Melatoninový hormon jako terapeutická zbraň proti neurodegenerativním onemocněním

Anotace: Mozkové poruchy jako Alzheimerova a Parkinsonova nemoc (PD) jsou nevratné stavy s několika kognitivními problémy, včetně poruch učení, ztráty paměti, pohybových abnormalit a řečových problémů. Tyto poruchy jsou způsobeny různými faktory, zejména v důsledku biochemických změn v produkci proteinů vyvolaných toxickými polutanty, nekontrolované neuronální elektrické aktivity a změněných hladin neurotransmiterů. Oxidační stres a toxicita spojené se zvýšenými hladinami glutamátu snížily hladiny acetylcholinu a hlavním přispívajícím faktorem je zánět mozku. Melatoninový hormon je považován za jeden ze silných přístupů k léčbě neurodegenerativních poruch.

Kliknutím zkontrolujte extrakt paměti Cistanche tubulosa

Melatonin se uvolňuje z epifýzy a je rozhodující pro regulaci funkce mozku. Membránové receptory, vazebná místa a chemická interakce zprostředkovávají hormonální působení s více fenotypovými projevy. Působí jako neurodegenerativní činidlo proti některým neurologickým poruchám, jako je Alzheimerova choroba (AD), PD, deprese a migrény. Melatonin inhibuje hyperfosforylaci Tau proteinu indukovanou neurotoxickými polutanty, zejména u AD. Dalšími stěžejními rysy melatoninu jsou jeho protizánětlivé vlastnosti, které snižují expresi prozánětlivých cytokinů a faktorů, jako je IL-8, IL-6 a TNF. Melatonin také snižuje NO (faktor zánětu). V tomto přehledu jsme zdůraznili ochranné účinky melatoninu, především jsme upozornili na jeho neuroprotektivní mechanismy, které budou přínosné při hodnocení jeho účinků na neurodegenerativní patologii vyvolanou znečištěním životního prostředí.

Klíčová slova: Alzheimerova choroba; Zánět; melatonin; Parkinsonova choroba; Neurodegenerativní činidlo

Úvod

Alzheimerova choroba (AD) je neurodegenerativní porucha, která postihuje 2 procenta starší populace na celém světě (1). Amyloidní plaky a vláknité obaly s mozkovou amyloidní angiopatií jsou dva hlavní příznaky u pacientů s AD. Nerovnováha mezi syntézou beta-amyloidu (A ) z amyloidního prekurzorového proteinu a jeho mozkovou clearance je hlavní příčinou akumulace A a jeho patogenity (2). Intracelulární A asembláže ničí endolysozomálně-autofagický systém a následnou syntézu autofagické vakuoly a malformovaných mitochondrií v neuronu (3). Existují významné interakce mezi proteiny A a Tau, které jsou hlavním proteinem spojeným s mikrotubuly zralého neuronu, který se váže na mikrotubuly a stabilizuje celou síť mikrotubulů (4). Beta-amyloid se shromažďuje uvnitř i vně neuronů.

Na druhé straně intraneuronální hyperfosforylovaný Tau, analýza dendritických trnů a degradace synapse mohou nakonec vést ke ztrátám paměti u lidí postižených AD. Amyloidní plaky jsou identifikovány v časném stadiu AD v kortexu a hipokampu, jak se šíří z preklinického stadia do klinického stadia, množí se v centrálním nervovém systému nebo CNS (5). Záněty spojené s glií a smrt neuronů u AD snižují neuronální funkce a následně kognitivní poruchy (6). Parkinsonova nemoc (PD) je další neurodegenerativní porucha, která postihuje asi 1,8 procenta starších lidí. Je způsobena progresivní ztrátou dopaminergních neuronů v substantia nigra pars compacta (SNpc) ve středním mozku a následnou ztrátou dopaminu a klinicky se projevuje defektními motorickými funkcemi, sníženými kognitivními funkcemi a depresí. Biochemické analýzy naznačily, že stěžejními mediátory u PD jsou reaktivní formy kyslíku (ROS) nebo reaktivní formy dusíku (RNS). Onemocnění má příležitostně genetické vazby a známky a příznaky PD se pravděpodobně vyvinou, alespoň částečně, po poškození SNpc volnými radikály. Kromě toho zánět neuronů a špatné fungování mitochondrií přispívají k etiologii tohoto onemocnění a zvyšují oxidační poškození dopaminergní neuronální populace.

Jakmile dojde ke ztrátě velkého procenta těchto buněk, objeví se příznaky PD (7). Hormon melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamin) se uvolňuje z epifýzy středního mozku a některých periferních tkání. Tento hormon je jedním z rodiny receptorů spřažených s G-proteinem, který aktivuje intracelulární signální dráhy (8). Melatonin, metabolit tryptofanu, má několik fyziologických rolí, jako je regulace cirkadiánních rytmů, vychytávání volných radikálů, posílení imunity a obecně inhibice oxidace biomolekul (9). Tento hormon má ochranný účinek na neurodegenerativní poruchy (10). U pacientů s AD je hlášeno snížení hladiny melatoninu v séru a mozkomíšního moku (CSF) a snížení denního melatoninu.

Hladiny melatoninu v mozkomíšním moku dále klesají po rozvoji patologických stavů na neuronech AD (11). Obsah melatoninu v mozkomíšním moku a lidských posmrtných žlázách se snižuje s prvními příznaky neuropatologie AD (12). Existuje silná souvislost mezi obsahem epifýzy, CSF a hladinami melatoninu v plazmě, což může být časným markerem v časných stádiích AD (13). Další rysy AD mohou být charakterizovány synaptickou degradací, neurity nebo neuronální degenerací, agregací endozomů, lysozomy a abnormálními mitochondriemi (jako jsou mimotělní aneuryzmata). Zhoršení synapsí a apoptóza neuronů v limbickém systému způsobují u pacientů s AD kognitivní deficity (obrázek 1) (14). Funkce diverzity melatoninu lze rozpoznat jako skutečnost, že melatoninové receptory jsou umístěny v mnoha tkáních (15). Receptory melatoninu v mozku lze vidět v prefrontální kůře, mozečku, hippocampu, bazálním jádru, substantia nigra, nucleus accumbens, sítnici a také v různých buňkách hypotalamu.

