1, důležité patogenezi zahrnuté v IgAN [87].

Střevní mikroflóra u nefrolitiázy

Nefrolitiáza je komplexní onemocnění, které může být způsobeno genetickými faktory a různými faktory prostředí. Ledvinové kameny jsou malá ložiska, která se hromadí v ledvinách a jsou tvořena vápníkem, fosfátem a dalšími složkami potravy. Hyperoxalurie je důležitým rizikovým faktorem pro výskyt nefrolitiázy, protože 75 procent ledvinových kamenů obsahuje oxalát vápenatý [88]. Vzhledem k tomu, že lidské tělo se při homeostáze oxalátů spoléhá hlavně na střevní mikroflóru, cizinci s Oxalobacter přitahují pozornost v medicíně [89]. Te Oxalobacter formigenes, jako bakterie degradující oxalát ve střevním traktu, vykazovala zdravotní přínosy prostřednictvím homeostázy kyseliny šťavelové [90]. Byl prokázán inverzní vztah mezi recidivujícími ledvinovými kameny a střevní kolonizací Oxalobacter formigenes, která snížila koncentraci oxalátu, která byla k dispozici pro absorpci konstantní rychlostí ve střevě. Oxalobacter formigenes by mohl snížit vylučování oxalátů močí a chránit před tvorbou kalciumoxalátových ledvinových kamenů [91, 92]. Kromě toho se střevní mikrobiom podílel na patofyziologii tvorby ledvinových kamenů [92]. Pacienti s nefrolitiázou měli ve srovnání se zdravými kontrolami jedinečnou střevní mikroflóru [93]. Bacteroides spp. byl častější u původců ledvinových kamenů, zatímco Prevotella spp. byl hojnější u zdravých kontrol [93].

Kromě toho byla kyselina kyanurová produkována z melaminu ve střevě mikrobiální transformací a sloužila jako integrální složka ledvinových kamenů odpovědných za renální toxicitu vyvolanou melaminem u potkanů ​​[94]. Klebsiella byla následně identifikována ve stolici a mohla přímo přeměnit melamin na kyselinu kyanurovou. Potkani kolonizovaní Klebsiella terrigenous vykazovali exacerbovanou melaminem indukovanou nefrotoxicitu [94]. V současnosti dostupné údaje podporují, že manipulace se střevními bakteriemi může v budoucnu poskytnout novou terapii u pacientů s ledvinovými kameny.

Střevní mikrobiom u hypertenze

Pacienti se zvýšeným systolickým krevním tlakem a CKD odhalili změněné bakteriální složení a sníženou bakteriální bohatost [95]. Množství střevních mikrobů Firmicutes a Bacteroidetes je u několika modelů hypertenze spojeno se zvýšeným krevním tlakem [96]. Bylo hlášeno, že hlavní složkou čichové dráhy v ledvinách, Olfr78, byl čichový receptor exprimovaný v renálním juxtaglomerulárním aparátu, kde zprostředkovával sekreci reninu v reakci na SCFA. SCFA byly konečnými produkty fermentace střevní mikroflórou a byly absorbovány do oběhu [97]. Další možnou souvislostí mezi střevní mikroflórou a hypertenzí byl metabolismus střevní mikroflóry cholinu a fosfatidylcholinu, které metabolizovaly trimethylamin na TMAO. Trimethylamin se hojně vyskytuje v červeném mase a může být metabolizován střevní mikrobiotou dietního l-karnitinu a dále může být metabolizován na TMAO a urychlit aterosklerózu u myší [98].

Střevní mikrobiom při akutním poškození ledvin

Nedávno několik studií ukázalo, že střevní mikrobiota může regulovat AKI. Jedním z možných mechanismů bylo renoprotektivní působení SCFA proti ischemicko-reperfuznímu poškození v modelech. SCFA s protizánětlivými vlastnostmi byly produkovány střevní mikroflórou [99]. Léčba třemi hlavními SCFA (acetát, propionát a butyrát) zlepšila renální dysfunkci a snížila zánět. Kromě toho střevní mikroflóra prokázala širší vliv a roli v autoimunitních onemocněních ledvin prostřednictvím svých imunomodulačních účinků, které jsou známé svými účinky na polarizaci podskupin T-buněk a přirozených zabíječských buněk [32].

