Dlouhodobé longitudinální sledování kohorty AD-HIES: Vliv včasné diagnostiky a zápisu do IPINet center na přirozenou historii Jobova syndromu

Abstraktní

Jobův syndrom nebo syndrom autosomálně dominantního hyperimunoglobulinu E (AD-HIES, STAT3-dominantně negativní) je vzácná vrozená chyba imunity (IEI) s multiorgánovým postižením a dlouhodobým postinfekčním poškozením. Podélné registry mají primární význam pro zlepšení našich znalostí o přirozené historii a léčbě těchto vzácných onemocnění. Cílem této studie bylo popsat přirozený průběh 30 italských pacientů s AD-HIES zaznamenaných v italské síti pro primární imunodeficienci (IPINet). Tato studie ukazuje výskyt projevů přítomných v době diagnózy oproti těm, které se objevily během sledování v referenčním centru pro IEI. Průměrná doba diagnostického zpoždění byla 13,7 roku, zatímco věk nástupu onemocnění byl<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

Výhody cistanche tubulosa- posílení imunitního systému

Klíčová slova

AD-HIES, Jobův syndrom, Imunodeficience, Vrozené poruchy imunity, STAT3, Pneumatokéla, Stafylokokové infekce, Mukokutánní kandidóza, COVID-19

cistanche výhody pro muže-posilují imunitní systém

Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche Enhance Immunity

【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Úvod

Syndrom autosomálně dominantního hyperimunoglobulinu E (IgE) (AD-HIES) je komplexní vzácná vrozená porucha imunity (IEI) s roční incidencí přibližně 1 na milion obyvatel [1]. AD-HIES STAT3-dominantně negativní (DN) je rozpoznána jako multisystémová porucha s imunologickými i neimunologickými rysy, která se vyznačuje klinickou studií ekzému, recidivujících stafylokokových infekcí kůže a plic a zvýšených sérových hladin IgE ( nad 2000 UI/ml) v důsledku ztrát funkce (LOF) mutací genu přenašeče signálu a aktivátoru transkripce 3 (STAT3) [2]. Porucha byla poprvé popsána Davisem a kol. v roce 1966 a byl nazván Jobův syndrom [3], protože bolest a vředy AD-HIES jim připomínaly vysílající kožní vředy a pustuly, které snášel biblický hrdina Job (Job 2:7). O šest let později Buckley a spol. popsali podobné onemocnění s recidivujícími infekcemi, těžkou dermatitidou, zvýšenými hladinami sérového IgE a výraznými obličejovými rysy a nazvali je jako „Buckleyův syndrom“ [4]. O dva roky později, s identifikací zvýšených hladin IgE, Hill navrhl kontroverzní název „hyper IgE syndrom“ (HIES) [5]. V současné době termín AD-HIES (OMIM #147060) popisuje pacienty, kteří mají nízké hladiny zánětlivých markerů během infekcí a jiných multisystémových projevů, kromě imunodeficience. V roce 1999 Grimbacher a kol. vyšetřili 70 z příbuzných 30 pacientů s HIES a uvedli multisystémovou poruchu s jednolokusovým vzorem dědičnosti AD [6]. V roce 2007 Meneghishi a kol. identifikovali signální přenašeč a aktivátor transkripce-3 (STAT3) jako kauzativní gen onemocnění u AD-HIES v důsledku dominantně-negativních mutací v doméně vázající DNA [2, 7]. Protein STAT3 je downstream efektorem T helper 17 (T17)-induktivních cytokinů, včetně interleukinu (IL)-6, IL-12 a IL-23, a je nezbytný pro diferenciaci T17 buňky, které jsou důležité pro eliminaci extracelulárních hub a bakterií prostřednictvím produkce cytokinů, jako jsou IL-17 a IL-22. Mutace tohoto genu by mohla vyvolat špatnou aktivaci buněk T17 a následné defektní zánětlivé reakce proti patogenům [8–10] a nedostatek cirkulujících paměťových B buněk [11, 12]. Pochopení molekulárních drah AD-HIES by mohlo vysvětlit vysoký výskyt infekcí způsobených druhy Staphylococcus a Candida, které jsou pro tuto poruchu charakteristické [13]. Nové poznatky o dráze STAT3 mohou prohloubit naše porozumění lepší léčbě pacientů s AD-HIES. Nedávno byly popsány fenokopie AD-HIES (autozomálně recesivní deficit ZNF341, částečný deficit společného receptorového řetězce gp130 kódovaného IL6ST a mutace v ERBB2IP) [14–16]. Na základě rozšířeného fenotypu onemocnění byl vyvinut skórovací systém pro zlepšení klinické diagnózy, známý jako NIH HIES skóre [17]. Modifikované skóre vyvinuté v roce 2010 předpovídá pravděpodobnost, že jedinec s vysokými hladinami sérového IgE bude mít mutaci v genu STAT3 [8]. Konvenční léčba zahrnuje antimikrobiální profylaxi a terapie ke kontrole recidivy a závažnosti infekcí, zatímco nové léčebné strategie, jako jsou monoklonální protilátky zacílené na alergické projevy a transplantace kostní dřeně, jsou předmětem zkoumání [1]. Bylo popsáno několik národních nebo mezinárodních analýz pacientů s AD-HIES, které zkoumaly molekulární a buněčné defekty, včetně 60 francouzských pacientů [18], 85 pacientů z USA [19], dvou čínských kohort po 17 a 20 pacientech [20, 21]. , 19 Íránců [22] a 103 pacientů z Indie (27 geneticky potvrzených) [23]. Tato práce popisuje longitudinální a přirozenou historii 30 geneticky potvrzených italských pacientů s AD-HIES STAT3-DN zapsaných v registru italských síťových primárních imunodeficiencí (IPINet) a poskytuje klinická data, která rozšiřují klinické znalosti v této oblasti . Studie zdůrazňuje význam registru IEI pro dlouhodobý sběr dat o AD-HIES a zlepšení stavu pacientů při péči v referenčním centru.