Navíc jsou tyto receptory odhaleny v periferních tkáních, jako je gastrointestinální trakt, tuková tkáň, pankreas, vaječníky, kůže, plíce, srdce a lymfocyty (16). Melatonin má dvě obecné receptory třídy, které zahrnují receptory rodiny G [(melatoninový receptor 1 (MT1) a melatoninový receptor 2 (MT2)] a enzymovou rodinu chinonreduktázy [melatoninový receptor 3 (MT3)]. MT1 a MT2 mohou iniciovat buňky signální dráhy po navázání na svůj ligand, z nichž každá vede ke specifické reakci (15, 16). Down-regulovaná imunita prostřednictvím MT2 a zvýšená imunita prostřednictvím MT1 byla hlášena v hippocampu pacientů s AD (17). MT1 a MT2 unikátní receptory s odlišnými farmakologickými charakteristikami a chromozomální lokalizací Receptory MT1 a MT2 jsou dlouhé 350 a 362 aminokyselin s molekulovou hmotností 39–40 kDa (18).

Tyto receptory signalizují spojením s heterotrimerním Gi proteinem, který obsahuje , , a podjednotky. Aktivace těchto receptorů podporuje disociaci G proteinů na , , a dimery, které interagují s downstream buněčnými signálními molekulami (19). Downstream molekuly v signalizaci receptorů MT1 a MT2 pomocí spojení G proteinu zahrnují adenylylcyklázu, fosfolipázu C, fosfolipázu A2, draslíkové kanály, guanylylcyklázu a vápníkové kanály (20). Tkáně obohacené o MT1 a MT2 receptory zahrnují sítnici, mozek, suprachiasmatické jádro, pars tuberalis, vaječníky, ledviny, pankreas, adipocyty a imunitní buňky (21). Další vlastnosti, které považují melatonin za ochranný faktor proti mnoha nemocem, jako je rakovina nebo neurodegenerativní onemocnění, jsou jeho antiapoptotické vlastnosti.

Ačkoli melatoninové antiapoptotické signální dráhy dosud nebyly plně identifikovány, ukázalo se, že melatonin může být aktivován některými ochrannými cestami, jako je zvýšená Bcl-xL, Bcl-2, superoxidáza dismutáza a glutathionperoxidáza, nebo vychytávání volných radikálů (22). Inhibice některých faktorů podílejících se na apoptóze, jako je kaspáza, snížená aktivita MAPK a ERK, zabránila nárůstu procesu Rip v buňkách ke komfortní ochraně proti apoptóze (23). Mnoho studií prokázalo účinky melatoninu na AD, cerebrovaskulární onemocnění, amyotrofickou laterální sklerózu (ALS) a PD. Studie zjistily, že výskyt těchto onemocnění je obvykle doprovázen ztrátou melatoninu nebo jeho receptorů (24). Další funkce melatoninu zahrnují protizánětlivé vlastnosti.

Melatonin může ovlivnit mnoho zánětlivých faktorů, jako jsou NO a NOS (25). Tento hormon reguluje syntézu cytokinů, jako je IL-6, IL-8 a další zánětlivé parametry. Melatonin zpomaluje určitou progresi onemocnění (26). El-Shenawy a kol. (25) pozorovali antiapoptotický účinek melatoninu na neurodegenerativní onemocnění. Melatonin lze použít ke snížení symptomů Huntingtona (27). Kromě toho byl in vitro melatonin odhalen, aby působil proti ALS, Parkinsonově chorobě, mrtvici a AD, přičemž melatonin zabraňuje apoptotickým drahám závislým na mitochondriích jak in vitro, tak in vivo a interferuje s přežitím buněk (28).

Vliv faktorů prostředí

Bylo prokázáno, že četné environmentální polutanty zprostředkovávají neurodegeneraci prostřednictvím změn fosforylace Tau, agregace proteinů, jako je -synuklein ( -syn), mitochondriální dysfunkce a změn v homeostáze kovů (29). Studie odhalily, že hladiny A 42 a cyklooxygenázy 2 (indikátor zánětu neuronů) jsou vyšší v hipokampu a frontálním kortexu osob vystavených vysokému znečištění ovzduší (30). Látky znečišťující ovzduší aktivují mikroglie a tvorbu prozánětlivých cytokinů, které vedly k ventrikulomegalii (prostřednictvím toxicity pro oligodendrocyty) a hypomyelinizaci (30). Předchozí studie in vivo na myších Tg2576 ukázaly, že akutní subkutánní podání organofosfátového pesticidu chlorpyrifos (50 mg/kg) zvýšilo ztrátu paměti a hladiny A v hippocampu a kortexu a snížilo motorickou aktivitu po 6 měsících (31).

Přestože jsou nanočástice slibnými terapeutickými nástroji pro neurodegenerativní onemocnění, některé důkazy, které je spojují se změnou molekulárních mechanismů, se podílely na patogenezi neurodegenerativního onemocnění (32). Ze et al (33) prokázali, že nazální podávání 2,5–10 mg/kg nanočástic TiO2 po dobu 90 dnů způsobilo oxidační stres, buněčnou smrt v hipokampu a pokles kognitivních a paměťových genů. V jiné studii na potkanech vystavených 0,5 mg/kg CuO-NP (14 dní, ip) bylo také zjištěno snížení elektrofyziologických koncových bodů a prostorové kognice, což odpovídalo vysoké úrovni tvorby ROS a peroxidace lipidů a snížené hladině enzymů antioxidantů ( 34). Četné experimentální a epidemiologické studie zdůraznily potenciální riziko expozice environmentálním znečišťujícím látkám včetně nanočástic, pesticidů, kovů a rozvoje neurodegenerativních onemocnění (35). Díky podobným mechanismům toxicity založeným na snížených hladinách antioxidačních enzymů a tvorbě oxidačního stresu těmito znečišťujícími látkami získaly větší pozornost přírodní antioxidanty včetně melatoninu, kurkuminu, resveratrolu atd. a jejich nanoformulace (35-37).

Melatonin navozuje zlepšení u neurodegenerativních onemocnění

Četné studie odhalily účinek melatoninu na AD. Bylo studováno zlepšení paměti u myší s Alzheimerovou chorobou a in vitro snížení apoptózy beta-amyloidu melatoninem (27). V jiné studii byl melatonin schopen zabránit hyperfosforylaci Tau proteinu inhibicí cAMP, snížením aktivity PKA a snížením fosforylace CREB in vitro (38). Melatonin má silné protizánětlivé vlastnosti, které potlačují prozánětlivé cytokiny a faktory, jako je IL-8, IL-6 a exprese TNF (39). Vzhledem k tomu, že melatonin je jedním z nejlepších antioxidačních činidel, protože přímo zachycuje volné radikály, používá se v pozoruhodně velkém počtu experimentálních modelů, ve kterých se předpokládá, že patogenita je tak či onak zprostředkována volnými radikály (7, 40).