Probiotické, prebiotické a synbiotické intervence ke zmírnění poruch střevního mikrobiomu u onemocnění ledvin

Užívání probiotik a prebiotik jsou běžná terapeutika. Probiotika jsou živé organismy přijímané potravou nebo doplňky, které by mohly podporovat zdraví hostitele. Probiotika se skládají z živých bakterií, jako jsou druhy Lactobacilli, Streptococci a Bifidobacteria, které by mohly změnit střevní mikroflóru a ovlivnit zánětlivý stav, aby produkovaly méně patogenní mikroflóru, a tím snížily tvorbu uremických toxinů. Pilotní mezinárodní studie u pacientů s CKD stadia 3 a 4 prokázala významně sníženou hladinu močoviny v krvi a zlepšení kvality života po léčbě přípravkem Renadyl Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophilus a Bifidobacterium po dobu delší než 6 měsíců [100]. Následná randomizovaná kontrolovaná studie u 22 pacientů však nedokázala snížit plazmatické uremické toxiny a nezlepšila kvalitu života [101]. Několik přínosů probiotik lze vysvětlit přetrvávajícími změnami ve střevním biochemickém prostředí a dietních a léčebných režimech vyvolaných urémií, které vedly k nepříznivému prostředí pro symbiotickou mikrobiotu [102]. K vyřešení tohoto def citu jedna studie zkoumala kombinaci probiotické a prebiotické terapie v průběhu 6 týdnů u pacientů s CKD před dialýzou a prokázala snížený sérový p-kresylsulfát a změny střevního mikrobiomu [103]. Proto je výběr probiotického mikroba důležitý. Zahrnutí bakterií, které exprimovaly ureázu se záměrem metabolizovat střevní močovinu, způsobilo zvýšené následné produkty NH3 a NH4OH a podpořilo zánět střevní stěny [102, 104].

Prebiotika jsou nestravitelné sacharidy, které selektivně stimulují růst a aktivitu prospěšných střevních bakterií v tlustém střevě, jako jsou bifidobakterie [105]. Prebiotika podporují růst druhů Bifidobacteria a Lactobacilli na úkor jiných skupin bakterií ve střevě [105]. Prebiotický p-inulin obohacený oligofruktózou také reguloval úbytek hmotnosti, inhiboval zánět a zlepšoval metabolické funkce [105]. Sérový p-kresol a indoxylsulfát jsou u hemodialyzovaných pacientů sníženy perorálním příjmem p-inulinu [106]. Krmení uremických potkanů ​​léčených kukuřičným škrobem rezistentním na amylózu by však mohlo zlepšit clearance kreatininu a snížit zánět a renální fibrózu [107]. Polopurifikovaná dieta s nízkým obsahem vlákniny nebo dieta s vysokým obsahem vlákniny významně zlepšily metabolomy v séru, moči a střevní tekutině doprovázené snížením dysbiózy střevní mikrobioty [108]. Rezistentní škroby přecházely do tlustého střeva nestrávené a byly metabolizovány bakteriemi na SCFA, které byly důležitými živinami pro enterocyty. Suplementace oligofruktóza-inulínem nebo rezistentním škrobem významně snížila cirkulující indoxylsulfát a p-kresylsulfát u hemodialyzovaných pacientů [106, 109].

Synbiotika jsou kombinací prebiotické a probiotické léčby. Léčba synbiotickou léčbou Probinul neutro prokázala snížení celkového plazmatického p-kresolu bez zlepšení gastrointestinálních symptomů u 30 pacientů s CKD ve stádiu 3–4 po dobu 4 týdnů [110]. Studie SINERGY prokázala pokles sérového p-kresylsulfátu, nikoli však indoxylsulfátu, a příznivou změnu mikrobiomu stolice u 37 pacientů s chronickým onemocněním ledvin ve stádiu 4–5 [103]. Léčba kombinací Lactobacillus casei kmen Shirota a Bifidobacterium breve kmen Yakult plus galaktooligosacharidy prokázala významný pokles sérového p-kresolu a zlepšení kvantity a kvality stolice u devíti hemodialyzovaných pacientů po dobu 2 týdnů [39]. V nedávné době prokázala multicentrická studie u 42 hemodialyzovaných pacientů zlepšení gastrointestinálních symptomů a snížení C-reaktivního proteinu po 2 měsících léčby [111].

Závěrečné poznámky

Stále více důkazů prokázalo, že mezi hostitelem a střevním mikrobiomem existoval obousměrný vztah u pacientů s různými onemocněními ledvin. Existuje naléhavá potřeba dalších studií, které by dále charakterizovaly střevní mikrobiom u onemocnění ledvin a prozkoumaly vztah mezi různými onemocněními ledvin a střevním mikrobiomem. Střevní zánět a narušení epiteliální bariéry urychlují systémovou translokaci uremických toxinů odvozených od bakterií, včetně indoxylsulfátu, p-kresylsulfátu a TMAO, a způsobují poškození ledvin, kardiovaskulárního a endokrinního systému oxidativním stresem. Nedávno studie osy střevo-ledviny otevřela nové terapeutické cesty pro léčbu zánětu, poškození ledvin a urémie, aby se zabránilo nepříznivým výsledkům u pacientů s CKD. Bylo provedeno několik slibných intervencí, aby se zvrátila nerovnováha střevní mikroflóry a zpomalila seprogrese onemocnění ledvin. Probiotika nebo jejich vedlejší produkty byly použity k vývoji inovativních signálně cílených intervencí, které překonávají tradiční léky se zjevnými vedlejšími účinky. Výběr konkrétních probiotických druhů s dobře známými metabolickými funkcemi by mohl zmírnit různé chorobné stavy. Například Streptococcus thermophiles lze použít ke snížení močoviny z urémie. Budoucí pozornost a zkoumání těchto intervencí jsou nutné k tomu, aby znalosti o mikrobiotě byly pro pacienty s CKD praktické. Intervence však musí být dále zkoumány ve velkých studiích, než se mohou stát primární terapií pro pacientyonemocnění ledvin.