Pacienti a metody

Registr IPINet

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>18 let jsou v této studii považováni za dospělé. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas. Místní etická komise schválila studii protokolu registru.

Mutační analýza

Pacienti byli analyzováni na mutace STAT3 pomocí Sangerova sekvenování nebo NGS. Vzorky krve byly zaslány do referenční laboratoře IPINet v Institutu Angelo Nocivelli pro molekulární medicínu, Brescia, Itálie. Jeden pacient byl diagnostikován na univerzitě v Pavii [27]. Šest pacientů bylo zapsáno na UCL College of London. Tito pacienti přispěli do mezinárodní kohorty, která umožnila identifikaci genu STAT3, který způsobil onemocnění [8]. Všichni pacienti poskytli informovaný souhlas s genetickou analýzou a dostali genetické poradenství.

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Statistická analýza

Klinické příznaky a laboratorní údaje pro každého pacienta byly shromažďovány podélně od narození do 2019 (nebo smrti). Všechny statistické testy byly oboustranné a počítané pomocí IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, New York, NY).

Výsledek

Demografie

V 2019, devět ze 62 center IPINet zaregistrovalo 30 italské pacienty (17 mužů a 13 žen) s AD-HIES, což představuje 0,089 % z celkového počtu 3352 pacientů v registru IPINet, což potvrzuje že AD-HIES je velmi vzácný IEI [24]. Soubor dále zahrnuje osm „historických“ pacientů, kteří byli sledováni několik let před spuštěním registru. Dvacet italských pacientů bylo dospělých a deset dětí. Podle věku pacientů při posledním setkání v roce 2019 byl průměrný věk souboru 24,7 let (SD±14,2 let; medián 23,6; rozmezí 3,2 až 49,2). Průměrný věk při nástupu příznaků byl 12 měsíců (medián 4 měsíce; rozmezí 0–6,1 let) a u 66,7 % pacientů se příznaky objevily před prvním rokem života. Průměrný věk v době klinické diagnózy byl 16,6±13,9 let (medián 12,1; rozmezí 4 měsíce až 45,8 let). Diagnostické zpoždění bylo vypočítáno jako čas, který uplynul mezi prvním příznakem a datem genetické nebo klinické diagnózy (obr. 1). Pokud byla k dispozici obě data, bylo použito nejstarší datum. Průměr doby diagnostického zpoždění byl 13,7±13,2 let (medián 10,1; rozmezí 4 měsíce až 44,8 let), osm pacientů bylo diagnostikováno během třetí nebo čtvrté dekády života (obr. 1). Doba pozorování, počítaná od doby nástupu příznaků do roku 2019, byla 721,1 let pro celou kohortu, s průměrnou dobou sledování po stanovení diagnózy 9,3±7,9 let/pacient (medián doby sledování 6,7; rozmezí, 2 měsíce až 36,6 let) a kumulativní doba sledování 278,7 let pro všech 30 pacientů.