Také melatonin snižuje NO (důležitý faktor podílející se na zánětu. Dále podle Tana et al. (41) metabolismus AFMK, který má schopnosti podobné melatoninu, byl u pacientů s meningitidou vyšší než u normálních jedinců. Korkmaz et al. (42) ) také uvedli, že melatonin inhiboval aktivaci zánětlivého enzymu (obrázek 2). Melatonin snižuje dusičnany snížením iNOS v PSLPS / IFN U inhibicí aktivity NFkB. Melatonin může také vykazovat ochranný účinek u traumatických defektů CNS (43).Podle Hong et al. (44) v modelu chronického SCI (Spinal Cord Injury) melatonin redukoval sekundární poškození a urychloval zotavení inhibicí peroxidace lipidů indukované neutrofily.

Vliv melatoninu na Akt/Proteinkinázu (PKB) B dráhu

Tato dráha je klíčovým mediátorem přežití buněk a faktorem apoptotických stimulů. Dráha PI3K/Akt má hlavní roli v přežití nervových buněk (45). Když je PI3K aktivován, membránové fosfolipidy produkují fosfatidylinositol, který zase indukuje fosforylaci Akt, následkem čehož jsou aktivovány faktory jako Bcl-2 a inhibují apoptózu (46). Tyto proteiny jsou antiapoptotické. Eliminace endogenních nervových signálů 2-BCl přímo utěšuje apoptózu neuronů u neurodegenerativních onemocnění. Dráha JNK zabraňuje apoptóze u neurodegenerativního onemocnění (47). Melatonin potlačuje apoptózu ovlivněním buněčné signalizace a downreguluje proces apoptózy. Během progrese neurodegenerativního onemocnění jsou signální kaskády zprostředkovány neuronálními ochrannými faktory včetně dráhy aktivátoru fosfo-inositol 3 kinázy a protein kinázy N-kinázy 3 (48).

Vliv melatoninu na snížení toxicity A

Molekula (39–43 aminokyselin), odvozená forma amyloidního prekurzorového proteinu (APP), má u AD zásadní funkci. APP je členem rodiny amyloidních prekurzorových proteinů APLP1 a APLP2. Všechny tyto proteiny procházejí membránou najednou a mají velkou oblast vnější membrány. Všichni členové této rodiny mohou produkovat amyloidní fragmenty a hladiny mRNA down-regulace pomocí APP, což vede k produkci izoforem, což je nejběžnější forma v nervovém systému (49, 50). Varianty APP se 695 aminokyselinami jsou převážně v CNS, ale varianty 751 a 770 aminokyselin jsou exprimovány jinde. Podobné studie odhalily potenciální vlastnosti pro A , který může být aktivován kinetickými enzymy při regulaci oxidačního stresu (51).

Antifibrilogenní účinky melatoninu byly odhaleny různými mikroskopickými a spektroskopickými technikami (52). Dále se předpokládá, že reakce mezi melatoninem a A souvisí se strukturou a vlastnostmi melatoninu (53). Studie ze spektrometrických technik zjistily, že melatonin interaguje s přibližně 40 aminokyselinovými zbytky A, zejména aspartátem, a histidinem, které jsou příznivé pro tvorbu -listu. Rozbití těchto vazeb vede k rozpuštění molekuly A. Interakce melatoninu se sukcinát-imidazolkarboxylátovými můstky vedla ke konverzi struktury listů na náhodné závity. Melatonin tedy nejen zabraňuje tvorbě -listu a snižuje neurotoxicitu, ale také snižuje sekreci A peptidu prostřednictvím zvýšené proteolytické degradace (54).

Nadměrná exprese molekuly vedla k poškození buněk včetně peroxidace lipidů, zvýšené intracelulární koncentraci volného vápníku, oxidativnímu poškození mitochondriální DNA a uvolněným indikátorům apoptózy. Studie ukázaly, že melatonin reguluje fluiditu vnitřní membrány mitochondrií a váže se na mitochondriální membránu. Potlačení agregace A je považováno za hlavní faktor při léčbě AD. V poslední době různé typy výzkumů ukázaly, že melatonin může reagovat s molekulami A 40 a A 42, aby se zabránilo jejich postupné progresi na -list nebo amyloidové vlákno (tabulka 1) (54, 55).

Melatonin potlačuje syntézu proteinů Tau

Tau je hlavní protein nacházející se v axonu, který stabilizuje nervové dráhy, mikrotubuly a nervový přenos. Tento gen se nachází na dlouhém rameni chromozomu 17 a obsahuje 16 exonů (56). Tau je přítomen nejen v axonech neuronů, ale také v oligodendrocytech. Tau hyperfosforylovaná forma není rozpustná, u které je snížená náchylnost k mikrotubulům a spontánně tvoří složité propojené struktury (57). Tau proteiny se hromadí mimo AD a další onemocnění CNS (39). Tyto typy poruch jsou známé jako tauopatie. Množství neurofibrilárních řetězců je jedním z markerů prognózy AD (58). Hlavními složkami těchto cívek jsou hyperfosforylované a nahromaděné Tau proteinové formy.

Stejně jako A oligomery mají abnormální meziproduktové agregáty Tau proteinu také škodlivé účinky na buňky a způsobují kognitivní poškození. Nerozpustná komplexní vlákna nemusí mít žádný nepříznivý účinek, ale snížený synaptický přenos a počet neuronů jsou způsobeny škodlivými účinky neurofibrilárních spirál. Parkinsonova nemoc identifikovala více než 30 mutací v genu tau na chromozomu 17 (59). Naproti tomu u AD neexistuje žádná mutace v Tau proteinu a tvorba neurofibrilární spirály není výsledkem mutace Tau proteinu. Zvýšení množství fosforylace Tau v mozkomíšním moku však přímo souvisí s poklesem skóre kognitivních testů.

Zvýšené hladiny Tau fosforylovaného v mozkomíšním moku mohou být podávány jako správný biomarker při predikci a diagnostice raných stádií AD u pacientů s kognitivní poruchou. Inhibice syntézy melatoninu způsobila u myší poruchy prostorové paměti a zvýšenou fosforylaci Tau prostřednictvím potlačení aktivity PP-2A (60). Suplementace melatoninu 5-hydroxyindolO-methyltransferázou významně zvýšila retenci paměti, zastavila Tau a snížila hyperfosforylaci, oxidační stresy a aktivity PP-2A (60).