Metagenomika a metabolomika byly použity ke zkoumání funkce klíčových endogenních metabolitů s nízkou molekulovou hmotností pocházejících ze střevního mikrobiomu u onemocnění ledvin. Pochopení metabolických schopností střevní mikroflóry je velmi důležité při objasňování jejich funkcí na zdraví a nemoci. Ačkoli byla k pohodlnému průzkumu složení a struktury střevního mikrobiomu použita sekvenační analýza 16S rRNA, informace o účincích jejich metabolitů byly omezeny neúplnými znalostmi v bakteriálních genomických databázích. Metagenomické sekvenování získává více znalostí o existujících genech, ale funkce většiny těchto genů zůstávají neznámé. KEGG a MetaCyc jsou nejkomplexnější databáze pro spojování ortologních genových skupin s reakcemi a metabolity. K dosažení efektivnější kombinace mikrobiomu a metabolomu pro pochopení střevních mikrobiálních metabolismů v kontextu onemocnění ledvin je třeba vyvinout pokročilé multiomické integrační metody. Abychom dále pochopili funkční potenciál střevní mikroflóry spojené s hostitelem, můžeme vyplnit mezery ve výše uvedených databázích pomocí sekvenování genomu, necílené biochemie a funkčních studií. I přes tyto obrovské výzvy tedy stále více studií zjistilo, že klíčové mikroby a jejich enzymy/metabolity jsou potenciálními cíli lékařských zásahů v souvislosti s onemocněními ledvin. Díky lepšímu porozumění metabolické souhře mezi mikrobiomem a hostitelem lze prozkoumat nová prebiotika a probiotika a bude proveditelná personalizovaná léčba CKD, která využívá znalosti střevního mikrobiomu a jejich interakcí s hostitelem.

Reference

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. Střevní mikroflóra usnadňuje posuny v genetické diverzitě a infekčnosti bakteriálních virů. Buněčný hostitelský mikrob. 2017;22(801–808):e803.

2. Rooks MG, Garrett WS. Střevní mikroflóra, metabolity a imunita hostitele. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

3. Li DY, Tang WHW. Úloha střevní mikroflóry a jejích metabolitů ke kardiovaskulárním komplikacím u chronického onemocnění ledvin. Semin Nephrol. 2018;38:193–205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Střevní hormony a střevní mikrobiota: důsledky pro funkci ledvin a hypertenzi. J Am Soc Hypertens. 2016;10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X a kol. Změny střevního mikrobiomu a sérového metabolomu u obezity a po intervenci na snížení hmotnosti. Nat Med. 2017;23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners-Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Felix M a kol. Metformin mění střevní mikrobiom jedinců s dosud neléčeným diabetem 2. typu, čímž přispívá k terapeutickým účinkům léku. Nat Med. 2017;23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM a kol. Souhra genetiky hostitele a střevní mikroflóry, která je základem nástupu a klinické prezentace zánětlivého onemocnění střev. Střevo. 2018;67:108–19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. Dosažený krevní tlak a kardiovaskulární výsledky u vysoce rizikových pacientů: výsledky studií ONTARGET a TRANSCEND. Lanceta. 2017;389:2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J-A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M a kol. Globální zdraví ledvin 2017 a dále: plán pro odstranění mezer v péči, výzkumu a politice. Lanceta. 2017;390:1888–917.

10. Al Chodor S, Shatat IF. Střevní mikrobiom a onemocnění ledvin: obousměrný vztah. Pediatr Nephrol. 2017;32:921–31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Střevní mikrobiom u chronického onemocnění ledvin: výzvy a příležitosti. Transl Res. 2017;179:24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Role střevního mikrobiomu u urémie: potenciální terapeutický cíl. Am J Kidney Dis. 2016;67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Močovina a poškození osy střevo-ledviny u chronického onemocnění ledvin. G Ita Nefrol. 2017;34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Akční mechanismy a terapeutické cíle renální fibrózy. J Nephrol Adv. 2018;1:4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Přírodní produkty pro prevenci a léčbu onemocnění ledvin. Fytomedicína. 2018;50:50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehr‑ lich D, Dore J. Metagenomický pohled do mikrobiomu našeho střeva. Střevo. 2013;62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam-Syed-Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. Projekt ribozomální databáze (RDP‑II): představení prostoru myRDP a veřejných dat s kontrolovanou kvalitou. Nucleic Acids Res. 2007;35:D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. Metabolomika při nefrotoxicitě. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomika: nový pohled na onemocnění ledvin. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