Přežití

V roce 2019 bylo hlášeno 27 pacientů (90 %) naživu a tři zemřelí (10 %). Jeden pacient zemřel na masivní plicní krvácení ve věku 28 let v důsledku eroze bronchiální žíly v rámci těžkých bronchiektázií po 17 letech sledování. Další pacient zemřel ve věku 39 let, pouhé 3 roky po diagnóze AD-HIES a příjezdu do centra, na současnou progresi lymfomu a sekundárního karcinomu hlavy a krku. Třetí pacient zemřel na nekontrolovanou těžkou sepsi ve věku 46 let s posmrtnou diagnózou AD-HIES, která byla potvrzena genetickou analýzou. AD-HIES byl rozpoznán u obou posledně jmenovaných pacientů po diagnóze jejich dětí. Tito pacienti měli „plný fenotyp AD-HIES“: typické rysy obličeje, závažné recidivující infekce, chronický těžký neléčitelný ekzém a kožní abscesy.

Obr. 1 Věk celé kohorty AD-HIES na počátku, diagnóza a doba sledování. Sloupcový graf zobrazuje věk pacientů v roce 2019. Tři části sloupců se skládají z věku nástupu (černá), doby diagnostického zpoždění (světle šedá) a doby sledování (tmavě šedá). Symbol „Ŧ“ označuje tři mrtvé pacienty

STAT3 mutace

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Jedenáct případů (36,7 %) bylo familiárních (včetně 5 příbuzných), z nichž žádný nebyl příbuzný, zatímco zbývající případy byly sporadické. Všechny identifikované mutace byly missense, s výjimkou delece (V463del) a dominantní negativní heterozygotní LOF mutace STAT3 [28], což mělo za následek změny proteinu, jak je podrobně uvedeno na obr. 2 a tabulce 1. Dvě dříve hlášené mutace STAT3 (R382W a V637M) byly identifikovány u pěti a sedmi pacientů. Varianta P639L STAT3 byla detekována u dvou pacientů stejného rodu, kteří vykazovali typický klinický fenotyp AD-HIES. Otec zemřel na non-Hodgkinův lymfom tři roky po diagnóze AD-HIES. Asano a kol. popsali patogenní mutace ve stejném zbytku (P639) [28]. Variace Te M660A STAT3 byla identifikována u pacienta s novorozeneckou kožní vyrážkou a ekzémem, infekcemi a typickými abnormalitami obličeje a známé mutace na stejném reziduu (M660) byly hlášeny jako patogenní [28, 29]. Varianty Te STAT3 identifikované v této kohortě byly dříve hodnoceny z hlediska biologické aktivity naší skupinou a dalšími autory, kteří odhalili, že působí dominantně-negativním způsobem (tabulka 1) [28, 29].

Obr. 2 Celá kohorta AD-HIES: mutace identifikované na genu STAT3

Tabulka 1 Identifikované varianty STAT3

Laboratorní data při diagnóze

Při diagnóze se hladina IgE v séru pohybovala od 961 do 54 805 kU/ml, s mediánem hladiny nad 5000 kU/ml (průměr 10 253,2 kU/ml; SD±13 225,03). Střední absolutní počet eosinofilů v krvi byl 438,9 buněk/ul s rozsahem od 128 do 18 543 buněk/ul (průměr, 1537 buněk/ul; SD±3587,7). Hladina IgG v séru byla nižší než dvě směrodatné odchylky u dvou pacientů s deficitem IgG2. Jeden pacient měl selektivní deficit IgA.

Klinické příznaky na počátku, diagnóza a sledování Při nástupu onemocnění (obr. 3)

Anamnéza pacienta byla pozoruhodná v 93,3 % (28/30) pro kožní postižení. Novorozenecká kožní vyrážka byla prvním klinickým příznakem u 50 % (15/30) pacientů, zatímco 61,5 % (16/26) mělo těžký ekzém. Na počátku onemocnění mělo 96,7 % pacientů (29/30) alespoň jednu infekci, z nichž 60 % se vyskytlo před 30. měsícem života. Rekurentní otitida a sinusitida byly přítomny u 46,7 % (14/30) a 30 % (9/30) pacientů. Osteomyelitida (2/30) a sepse (2/30) byly přítomny na počátku onemocnění u 6,7 % pacientů.

Při diagnóze onemocnění (obr. 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90 %). Prick testy odpovídajících alergenů byly pozitivní pouze u čtyř pacientů: tři pacienti na 10 % a jeden na 40 %.