Ochranný účinek melatoninu na neurozánět

U některých druhů pinealektomie a další experimentální procesy, které inhibují sekreci melatoninu, stimulují stadium imunosuprese, které je dále zvráceno podáváním melatoninu (61). V různých experimentálních modelech in vivo a studiích in vitro melatonin indukuje zánětlivé cytokiny a syntézu oxidu dusnatého. Melatonin indukuje T-lymfocyty, monocyty, přirozené zabíječe, granulocyty, cytotoxicitu závislou na buňce a reakci závislou na protilátkách (62). Kromě toho inhibice vazby NF-KB DNA melatoninem významně snižuje prozánětlivou odpověď a vede k 50% snížení A-indukovaných prozánětlivých cytokinů. T-lymfocyty a NK buňky jsou však v neurálním zánětu nesmírně zajímavé. Melatonin má protizánětlivý účinek prostřednictvím cílení na IL-6, IL-2, IL-1b, IL-12, IL-1, TNF- a IFN - cytokiny (63).

Melatonin v monocytech zvyšuje tvorbu ROS a buněčnou toxicitu, což ukazuje na dvojí účinky melatoninu na zánět (64). Ačkoli jeho účinek na syntézu monocytů a mikrogliálních buněk nebyl popsán. Melatonin má významné účinky na změnu počtu lymfocytů a dalších leukocytů v tkáních periferního imunitního systému. Tyto změny v imunitním systému v období dospívání však mohou mít nepříznivý zdravotní dopad a nepřímo ovlivnit CNS. Dále melatonin řídí inhibici prostaglandinu E2 (PGE2) na syntézu IL-2. Zvyšuje regulaci protizánětlivých faktorů L-10 a IL-2 (65).

Tyto dva protizánětlivé účinky melatoninu v makrofázích jsou zprostředkovány cestou kB-NF, která zahrnuje expresi cyklooxidázy 2 (COX 2) prostřednictvím aktivace iOS. Zprávy odhalily, že melatonin inhibuje apikální apoptózu a fragmentaci DNA inhibicí aktivity kaspázy-1 a sekrece IL-1 v mozkových buňkách. Zabraňuje také zánětu prostřednictvím fosforylačních drah Akt / K-PI3, JNK a Akt. Melatonin reguluje apoptotické signály snížením fosforylace / MEK1, 1-Raf a ERK1, čímž zabraňuje poškození buněk (66).

Melatonin jako lapač volných radikálů

ATP je produkován v mitochondriálním řetězci přenosu elektronů během buněčného dýchání. Za normálních podmínek se 5,5 procenta kyslíku mění na přibližně jeden druh kyslíku (67). Maximální množství ROS radikálů je superoxidový aniont (O2), který je složen z molekuly elektronového původu kyslíku (O2). Jiné levné ROS sloučeniny obsahující aniontový dusitan peroxid jsou hydroxylové radikály, uhličitanové radikály a oxid dusičitý (NO2), které jsou syntetizovány defektními buněčnými složkami a mají škodlivé účinky na syntézu proteinů (67). Od nynějška má vychytávání volných radikálů klíčovou roli u mnoha neurologických, imunitních poruch a zánětlivých a mitochondriálních onemocnění.

Neúplná mitochondriální funkce je jednou z nejúčinnějších příčin volných radikálů u nemocí, jako jsou neurodegenerativní onemocnění, ischemie a proces stárnutí. Zvýšené volné radikály, respirační aktivita, mitochondriální produkční aktivita a defekty v elektronovém transportním řetězci tedy způsobují mitochondriální dysfunkci a buněčnou smrt. Melatonin indukuje syntézu glutathionu, dalšího antioxidantu, který snižuje emisi elektronů mitochondriálního elektronového řetězce (68).

Melatonin je selektivně absorbován mitochondriemi a působí jako silné antioxidační činidlo a reguluje bioenergetické funkce mitochondrií (69). Zvyšuje permeabilitu mitochondriální membrány a stimuluje různé antioxidační enzymy. Melatonin tedy může odolávat oxidačnímu poškození opravou mikrosomálních membrán. Melatonin snižuje produkci volných radikálů. Dlouhodobě zabraňuje emisi elektronů a tím zlepšuje mitochondriální funkci inhibicí nabíjení elektronů. Nejvyšší hladina melatoninu se nachází v mitochondriích (70).

Role melatoninu v léčbě PD

PD je neurologická porucha, při které dopaminergní buňky poškozují substantia nigra a striatum. Několik výzkumných zpráv zdůrazňovalo mutace, oxidační stresy a volnými radikály indukovaný nárůst mitochondriálních a dopaminových enzymů (74). Proto bylo podávání antioxidantů doporučeno jako slibná terapie PD (75). Singhal a kol. (76) použili neurotoxin (MPTP) v modelu potkaní PD a zjistili melatoninem indukované snížení peroxidace lipidů zprostředkované MPTP a hypertriglyceridémie. Během posledního desetiletí stovky zpráv prezentují vědecká data o terapeutických rolích melatoninu u několika poruch souvisejících s OS, přičemž ochranné účinky jsou připisovány přímým a nepřímým antioxidačním vlastnostem indolu. Melatonin se používá v několika experimentálních modelech, ve kterých se předpokládá, že patogeneze je tak či onak zprostředkována volnými radikály.

Primární důkaz zvláštní relevance mezi melatoninem a PD pocházel ze zjištění snížené aktivity šišinky a postupného snižování koncentrací melatoninu v oběhu u lidí postižených PD (40). Melatonin také zvyšuje hladiny antioxidačních enzymů, kromě prevence apoptózy v hipokampu. Tento preventivní mechanismus melatoninu zahrnuje inhibici extracelulární výměny vápníku přes mitochondriální membránu, stimulaci dráhy mtPTP, zamezení tvorby ROS a snížení sekrece cytochromu C. Další studie na myším zvířecím modelu ukázala, že melatonin inhiboval aktivitu kaspázy-3. MPTP uplatňuje své neurodegenerativní účinky zvýšením syntézy NO, což vedlo k poškození dopaminergních vláken v nervovém zakončení striatum.

Melatonin působí prostřednictvím dráhy JNK, aby zabránil dopaminergní apoptóze v substantia nigra a striatum, a tím snižuje hladiny iNOS a NO v nervových buňkách a ovlivňuje tento proces (77). Melatonin také stimuluje Mn-SOD, antioxidanty a GPx antioxidanty v dopaminergních buňkách (78, 79). Dále melatonin zvyšuje aktivitu mitochondriálních komplexů 1 a 3 a má příznivé účinky. Zachovává mitochondriální homeostázu, snižuje syntézu volných radikálů a zlepšuje syntézu ATP. Proto může melatonin zabránit apoptotické kaskádě a apoptóze dedopaminergních neuronů (80). Na rozdíl od výše uvedeného několik studií odhalilo, že abnormální agregace cytoskeletu ovlivňuje patogenezi neurodegenerativních onemocnění. Leviho tělíska, která jsou cytopatologickými markery PD, jsou abnormální struktury tubulinu, ubikvitinu a mikrotubulových proteinů 1 a 2.