20. Zhao YY. Metabolomika u chronického onemocnění ledvin. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.

21. Eghbalnia HR, Romero PR, Westler WM, Baskaran K, Ulrich EL, Markley JL. Zvýšení přísnosti v metabolomice založené na NMR prostřednictvím ověřených a otevřených nástrojů. Curr Opin Biotechnol. 2017;43:56–61.

22. Zhao YY, Lin RC. UPLC-MS^Eaplikace při objevování biomarkerů onemocnění: objevy v proteomice k metabolomice. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.

23. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Ultravýkonná kapalinová chromatografie-hmotnostní spektrometrie je citlivá a výkonná technologie v lipidomických aplikacích. Chem Biol Interact. 2014;220:181–92.

24. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Metabonomické aplikace založené na UPLC pro objevování biomarkerů nemocí v klinické chemii. Clin Biochem. 2014;47:16–26.

25. Clayton TA, Baker D, Lindon JC, Everett JR, Nicholson JK. Farmkometabonomická identifikace významné metabolické interakce hostitel-mikrobiom ovlivňující metabolismus lidských léčiv. Proč Natl Acad Sci. 2009;106:14728.

26. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Lipidomické aplikace pro objevování biomarkerů onemocnění v modelech savců. Biomark Med. 2015;9:153–68.

27. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolomika u dyslipidemie. Adv Clin Chem. 2014;66:101–19.

28. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Lipidomické aplikace pro objevování biomarkerů nemocí v klinické chemii. Int Rev Cell Mol Biol. 2014;313:1–26.

29. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomika: nový pohled na biochemický mechanismus metabolismu lipidů a onemocnění související s dysregulací. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.

30. Wang M, Chen L, Liu D, Chen H, Tang DD, Zhao YY. Metabolomika zdůrazňuje farmakologickou bioaktivitu a biochemický mechanismus tradiční čínské medicíny. Chem Biol Interact. 2017;273:133–41.

31. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Metabolomické aplikace při hodnocení toxicity a toxikologické identifikaci biomarkerů přírodního produktu. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.

32. Rossi M, Johnson DW, Xu H, Carrero JJ, Pascoe E, French C, Campbell KL. Poměr dietní bílkoviny a vlákniny spojený s cirkulujícími hladinami indoxylsulfátu a p-kresylsulfátu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25:860–5.

33. Liang H, Dai Z, Liu N, Ji Y, Chen J, Zhang Y, Yang Y, Li J, Wu Z, Wu G. Dietní l-tryptofan moduluje strukturální a funkční složení střevního mikrobiomu u odstavených selat. Přední Microbiol. 2018;9:1736.

34. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R a kol. Přehled uremických toxinů: klasifikace, koncentrace a interindividuální variabilita. Kidney Int. 2003;63:1934–43.

35. Maciel RA, Rempel LC, Bosquetti B, Finco AB, Pecoits‑Filho R, Souza WM, Stinghen AE. p-kresol, ale nikoli p-kresylsulfát, stimulují produkci MCP-1 prostřednictvím NF-kappaB p65 v lidských buňkách hladkého svalstva cév. J Bras Nefrol. 2016;38:153–60.

36. Zeisel SH, Warrier M. Trimethylamin N‑oxid, mikrobiom a onemocnění srdce a ledvin. Annu Rev Nutr. 2017;37:157–81.

37. Vaziri ND. CKD narušuje bariérovou funkci a mění mikrobiální flóru střeva: hlavní spojení se zánětem a uremickou toxicitou. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012;21:587–92.

38. Vaziri ND, Goshtasbi N, Yuan J, Jellbauer S, Moradi H, Raffatellu M, Kalantar‑Zadeh K. Uremická plazma narušuje bariérovou funkci a vyčerpává proteinové složky těsných spojení střevního epitelu. Am J Nephrol. 2012;36:438–43.

39. Nakabayashi I, Nakamura M, Kawakami K, Ohta T, Kato I, Uchida K, Yoshida M. Účinky synbiotické léčby na hladinu p-kresolu v séru u hemodialyzovaných pacientů: předběžná studie. Transplantace nefrolového číselníku. 2011;26:1094–8.

40. Odenwald MA, Turner JR. Střevní epiteliální bariéra: terapeutický cíl? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14:9–21.

41. Ulluwishewa D, Anderson RC, McNabb WC, Moughan PJ, Wells JM, Roy NC. Regulace propustnosti těsných spojení střevními bakteriemi a složkami potravy. J Nutr. 2011;141:769–76.