Během sledování (klinický průběh, léčba a procedury) (obr. 3)

Při posledním sledování byla prevalence infekčního postižení dýchacích cest 56,7 %. Všichni pacienti byli léčeni pro akutní infekce nebo komplikace na základě mikrobiologických rozborů s vhodným použitím antibiotik nebo antimykotik dle doporučení [26]. Po diagnóze, s ohledem na recidivující infekce charakteristické pro toto onemocnění, byla u 70 % (21/30) pacientů zahájena chronická profylaxe (lokální nebo systémová). Antibiotická profylaxe byla podávána 21 pacientům, z toho 18 pacientům léčeným trimethoprim sulfamethoxazolem a 2 amoxicilin-klavulanátem. Zbývajícímu pacientovi byl podán azithromycin jako profylaxe bronchiektázie. (viz Dodatečný soubor 1: Tabulka S1). Během celkového sledování se počet pacientů s lokalizovanými kožními abscesy snížil ze 76,7 % na 56,7 % (obr. 3) a podíl pacientů s pneumonií se snížil ze 76,7 % na 46,7 %, zvláště pokud pacient vykazoval dobrou compliance s dlouhodobou terapií a pravidelným sledováním. Při posledním sledování měli další dva pacienti postinfekční bronchiektázie a u jednoho dalšího pacienta se i přes antibiotickou profylaxi vyvinula pneumatokéla (obr. 3). K plicnímu krvácení došlo u dvou pacientů s těžkým postinfekčním onemocněním plicního parenchymu, které bylo u jednoho z pacientů smrtelné. Plicní infekce Aspergillus fumigatus se objevila po diagnóze u čtyř pacientů, z nichž jeden měl aspergilom.

Obr. 3 Známky a symptomy na začátku, diagnóze a při sledování. Sloupcový graf ukazuje prevalenci (%) příznaků a symptomů na počátku, diagnóze a následném sledování v celkové kohortě

Antimykotická profylaxe byla zahájena u 12 pacientů pro recidivující invazivní mykotické infekce (Aspergillus fumigatus); šest bylo léčeno flukonazolem, čtyři itrakonazolem a zbývající dva vorikonazolem. Chronická lokální terapie byla zahájena u 15 pacientů pro ekzém, ostatní byli léčeni pouze na vyžádání. Počet pacientů s celoživotním těžkým a velmi svědivým ekzémem vyžadujícím chronickou antihistaminikovou terapii se během sledování snížil z 16 na 8. Výskyt mukokutánní kandidózy a onychomykózy se během sledování snížil ze 70 na 56,7 % (17/30) a 56,7 na 40 % (12/30). Během období sledování bylo pozorováno několik epizod hlubokých infekcí; jeden pacient měl recidivující prostatický absces spojený s recidivující bakteriální cholangitidou a osteomyelitidou. Další pacient měl jaterní a pankreatické abscesy. Dvě pacientky měly recidivující abscesy prsu a jedna pacientka recidivující mastoiditidu. Zubní infekce a komplikace byly v této kohortě běžné a vedly k vážným následkům, jak bylo dříve popsáno [30]. Známky postižení skeletu, jako jsou typické rysy obličeje, byly rozpoznány u 86,7 % (26/30) pacientů, skolióza byla diagnostikována u 43,3 % a hyperextenzivní klouby byly pozorovány po adolescenci. Mezi dospělými pacienty se u 50 % (10/20) vyvinula osteoporóza (identifikovaná DXA), která se klinicky projevila po 30 letech věku. Registr nesbíral konkrétní údaje týkající se plodnosti. Zaregistrovali jsme však sedm dospělých pacientů, tři ženy a čtyři muže, mezi nimiž bylo devět dětí, z nichž šest bylo postiženo a tři byly zdravé. Prospektivně bylo pozorováno těhotenství. Jedna pacientka, která prodělala opakované abscesy prsu, je také zažila během těhotenství. Po vaginálním porodu bylo kojení přerušeno kvůli recidivujícím abscesům prsu. Po 6 měsících se u pacientky rozvinul karcinom prsu a byla léčena mastektomií a hormonální terapií. Malignita byla diagnostikována u 13,3 % (4/30) pacientů. U dvou pacientů se vyvinul non-Hodgkinův lymfom, který byl diagnostikován v době diagnózy. Jedna pacientka měla rakovinu prsu (jak je uvedeno výše). Jeden pacient měl neuroendokrinní novotvar žaludeční sliznice. Pneumokoková vakcína byla po diagnóze podána u 8/30 (26,7 %) pacientů, včetně dvou dospělých, bez jakýchkoli nežádoucích účinků. U pacientů se stromem s chybějící protilátkovou odpovědí na jednu nebo více vakcinací au jednoho s nízkým titrem IgG2 byla zahájena imunoglobulinová substituční terapie. Mnoho pacientů uvádělo chirurgické zákroky, včetně chirurgické extrakce zubů, drenáže kožních abscesů nebo jiných míst a biopsie gastrointestinálního traktu, lymfatických uzlin, jater a plic. Hlavním chirurgickým zákrokem pozorovaným u čtyř pacientů byla lobektomie, včetně dvou pacientů, kteří podstoupili lobektomii dvakrát. Indikací k lobektomii byla diagnóza plicních abscesů u dvou pacientů a velké pneumatokély u dalších dvou, včetně jednoho, který byl komplikován aspergilomem a byl již dříve popsán [31]. V letech po lobektomii byla u jednoho pacienta provedena hemikolektomie pro abscesy au dalšího byla provedena cholecystektomie a prostatektomie pro chronickou cholangitidu a recidivující prostatitidu. Jeden pacient podstoupil mastoidektomii. Další pacient podstoupil v dětství nefrektomii pro ledvinový absces, bylo zjištěno selhání ledvin v době diagnózy ve věku 20 let a o 2 roky později byla nutná chronická hemodialýza.