Melatonin je velmi účinný při tvorbě a regeneraci tvorby cytoskeletu, a proto je možné být jednou z potenciálních terapeutických molekul u neurodegenerativních onemocnění. Různé studie odhalily, že melatonin má silný léčebný význam jako neuroprotektivní činidlo při PD, ALS a traumatech mozku. Kromě toho klinické studie melatoninu prokázaly jeho neuroprotektivní účinky (81). Nedávné studie ukázaly zlepšený terapeutický potenciál melatoninu pomocí nanonosičů biologického původu pro dodávání léčiv (82). Tyto nanoformulace by mohly poskytnout vysokou účinnost při překonávání hematoencefalické bariéry a prodloužení uvolňování melatoninu (82, 83). Charakteristické rysy umožňují melatoninu chránit neurodegeneraci zacílením na mitochondriální dráhy (84). Samozřejmě je třeba poznamenat, že v tomto ohledu je velmi důležité věnovat pozornost dalším faktorům, jako jsou genetické problémy, genová terapie a genetická rozmanitost (85-87).

Závěr

Melatonin je endogenní, netoxická a antioxidační látka. Je považován za prospěšné činidlo u různých neurodegenerativních poruch včetně AD a PD jako společné léčení s konvenčními terapeutickými metodami. Různé studie o melatoninu naznačují, že může být použit jako doplněk při neurodegenerativních poruchách díky jeho mnohočetným účinkům, zejména antiapoptotickým a protizánětlivým vlastnostem. Experimentální údaje společně naznačovaly, že užívání melatoninu by snížilo jejich nemoc. Protože neurální onemocnění jsou obecně způsobena oxidačním poškozením, melatonin byl zkoumán v různých experimentálních modelech. Terapie založená na melatoninu se zdá být ideálním přístupem ke snížení kognitivních poruch u starších lidí postižených AD a PD.

Proč jíst Cistanche může léčit AD&PD

Cistanche obsahuje bioaktivní sloučeniny, u kterých bylo zjištěno, že mají neuroprotektivní účinky. Konkrétně obsahuje echinakosid a akteosid, u kterých bylo ve studiích na zvířatech prokázáno, že zlepšují kognitivní funkce a chrání před neurodegenerací. Bylo také zjištěno, že tyto sloučeniny mají protizánětlivé a antioxidační vlastnosti, které mohou pomoci snížit poškození mozkových buněk a zlepšit zdraví mozku. Navíc bylo zjištěno, že Cistanche zvyšuje hladiny neurotransmiterů, jako je dopamin a acetylcholin, které jsou důležité pro udržení funkce mozku a jsou vyčerpány při AD a PD.

Refrences

1 Bush AI. Metallobiologie Alzheimerovy choroby. Trends Neurosci 2003; 26(4): 207-214.

2. Kepp KP. Alzheimerova choroba v důsledku ztráty funkce: Nová syntéza dostupných dat. Prog Neurobiol 2016; 143: 36-60.

3. Poirier J. Apolipoprotein E, transport a syntéza cholesterolu u sporadické Alzheimerovy choroby. Neurobiol Aging 2005; 26(3): 355- 361.

4. Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM et al. Zánět a Alzheimerova choroba. Neurobiol Aging 2000; 21(3): 383-421.

5. Holscher C. Vývoj neurodegenerace vyvolané beta-amyloidem u Alzheimerovy choroby a nové neuroprotektivní strategie. Rev Neurosci 2005; 16(3): 181.

6. Andersen JV, Christensen SK, Westi EW, Diaz-delCastillo M, Tanila H, Schousboe A, et al. Nedostatečný metabolismus astrocytů narušuje syntézu glutaminu a homeostázu neurotransmiterů u myšího modelu Alzheimerovy choroby. Neurobiol Dis 2021; 148: 105198.

7. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Antolín I, Rodríguez C, Reiter RJ. Melatonin a Parkinsonova nemoc. Endocr 2005; 27(2): 169- 178.

8. Pohanka M. Alzheimerova choroba a související neurodegenerativní poruchy: implikace a působení melatoninu. J Appl Biomed 2011; 9(4): 185-196.

9. Skene DJ, Swaab DF. Rytmicita melatoninu: vliv věku a Alzheimerovy choroby. Exp Gerontol 2003; 38(1-2): 199-206.

10. Rudnitskaya EA, Maksimova KY, Muraleva NA, Logvinov SV, Yanshole LV, Kolosova NG et al. Příznivé účinky melatoninu u potkaního modelu sporadické Alzheimerovy choroby. Biogerontologie 2015; 16(3): 303-316.

11. Jean-Louis G, Zizi F, Von Gizycki H, Taub H. Účinky melatoninu u dvou jedinců s Alzheimerovou chorobou. Percept Mot Skills 1998; 87(1): 331-339.

12. Matsubara E, Bryant‐Thomas T, Pacheco Quinto J, Henry TL, Poeggeler B, Herbert D et al. Melatonin zvyšuje přežití a inhibuje oxidativní a amyloidní patologii v transgenním modelu Alzheimerovy choroby. J Neurochem 2003; 85(5): 1101-1108.

13. Mihardja M, Roy J, Wong KY, Aquili L, Heng BC, Chan YS a kol. Terapeutický potenciál neurogeneze a regulace melatoninu u Alzheimerovy choroby. Ann NY Acad Sci 2020; 1478(1): 43-62.

14. Brunner P, Sözer-Topcular N, Jockers R, Ravid R, Angeloni D, Fraschini F a kol. Pineální a kortikální melatoninové receptory MT1 a MT2 jsou u Alzheimerovy choroby sníženy. European J Histochem 2006; 50(4): 311-316.

15. Pandi-Perumal SR, Trakht I, Srinivasan V, Spence DW, Maestroni GJ, Zisapel N et al. Fyziologické účinky melatoninu: role melatoninových receptorů a signálních transdukčních drah. Prog Neurobiol 2008; 85(3): 335-353.

16. Ng KY, Leong MK, Liang H, Paxinos G. Receptory melatoninu: distribuce v mozku savců a jejich příslušné domnělé funkce. Brain Struct Funct 2017; 222(7): 2921-2939.