42. Ramezani A, Raj DS. Střevní mikrobiom, onemocnění ledvin a cílené intervence. J Am Soc Nephrol. 2014;25:657–70.

43. Cario E, Gerken G, Podolský DK. Toll-like receptor 2 řídí zánět sliznice regulací funkce epiteliální bariéry. Gastroenterologie. 2007;132:1359–74.

44. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Role močoviny při dysfunkci střevní bariéry a narušení těsného spojení epitelu u chronického onemocnění ledvin. Am J Nephrol. 2013;37:1–6.

45. Al‑Sadi R, Boivin M, Ma T. Mechanismus cytokinové modulace epiteliální bariéry těsného spojení. Přední Biosci. 2009;14:2765–78.

46. ​​Sabatino A, Regolisti G, Brusasco I, Cabassi A, Morabito S, Fiaccadori E. Změny střevní bariéry a mikrobioty u chronického onemocnění ledvin. Transplantace nefrolového číselníku. 2015;30:924–33.

47. Xu X, Su J, Diao Z, Wei W. Snížení odhadované rychlosti glomerulární filtrace u pacientů se zvýšeným dusíkem močoviny v krvi, ale normální pro jakékoli jiné markery poškození ledvin. J Nephrol Adv. 2015;1:58–61.

48. Ehsan A, Lone A, Sabir O, Tareef N, Riaz S, Tanvir I. Refrakterní anémie s hyperoxalurií. J Nephrol Adv. 2015;1:1–5.

49. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Přírodní produkty jako zdroj pro antifibrózu. Trends Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.

50. Křídlo MR, Patel SS, Ramezani A, Raj DS. Střevní mikrobiom u chronického onemocnění ledvin. Exp Physiol. 2016;101:471–7.

51. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, Honan AM, Abyad S, Thomas SA, Wells S, Buck M, Sun Y, Genco RJ a kol. Chronické onemocnění ledvin, uremické prostředí a jeho účinky na dysbiózu střevní bakteriální mikroflóry. Am J Physiol Renální Physiol. 2018;315:F487–502.

52. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Chronické onemocnění ledvin mění střevní mikrobiální flóru. Kidney Int. 2013;83:308–15.

53. Hida M, Aiba Y, Sawamura S, Suzuki N, Satoh T, Koga Y. Inhibice akumulace uremických toxinů v krvi a jejich prekurzorů ve stolici po perorálním podání Lebeninu, přípravku z bakterií mléčného kvašení, na uremické pacientů podstupujících hemodialýzu. Nephron. 1996;74:349–55.

54. Lau WL, Savoj J, Nakata MB, Vaziri ND. Změněný mikrobiom u chronického onemocnění ledvin: systémové účinky uremických toxinů pocházejících ze střeva. Clin Sci. 2018;132:509–22.

55. Mahmoodpoor ​​F, Rahbar Saadat Y, Barzegari A, Ardalan M, Zununi Vahid S. Vliv střevní mikroflóry na funkci ledvin a patogenezi. Biomed Pharmacother. 2017;93:412–9.

56. Sampaio‑Maia B, Simoes‑Silva L, Pestana M, Araujo R, Soares‑Silva IJ. Role střevního mikrobiomu na chronické onemocnění ledvin. Adv Appl Microbiol. 2016;96:65–94.

57. Jiang S, Xie S, Lv D, Wang P, He H, Zhang T, Zhou Y, Lin Q, Zhou H, Jiang J a kol. Změna střevní mikroflóry u čínské populace s chronickým onemocněním ledvin. Sci Rep. 2017;7:2870.

58. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Metabolomická analýza odhaluje souvislost mezi lipidovými abnormalitami a oxidačním stresem, zánětem, fibrózou a dysfunkcí Nrf2 u nefropatie vyvolané kyselinou aristolochovou. Sci Rep. 2015;5:12936.

59. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Souvislost mezi fenotypem a metabolismem mastných kyselin u pokročilého chronického onemocnění ledvin. Transplantace nefrolového číselníku. 2017;32:1154–66.

60. Wang Z, Koonen D, Hofker M, Fu JY. Střevní mikrobiom a metabolismus lipidů: od asociací k mechanismům. Curr Opin Lipidol. 2016;27:216–24.

61. Xu KY, Xia GH, Lu JQ, Chen MX, Zhen X, Wang S, You C, Nie J, Zhou HW, Yin J. Zhoršená funkce ledvin a dysbióza střevní mikroflóry přispívají ke zvýšení trimethylamin-N-oxidu u chronických pacientů s onemocněním ledvin. Sci Rep. 2017;7:1445.