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

onemocnění COVID-19

Během redakce tohoto dokumentu způsobila infekce SARS-CoV-2 koronavirovou nemoc 2019 (COVID-19) a pandemie se objevila a měla velký dopad v Itálii. Mezi 27 pacienty, kteří byli naživu, byly dvě děti a pět dospělých pacientů (ve věku<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

Diskuse

Tento rukopis slouží jako pohled na přirozenou historii 30 pacientů s potvrzenými negativními dominantními mutacemi AD-HIES STAT3 v italském registru s kumulativní dobou pozorování 721,1 pacientoroků (od začátku onemocnění). Rozšiřuje data STAT3 uvedená v předchozí publikaci, která se zabývá celou skupinou pacientů s HIES z registru IPINet [32]. Tato studie dokumentuje kumulativní období sledování 278,7 pacientských let po diagnóze, což je jedno z nejdelších dosud hlášených [18, 19], což nám umožňuje popsat a lépe porozumět přirozené historii tohoto zajímavého a vzácného onemocnění. V současnosti bylo u pacientů s HIES hlášeno 150 variant STAT3. V jedné z našich předchozích studií jsme funkčně charakterizovali několik mutací STAT3 identifikovaných v této kohortě [29]. U pacientů s mutacemi v doméně SH2 (V637M) jsme pozorovali výrazné snížení fosforylace STAT3 ve srovnání se zdravými kontrolami a abnormální DNA-vazebnou aktivitu. Pozorovali jsme hlubokou cytokinovou nerovnováhu, zejména při narušení signalizace IL-10. Ve skutečnosti byla exprese protizánětlivých molekul, jako je SOCS3, IL-1ra a CXCL8, snížena a abnormální zrání dendritických buněk odvozené od IL{26}} může být důvodem zvýšené produkce pro- zánětlivé cytokiny. Komplexní studie Asano et al. (2021) geneticky charakterizovali varianty STAT3 v HIES. Zahrnoval všechny varianty nalezené u pacientů našeho souboru. Zjistili, že patogenní mechanismy heterozygotních mutací AD-HIES STAT3 se mohou spoléhat pouze na negativní dominanci [28]. Ukázali, že 95,3 % variant STAT3 kódovalo proteiny STAT3 s malou nebo žádnou aktivitou.