17. Ekmekcioglu C. Receptory melatoninu u lidí: biologická úloha a klinický význam. Biomed Pharmacother 2006; 60(3): 97-108.

18. Krause DN, Dubocovich ML. Melatoninové receptory. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1991; 31(1): 549-568. 19. Dubocovich ML, Markowska M. Funkční melatoninové receptory MT 1 a MT 2 u savců. Endocr 2005; 27(2): 101-110.

20. Jockers R, Maurice P, Boutin J, Delagrange P. Receptory melatoninu, heterodimerizace, transdukce signálu a vazebná místa: co je nového? Br J Pharmacol 2008; 154(6): 1182-1195.

21. Masana MI, Doolen S, Ersahin C, Al-Ghoul WM, Duckles SP, Dubocovich ML et al. Receptory melatoninu MT2 jsou přítomny a fungují v kaudálních tepnách potkana. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302(3): 1295-1302.

22. He H, Dong W, Huang F. Anti-amyloidogenní a antiapoptotická role melatoninu u Alzheimerovy choroby. Curr Neuropharmacol 2010; 8(3): 211-217.

23. Wongprayoon P, Govitrapong P. Melatonin jako mitochondriální protektor u neurodegenerativních onemocnění. Cell Mol Life Sci 2017; 74(21): 3999-4014.

24. Andrabi SA, Sayeed I, Siemen D, Wolf G, Horn TF. Přímá inhibice přechodového póru mitochondriální permeability: možný mechanismus zodpovědný za antiapoptotické účinky melatoninu. FASEB J 2004; 18(7): 869-871.

25. El-Shenawy SM, Abdel-Salam OM, Baiuomy AR, El-Batran S, Arbid MS. Studie o protizánětlivých a antinociceptivních účincích melatoninu u potkanů. Pharmacol Res 2002; 46(3): 235-243.

26. Samiei M, Ahmadian E, Eftekhari A, Eghbal MA, Rezaie F, Vinken M. Buněčné spojení a orální zdraví. EXCLI J 2019; 18:317.

27. Mauriz JL, Collado PS, Veneroso C, Reiter RJ, González‐Gallego J. Přehled molekulárních aspektů protizánětlivých účinků melatoninu: nedávné poznatky a nové perspektivy. J Pineal Res 2013; 54(1): 1-14.

28. Cardinali DP, Pagano ES, Bernasconi PAS, Reynoso R, Scacchi P. Melatonin a mitochondriální dysfunkce v centrálním nervovém systému. Horm Behav 2013; 63(2): 322-330.

29. Ventriglio A, Bellomo A, di Gioia I, Di Sabatino D, Favale D, De Berardis D a kol. Znečištění životního prostředí a duševní zdraví: narativní přehled literatury. CNS Spectr 2021; 26(1): 51-61.

30. Allen JL, Oberdorster G, Morris-Schaffer K, Wong C, Klocke C, Sobolewski M et al. Vývojová neurotoxicita znečištění ovzduší vdechovanými ultrajemnými částicemi: Paralely s neuropatologickými a behaviorálními rysy autismu a dalších neurovývojových poruch. Neurotoxicol 2017; 59: 140-154.

31. G Salazar J, Ribes D, Cabre M, L Domingo J, Sanchez-Santed F, Teresa Colomina MJ. Hladiny amyloidního peptidu se zvyšují v mozku švédských myší A PP po expozici chlorpyrifosu. Curr Alzheimer Res 2011; 8(7): 732-740.

32. Hussain Z, Čt HE, Elsayed I, Aburehab MA, Khan S, So hail M et al. Materiály v nanoměřítku mohou vyvolat závažnou neurotoxicitu při chronické expozici mozkové tkáni: Kritické posouzení a nedávné aktualizace predisponujících faktorů, základního mechanismu a vyhlídek. J Control Release 2020; 328: 873-894

33. Ze Y, Hu R, Wang X, Sang X, Ze X, Li B a kol. Neurotoxicita a genově vyjádřený profil u myší s poraněním mozku způsobené expozicí nanočásticím oxidu titaničitého. J Biomed Mater Res A 2014; 102(2): 470-478.

34. An L, Liu S, Yang Z, Zhang T. Kognitivní poškození u potkanů ​​indukované nano-CuO a jeho možné mechanismy. Toxicol Lett 2012; 213(2): 220-227.

35. Eftekhari A, Dizaj SM, Chodari L, Sunar S, Hasanzadeh A, Ahmadian E et al. Slibná budoucnost nano-antioxidační terapie proti toxicitě vyvolané environmentálními polutanty. Biomed Pharmacother 2018; 103: 1018-1027. 36. Eftekhari A, Ahmadian E, Azarmi Y, Parvizpur A, Fard JK, Eghbal MA. Účinky cimetidinu, N-acetylcysteinu a taurinu na metabolickou aktivaci thioridazinu a indukci oxidačního stresu v izolovaných potkaních hepatocytech. Pharma Chem J 2018; 51(11): 965- 969.

37. Fard J, Hamzeiy H, Sattari M, Eftekhari A, Ahmadian E, Eghbal MA. Triazol rizatriptan indukuje jaterní toxicitu prostřednictvím lysozomální/mitochondriální dysfunkce. Drug Res 2016; 66(09): 470-478.

38. Wu YH, Ursinus J, Zhou JN, Scheer FA, Ai-Min B, Jockers R, a kol. Změny melatoninových receptorů MT1 a MT2 v hypotalamickém suprachiasmatickém nucleus během deprese. J Affect Disord 2013; 148(2-3): 357-367.

39. Wang JZ, Wang ZF. Role melatoninu v neurodegeneraci podobné Alzheimerově chorobě. Acta Pharmacol Sin 2006; 27(1): 41-49. 40. Tan DX. Melatonin: silný, endogenní lapač hydroxylových radikálů. Endocr J 1993; 1: 57-60.

41. Tan D, Reiter RJ, Manchester LC, Yan M, El-Sawi M, Sainz RM et al. Chemické a fyzikální vlastnosti a potenciální mechanismy: melatonin jako širokospektrální antioxidant a lapač volných radikálů. Curr Top Med Chem 2002; 2(2): 181-197.

42. Korkmaz A, Reiter RJ, Topal T, Manchester LC, Oter S, Tan DX. Melatonin: zavedený antioxidant hodný použití v klinických studiích. Mol Med 2009; 15(1): 43-50.

43. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Hardeland R, Leon J, Rodriguez C a kol. Protizánětlivé účinky melatoninu a jeho metabolitů, N1-acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuraminu (AFMK) a N1-acetyl-5-methoxykynuraminu (AMK) ), v makrofázích. J Neuroimmunol 2005; 165(1-2): 139-149.