62. Vaziri ND, Yuan J, Nazertehrani S, Ni Z, Liu S. Chronické onemocnění ledvin způsobuje narušení těsného spojení epitelu žaludku a tenkého střeva. Am J Nephrol. 2013;38:99–103.

63. Vaziri ND, Yuan J, Rahimi A, Ni Z, Said H, Subramanian VS. Dezintegrace těsného spojení epitelu tlustého střeva při uremii: pravděpodobná příčina zánětu spojeného s CKD. Transplantace nefrolového číselníku. 2012;27:2686–93.

64. Rossi M, Campbell KL, Johnson DW, Stanton T, Vesey DA, Coombes JS, Weston KS, Hawley CM, McWhinney BC, Ungerer JP, Isbel N. Na proteiny vázané uremické toxiny, zánět a oxidační stres: křížový sekční studie ve stadiu 3–4 chronického onemocnění ledvin. Arch Med Res. 2014;45:309–17.

65. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vaziri ND. Expanze obsahu ureázy a urikázy, tvorba indolu a p-kresolu a kontrakce střevní mikrobioty produkující mastné kyseliny s krátkým řetězcem v ESRD. Am J Nephrol. 2014;39:230–7.

66. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Studie sérové ​​metabonomiky adeninem indukovaného chronického selhání ledvin u potkanů ​​ultravýkonnou kapalinovou chromatografií spojenou s kvadrupólovou hmotnostní spektrometrií doby letu. Biomarkery. 2012;17:48–55.

67. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Účinek Agosta‑4,6,8(14),22‑terrain‑3‑one (ergonu) na potkany s chronickým selháním ledvin vyvolaným adeninem: sérová metabonomická studie založená na ultravýkonné kapalinové chromatografii/vysokocitlivé hmotnostní spektrometrii spojené s algoritmem MassLynx i-FIT. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

68. Zhao YY, Feng YL, Bai X, Tan XJ, Lin RC, Mei Q. Ultra výkonná kapalinová chromatografie založená na metabonomické studii terapeutického účinku povrchové vrstvyPoria kokoso adeninem indukovaném chronickém onemocnění ledvin poskytuje nový pohled na antifibrózní mechanismus. PLoS ONE. 2013;8:e59617.

69. Zhang ZH, Vaziri ND, Wei F, Cheng XL, Bai X, Zhao YY. Integrovaná lipidomika a metabolomika odhalují nefroprotektivní účinek a biochemický mechanismusRheum officinale při chronickém selhání ledvin. Sci Rep. 2016;6:22151.

70. Dou F, Miao H, Wang JW, Chen L, Wang M, Chen H, Wen AD, Zhao YY. Integrovaná lipidomická a fenotypová studie odhaluje ochranný účinek a biochemický mechanismus tradičně používanýchAlisma OrientaleJuzepzuk u chronického onemocnění ledvin. Front Pharmacol. 2018;9:53.

71. Zhao YY, Zhang L, Long FY, Cheng XL, Bai X, Wei F, Lin RC. UPLC-Q-TOF/HSMS/MS^Emetabonomika založená na adeninu indukované změny v metabolických profilech potkaních výkalů a intervenční účinky Agosta‑ 4,6,8(14),22‑terrain‑3‑one. Chem Biol Interact. 2013;201:31–8.

72. Zhao YY, Feng YL, Du X, Xi ZH, Cheng XL, Wei F. Diuretická aktivita ethanolu a vodných extraktů povrchové vrstvyPoria kokos u krysy. J Ethnopharmacol. 2012;144:775–8.

73. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Metabolomické pohledy na aktivovanou redoxní signalizaci a dysfunkci metabolismu lipidů při progresi chronického onemocnění ledvin. Redox Biol. 2016;10:168–78.

74. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Metabolomické podpisy chronického onemocnění ledvin různé etiologie u potkanů ​​a lidí. J Proteome Res. 2016;15:3802–12.

75. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Kombinovaná klinická fenotypová a lipidomická analýza odhalují dopad chronického onemocnění ledvin na metabolismus lipidů. J Proteome Res. 2017;16:1566–78.

76. Himmelfarb J, Ikizler TA. Hemodialýza. N Engl J Med. 2010;363:1833–45.

77. El Bardai G, Dami F, Hanin H, Kabbali N, Arrayhani M, Sqalli HT. Ultrazvuk plic u lůžka při hodnocení stavu objemu u chronických hemodialyzovaných pacientů. J Nephrol Adv. 2015;1:48–57.

78. Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Odstranění uremických retenčních produktů hemodialýzou je spojeno s nerozlišující ztrátou životně důležitých metabolitů. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.

79. Borges NA, Barros AF, Nakao LS, Dolenga CJ, Fouque D, Mafra D. Na protein vázané uremické toxiny ze střevní mikroflóry a zánětlivé markery u chronického onemocnění ledvin. J Ren Nutr. 2016;26:396–400.

80. Shen W‑C, Liang C‑J, Huang T‑M, Liu C‑W, Wang S‑H, Young G‑H, Tsai J‑S, Tseng Y‑C, Peng Y‑S, Wu V‑ C, Chen Y-L. Indoxylsulfát zvyšuje expresi E-selektinu indukovanou IL‑1 v endoteliálních buňkách při akutním poškození ledvin cestou ROS/MAPKs/NFκB/AP‑1. Arch Toxicol. 2016;90:2779–92.

81. Crespo‑Salgado J, Vehaskari VM, Stewart T, Ferris M, Zhang Q, Wang G, Blanchard EE, Taylor CM, Kallash M, Greenbaum LA, Aviles DH. Střevní mikroflóra u dětských pacientů s terminálním onemocněním ledvin: studie Midwest Pediatric Nephrology Consortium. Mikrobiom. 2016;4:50.

82. Wang IK, Lai HC, Yu CJ, Liang CC, Chang CT, Kuo HL, Yang YF, Lin CC, Lin HH, Liu YL a kol. PCR analýza střevní mikroflóry v reálném čase u pacientů na peritoneální dialýze. Appl Environ Microbiol. 2012;78:1107–12.

83. Szeto CC, Chow VC, Chow KM, Lai RW, Chung KY, Leung CB, Kwan BC, Li PK. Enterobacteriaceae peritonitida komplikující peritoneální dialýzu: přehled 210 po sobě jdoucích případů. Kidney Int. 2006;69:1245–52.

84. De Angelis M, Montemurno E, Piccolo M, Vannini L, Lauriero G, Maranzano V, Gozzi G, Serrazanetti D, Dalfino G, Gobbetti M, Gesualdo

L. Mikrobiota a metabolom spojený s nefropatií imunoglobulinu A (IgAN). PLoS ONE. 2014;9:e99006.

85. Piccolo M, De Angelis M, Laurier G, Montemurno E, Di Cagno R, Gesualdo L, Gobbetti M. Slinná mikrobiota spojená s nefropatií imunoglobulinu A. Microb Ecol. 2015;70:557–65.

86. Brito JS, Borges NA, Dolenga CJ, Carraro‑Eduardo JC, Nakao LS, Mafra D. Existuje vztah mezi příjmem tryptofanu v potravě a plazmatickými hladinami indoxylsulfátu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin na hemodialýze? J Bras Nefrol. 2016;38:396–402.

87. Han L, Fang X, He Y, Ruan XZ. ISN v čele sympozia 2015: IgA nefropatie, střevní mikrobiota a přeslechy střeva a ledvin. Kidney International Reports. 2016;1:189–96.

88. Suryavanshi MV, Bhutto SS, Jadhav SD, Bhatia MS, June RP, Shouche YS. Hyperoxalurie vede k dysbióze a vede k selektivnímu obohacení bakteriálních druhů metabolizujících oxalát u recidivujících ledvinových kamenů. Sci Rep. 2016;6:34712.

89. Siva S, Barrack ER, Reddy GP, Thamilselvan V, Thamilselvan S, Menon M, Bhandari M. Kritická analýza role střevaOxalobacter formigenespři onemocnění oxalátových kamenů. BJU Int. 2009;103:18–21.

90. Jalanka‑Tuovinen J, Salonen A, Nikkila J, Immonen O, Kekkonen R, Lahti L, Palva A, de Vos WM. Střevní mikroflóra u zdravých dospělých: časová analýza odhaluje individuální a společné jádro a vztah ke střevním symptomům. PLoS ONE. 2011;6:e23035.

91. Ivanovski O, Drueke TB. Nová éra v léčbě kalciumoxalátových kamenů? Kidney Int. 2013;83:998–1000.

92. Siener R, Bangen U, Sidhu H, Honow R, von Unruh G, Hesse A. Role kolonizace Oxalobacter formigenes při onemocnění kalcium oxalátových kamenů. Kidney Int. 2013;83:1144–9.

93. Stern JM, Moazami S, Qiu Y, Kurland I, Chen Z, Agalliu I, Burk R, Davies KP. Důkaz pro zřetelný střevní mikrobiom u tvůrců ledvinových kamenů ve srovnání s netvoriteli kamenů. Urolitiáza. 2016;44:399–407.

94. Zheng X, Zhao A, Xie G, Chi Y, Zhao L, Li H, Wang C, Bao Y, Jia W, Luther M a kol. Melaminem indukovaná renální toxicita je zprostředkována střevní mikrobiotou. Sci Transl Med. 2013;5:172ra122.

95. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E, Ahmari N, Carvajal JM, Zadeh M, Gong M, Qi Y, Zubcevic J, et al. Střevní dysbióza je spojena s hypertenzí. Hypertenze. 2015;65:1331–40.