44. Hong Y, Palaksha K, Park K, Park S, Kim HD, Reiter RJ et al. Neurorehabilitační léčba poranění míchy založená na melatoninu a cvičení. J Pineal Res 2010; 49(3): 201-209. 45. Ha E, Yim SV, Chung JH, Yoon KS, Kang I, Cho YH a kol. Melatonin stimuluje transport glukózy prostřednictvím dráhy substrátu-1/fosfatidylinositol 3-kinázy inzulínového receptoru v buňkách kosterního svalstva myší C2C12. J Pineal Res 2006; 41(1): 67-72.

46. ​​Anhê GF, Caperuto LC, Pereira‐Da‐Silva M, Souza LC, Hirata AE, Velloso LA et al. In vivo aktivace inzulínového receptoru tyrosinkinázy melatoninem v hypotalamu potkana. J Neurochem 2004; 90(3): 559-566.

47. Borsello T, Forloni G. JNK signalizace: možný cíl k prevenci neurodegenerace. Curr Pharmaceutic prosinec 2007; 13(18): 1875-1886. 48. Goodenough S, Schleusner D, Pietrzik C, Skutella T, Behl C. Glykogensyntáza kináza 3 spojuje neuroprotekci 17 -estradiolem s klíčovými Alzheimerovými procesy. Neurosci 2005; 132(3): 581-589.

49. Lima ACP, Louzada PR, De Mello FG, Ferreira ST. Neuroprotekce proti A a toxicitě glutamátu melatoninem: Jsou zapojeny GABA receptory? Neurotox Res 2003; 5(5): 323-327.

50. Pappolla M, Bozner P, Soto C, Shao H, Robakis NK, Zagorski M et al. Inhibice Alzheimerovy fibrilogeneze melatoninem. J Biol Chem 1998; 273(13): 7185-7188.

51. Lin L, Huang QX, Yang SS, Chu J, Wang JZ, Tian Q. Melatonin u Alzheimerovy choroby. Int J Mol Sci 2013; 14(7): 14575-14593.

52. Wang SSS, Chen PH, Hung YT Účinky p-benzochinonu a melatoninu na amyloidní fibrilogenezi lysozymu slepičího bílku. J Mol Catal B Enzym 2006;43(1-4), 49-57.

53. Ozansoy M, Ozansoy MB, Yulug B, Cankaya S, Kilic E, Goktekin S a kol. Melatonin ovlivňuje uvolňování exozomů a obsah tau in vitro na modelu toxicity amyloidu-beta. J Clin Neurosci 2020; 73: 237-244.

54. Pappolla M, Matsubara E, Vidal R, Pacheco-Quinto J, Poeggeler B, Zagorski M et al. Léčba melatoninem zvyšuje lymfatickou clearance u transgenního myšího modelu amyloidózy. Curr Alzheimer Res 2018; 15(7): 637-642.

55. Yao K, Zhao Yf, Zu Hb. Stimulace melatoninového receptoru agomelatinem zabraňuje A-indukované fosforylaci tau a oxidativnímu poškození v buňkách PC12. Drug Des Dev Ther 2019; 13: 387.

56. Deng Yq, Xu Gg, Duan P, Zhang Q, Wang Jz. Účinky melatoninu na wortmanninem indukovanou hyperfosforylaci tau. Acta Pharmacol Sin 2005; 26(5): 519-526.

57. Carrascal L, Nunez-Abades P, Ayala A, Cano M. Role melatoninu v zánětlivém procesu a jeho terapeutický potenciál. Curr Pharmaceutic prosinec 2018; 24(14): 1563-1588.

58. Zhu LQ, Wang SH, Liu D, Yin YY, Tian Q, Wang XC a kol. Aktivace kinázy glykogensyntázy-3 inhibuje dlouhodobou potenciaci s poruchami spojenými se synapsí. J Neurosci 2007; 27(45): 12211-12220.

59. Wang XC, Zhang J, Yu X, Han L, Zhou ZT, Zhang Y a kol. Prevence isoproterenolem indukované hyperfosforylace tau melatoninem u potkanů. Acta Physiol Sin 2005; 57(1): 7-12.

60. Zhu L, Wang S, Ling Z, Wang Q, Hu M, Wang J. Inhibice biosyntézy melatoninu aktivuje protein kinázu a a indukuje u potkanů ​​hyperfosforylaci tau typu Alzheimer. Chinese Med Sci J 2005; 20(2): 83-87.

61. Negi G, Kumar A, Sharma SS. Melatonin moduluje neurozánět a oxidační stres u experimentální diabetické neuropatie: účinky na kaskády NF‐κB a Nrf2. J Pineal Res 2011; 50(2): 124-131.

62. Srinivasan V, Brzezinski A, Pandi-Perumal SR, Spence DW, Cardinali DP, Brown GM. Agonisté melatoninu u primární insomnie a nespavosti spojené s depresí: jsou lepší než sedativní hypnotika? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35(4): 913-923.

63. Filippone A, Lanza M, Campolo M, Casili G, Paterniti I, Cuzzocrea S et al. Ochranný účinek propionátu sodného u A 1- 42-indukované neurotoxicity a poranění míchy. Neuropharmacol 2020; 166: 107977.

64. Calvo JR, Gonzalez‐Yanes C, Maldonado M. Role melatoninu v buňkách přirozené imunity: přehled. J Pineal Res 2013; 55(2): 103-120.

65. Osseni RA, Rat P, Bogdan A, Warnet JM, Touitou Y. Důkaz prooxidačního a antioxidačního působení melatoninu na buněčnou linii lidských jater HepG2. Life Sci 2000; 68(4): 387-399. 66. Zhai K, Liskova A, Kubatka P, Büsselberg D. Vstup vápníku přes TRPV1: Potenciální cíl pro regulaci proliferace a apoptózy u rakovinných a zdravých buněk. Int J Mol Sci 2020; 21(11): 4177.

67. Galano A, Tan DX, Reiter RJ. Melatonin jako přirozený spojenec proti oxidativnímu stresu: fyzikálně-chemické vyšetření. J Pineal Res 2011; 51(1): 1-16.

68. Martín M, Macías M, Escames G, León J, Acuña-Castroviejo D. Melatonin, ale nikoli vitamíny C a E, udržuje homeostázu glutathionu při mitochondriálním oxidativním stresu vyvolaném t-butylhydroperoxidem. FASEB J 2000; 14(12): 1677-1679.