96. Li J, Zhao F, Wang Y, Chen J, Tao J, Tian G, Wu S, Liu W, Cui Q, Geng B a kol. Dysbióza střevní mikroflóry přispívá k rozvoji hypertenze. Mikrobiom. 2017;5:14.

97. Wanchai K, Pongchaidecha A, Chatsudthipong V, Chattipakorn SC, Chattipakorn N, Lungkaphin A. Role gastrointestinální mikrobioty na poškození ledvin a obézní stav. Am J Med Sci. 2017;353:59–69.

98. Poesen R, Windey K, Neven E, Kuypers D, De Preter V, Augustijns P, D'Haese P, Evenepoel P, Verbeke K, Meijers B. Vliv CKD na střevní mikrobiální metabolismus. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1389–99.

99. Mafra D, Barros AF, Fouque D. Metabolismus dietních bílkovin střevní mikrobiotou a jeho důsledky pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin. Budoucí Microbiol. 2013;8:1317–23.

100. Ranganathan N, Ranganathan P, Friedman EA, Joseph A, Delano B, Goldfarb DS, Tam P, Rao AV, Anteyi E, Musso CG. Pilotní studie probiotických doplňků stravy pro podporu zdravé funkce ledvin u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Adv Ther. 2010;27:634–47.

101. Natarajan R, Pechenyak B, Vyas U, Ranganathan P, Weinberg A, Liang P, Mallappallil MC, Norin AJ, Friedman EA, Saggi SJ. Randomizovaná kontrolovaná studie kmenově specifické probiotické formulace (Renadyl) u dialyzovaných pacientů. Biomed Res Int. 2014;2014:568571.

102. Vaziri ND, Zhao YY, Pahl MV. Změněná střevní mikrobiální flóra a narušená struktura a funkce epiteliální bariéry u CKD: podstata, mechanismy, důsledky a možná léčba. Transplantace nefrolového číselníku. 2016;31:737–46.

103. Rossi M, Johnson DW, Morrison M, Pascoe EM, Coombes JS, Forbes JM, Szeto CC, McWhinney BC, Ungerer JP, Campbell KL. Synbiotika zmírňující selhání ledvin zlepšením střevní mikrobiologie (SYNERGY): randomizovaná studie. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:223–31.

104. Lau WL, Kalantar-Zadeh K, Vaziri ND. Střevo je zdrojem zánětu při chronickém onemocnění ledvin. Nephron. 2015;130:92–8.

105. Hutkins RW, Krumbeck JA, Bindels LB, Cani PD, Fahey G Jr, Goh YJ, Hamaker B, Martens EC, Mills DA, Rastal RA a kol. Prebiotika: proč na definicích záleží. Curr Opin Biotechnol. 2016;37:1–7.

106. Meijers BK, De Preter V, Verbeke K, Vanrenterghem Y, Evenepoel P. Koncentrace p-kresylsulfátu v séru u hemodialyzovaných pacientů jsou sníženy prebiotickým inulinem obohaceným oligofruktózou. Transplantace nefrolového číselníku. 2010;25:219–24.

107. Vaziri ND, Liu SM, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Farzaneh SH, Kieffer DA, Adams SH, Martin RJ. Škrobová dieta s vysokým obsahem amylózy zmírňuje oxidační stres, zánět a progresi chronického onemocnění ledvin. PLoS ONE. 2014;9:e114881.

108. Kieffer DA, Piccolo BD, Vaziri ND, Liu S, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Moore ME, Marco ML, Martin RJ, Adams SH. Rezistentní škrob mění střevní mikrobiom a metabolomické profily současně se zmírněním chronického onemocnění ledvin u potkanů. Am J Physiol Renální Physiol. 2016;310:F857–71.

109. Sirich TL, Plummer NS, Gardner CD, Hostetter TH, Meyer TW. Vliv zvýšení dietní vlákniny na plazmatické hladiny rozpuštěných látek z tlustého střeva u hemodialyzovaných pacientů. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:1603–10.

110. Guida B, Germano R, Trio R, Russo D, Memoli B, Grumetto L, Barbato F, Cataldi M. Vliv krátkodobé synbiotické léčby na plazmatické hladiny p-kresolu u pacientů s chronickým selháním ledvin: randomizovaná klinická studie . Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24:1043–9.

111. Viramontes‑Horner D, Marquez‑Sandoval F, Martin‑del‑Campo F, Vizmanos‑Lamotte B, Sandoval‑Rodriguez A, Armendariz‑Borunda J, Garcia‑Bejarano H, Renoirte‑Lopez K, Garcia‑Garcia G. Effect symbiotického gelu (Lactobacillus acidophilus Bifidobacterium lactis inulin) na přítomnost a závažnost gastrointestinálních symptomů u hemodialyzovaných pacientů. J Ren Nutr. 2015;25:284–91.