69. Nguyen XKT, Lee J, Shin EJ, Dang DK, Jeong JH, Nguyen TTL a kol. Lipozomální melatonin zachraňuje metamfetaminem vyvolané mitochondriální zátěže, pro-apoptózu a dopaminergní degeneraci prostřednictvím inhibičního genu PKCδ. J Pineal Res 2015; 58(1): 86-106.

70. Paradies G, Petrosillo G, Paradies V, Reiter RJ, Ruggiero FM. Melatonin, kardiolipin a mitochondriální bioenergetika ve zdraví a nemoci. J Pineal Res 2010; 48(4): 297-310.

71. Besancon E, Guo S, Lok J, Tymianski M, Lo EH. Kromě NMDA a AMPA glutamátových receptorů: vznikající mechanismy iontové nerovnováhy a buněčné smrti při mrtvici. Trends Pharmacol Sci 2008; 29(5): 268-275.

72. Wang Dd, Jin Mf, Zhao Dj, Ni H. Snížení oxidačního stresu souvisejícího s mitofágií a zachování funkce mitochondrií pomocí melatoninové terapie v modelu HT22 hipokampálních neuronálních buněk glutamátem indukované excitotoxicity. Front Endocrinol 2019; 10:550.

73. Jürgenson M, Zharkovskaja T, Noortoots A, Morozova M, Beniashvili A, Zapolski M et al. Účinky lékové kombinace memantin a melatonin na zhoršenou paměť a deficity mozkových neuronů u myšího modelu Alzheimerovy choroby s převládajícím amyloidem. J Pharm Pharmacol 2019; 71(11): 1695-1705. 74. Srinivasan V, Cardinali DP, Srinivasan US, Kaur C, Brown GM, Spence DW et al. Terapeutický potenciál melatoninu a jeho analogů u Parkinsonovy choroby: zaměření na spánek a neuroprotekci. Ther Adv Neurol Disord 2011; 4(5): 297-317.

75. Videnovic A, Noble C, Reid KJ, Peng J, Turek FW, Marconi A, et al. Cirkadiánní rytmus melatoninu a nadměrná denní ospalost u Parkinsonovy choroby. JAMA Neurol 2014; 71(4): 463-469.

76. Singhal NK, Srivastava G, Agrawal S, Jain SK, Singh MP. Melatonin jako neuroprotektivní činidlo v modelech Parkinsonovy choroby na hlodavcích: je to všechno nastaveno na nezvratný klinický překlad? Mol Neurobiol 2012; 45(1): 186-199.

77. Cardinali DP. Melatonin: klinické perspektivy v neurodegeneraci. Front Endocrinol 2019; 10:480.

78. Maldonado M, Murillo‐Cabezas F, Terron M, Flores L, Tan D, Manchester L et al. Potenciál melatoninu při snižování morbidity-úmrtnosti po kraniocerebrálním traumatu. J Pineal Res 2007; 42(1): 1-11.

79. Asefy Z, Hoseinnejhad S, Ceferov Z. Přístupy nanočástic v diagnostice a léčbě neurodegenerativních onemocnění. Neurolog Sci 2021: 1-8.

80. Juknat AA, Méndez MdVA, Quaglino A, Fameli CI, Mena M, Kotler ML. Melatonin zabraňuje expresi Bax indukované peroxidem vodíku v kultivovaných potkaních astrocytech. J Pineal Res 2005; 38(2): 84-92.

81. Wang X. Antiapoptotická aktivita melatoninu u neurodegenerativních onemocnění. CNS Neurosci Ther 2009; 15(4): 345-357.

82. Srivastava AK, Choudhury SR, Karmakar S. Melatoninové/polydopaminové nanostruktury pro kolektivní terapii Parkinsonovy choroby založenou na neuroprotekci. Biomater Sci 2020; 8(5): 1345-1363.

83. An Z, Yan J, Zhang Y, Pei R. Aplikace nanomateriálů pro vychytávání reaktivních forem kyslíku při léčbě onemocnění centrálního nervového systému. J Mater Chem B 2020; 8(38): 8748-8767.

84. Shankar J, Geetha K, Wilson B, Technologie. Potenciální aplikace nanomedicíny pro léčbu Parkinsonovy choroby. J Drug Deliv Sci Technol 2021: 102793.

85. Kazemi E, Zargooshi J, Kaboudi M, Heidari P, Kahrizi D, Mahaki B, Mohammadian Y, Khazaei H, Ahmed K. Genomová asociační studie k identifikaci kandidátních genů pro erektilní dysfunkci. Brief Bioinforma 2021;22(4):bbaa338.

86. Ercisli M., Lechun, G, Azeez S, Hamasalih R, Song S, Aziziaram Z. Význam genetických polymorfismů lidského cytochromu P450 3A4 u pacientů léčených rivaroxabanem. Cell Mol Biomed Rep 2021; 1(1): 33-41.

87. Kotler M, Rodríguez C, Sáinz RM, Antolin I, Menéndez‐Peláez A. Melatonin zvyšuje genovou expresi pro antioxidační enzymy v mozkové kůře potkana. J Pineal Res 1998;24(2):83-9.

Zahra Asefy1 , Ameer Khusro2*, Shakar Mammadova3 , Sirus Hoseinnejhad1 , Aziz Eftekhari1,4*, Saad Alghamdi5 , Anas S. Dablool6 , Mazen Almehmadi7 , Elham Kazemi8 , Muhammad Umar Khayam Sahibzada

1 Ústav farmakologie a toxikologie, Maragheh University of Medical Sciences, Maragheh, Írán

2 Výzkumné oddělení rostlinné biologie a biotechnologie, Loyola College, Chennai, Tamil Nadu, Indie

3 Katedra fyzické geografie, Státní univerzita v Baku, Baku, Ázerbájdžán 4 Katedra biologie a chemie, Drohobyč Státní pedagogická univerzita Ivana Franka, Drohobyč, Ukrajina

5 Ústav laboratorní medicíny, Fakulta aplikovaných lékařských věd, Univerzita Umm Al-Qura, PO Box.715, Mekka, 21955, Saúdská Arábie

6 Department of Public Health, Health Sciences College v Al-Leith, Umm Al-Qura University, Mekka, Saúdská Arábie

7 Oddělení klinických laboratorních věd, College of Applied Medical Sciences, Univerzita Taif, PO Box 11099, Taif 21944, Saúdská Arábie

8 Centrum pro výzkum plodnosti a neplodnosti, Health Technology Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah, Írán

9 Katedra farmacie, Sarhad University of Science & Information Technology, Peshawar 25100, Khyber Pakhtunkhwa, Pákistán