Údaje v této studii jsou prezentovány analýzou výskytu projevů v době diagnózy oproti sledování, což ukazuje na zlepšené výsledky po intervenci odborníka na IEI. Navzdory charakteristickým klinickým rysům, které jsou přítomny od velmi nízkého věku (67,7 % pacientů mělo počátek onemocnění před 12. měsícem věku), byl medián věku v době diagnózy 12,1 let, podobně jako u kohorty USIDNET (13,8 let) [19], a přibližně dvojnásobek ve srovnání s francouzskou (6,8 let) [18] a čínskou kohortou (5,8 let) [20]. Diagnostické zpoždění zjištěné v této studii bylo 16,6 let ± 13,9, což je v souladu se skutečností, že většina pacientů, kteří přišli do referenčních center IEI, byla již v dospělosti. V této kohortě byli dva otcové diagnostikováni až poté, co byli jejich synové odesláni do referenčního centra IEI. Ačkoli oba vykazovali typické fenotypy, měli mnoho infekcí a podstoupili mnoho lékařských vyšetření, diagnóza nebyla dříve provedena a zemřeli během krátké doby po příjezdu do centra IEI. To je frustrující, protože první pacientka v této kohortě byla diagnostikována ve věku 10 let v jednom z center IPINet v roce 1977, několik let po první kazuistice, a diagnóza byla založena na jejích typických klinických příznacích AD-HIES, ještě před identifikaci genu vyvolávajícího onemocnění STAT3. Praktičtí lékaři, pediatři, pneumologové a dermatologové, kteří si primární imunodeficience neuvědomují, však často stále nerozpoznají patognomické známky AD-HIES (obr. 4) a často nesprávně diagnostikují zvýšené IgE a ekzémy jako známky alergie nebo chronické kopřivky, i když existuje pozoruhodná anamnéza recidivujících infekcí, dokonce tak závažných jako kožní abscesy a pneumatokély (obr. 3). U pacientů s AD-HIES, přestože výsledky RAST jsou pozitivní na většinu testovaných alergenů, jsou prick testy často negativní a nepotvrzují alergie na potraviny a inhalační látky. Bylo skutečně prokázáno, že IgE, i když je produkován ve větším množství, má nižší afinitu k alergenu [33]. Financování zvýšeného sérového IgE a negativní výsledky prick testů zpochybňují diagnózu alergií. Toto je vodítko pro AD-HIES: v diferenciální diagnóze je třeba vzít v úvahu vysokou nesrovnalost.

Jak ukazuje obr. 5, analýza diagnostického zpoždění v naší kohortě odhalila zlepšení v počtu diagnóz po roce 2007, kdy byl identifikován gen zodpovědný za způsobení AD-HIES, zejména u dospělých, kteří nebyli klinicky diagnostikováni v dětství. Pochopení genetiky za onemocněním také zlepšilo diagnózu u mnoha dětí před dosažením věku 5 let, což zkrátilo diagnostické zpoždění. Klinický obraz a nálezy pacientů v této studii se podobají těm z jiných hlášených kohort AD-HIES [18–23]. Pozorovali jsme však značnou klinickou variabilitu mezi jednotlivci nesoucími stejnou heterozygotní mutaci STAT3, a to i mezi osobami stejného příbuzenstva. Novorozenecká vyrážka, která je považována za patognomickou, byla stejně jako v jiných kohortách pozorována v 50 % případů [18, 34]. Jak je popsáno jinde [18, 20, 22], nejčastějšími příznaky na začátku byly ekzém (86,7 %) a infekce (76,7 %), jako jsou recidivující kožní abscesy, pneumonie a mukokandidóza. Plicní onemocnění a jeho komplikace jsou uváděny jako hlavní rysy ovlivňující prognózu těchto pacientů. Podobně jako u kohorty USIDNET [19] mělo 76,7 % našich pacientů alespoň jeden historický výskyt pneumonie hlášený při diagnóze. Podíl pacientů s bronchiektáziemi (46,7 %) nebo pneumatokélami (43,3 %) při diagnóze byl vyšší než u kohorty USIDNET [19], ale významně se nelišil od podílu ve francouzské kohortě [18]. Longitudinální údaje ukázaly, že počet pacientů, kteří měli alespoň jeden výskyt pneumonie během období sledování, se snížil ze 76,7 % na 46,7 % v důsledku antimikrobiální a antimykotické profylaxe. Bez ohledu na to však poškození plic progredovalo (bronchiektázie+6,6 % a pneumatokély+3,3 %) a čtyři pacienti potřebovali k léčbě mukokél lobektomii. Dlouhé diagnostické prodlevy také přispěly k poškození plic a špatné opravě plicní tkáně v důsledku mutací STAT3-LOF [35].

Současná doporučení pro léčbu AD-HIES jsou převážně podpůrná a zahrnují kontinuální profylaktické podávání antibiotik, antimykotické krytí a včasnou léčbu infekcí. V celkové kohortě bylo u 70 % pacientů zahájena antimikrobiální profylaxe v době diagnózy, což je srovnatelné s kohortou USIDNET [19]. Mezi léčenými pacienty bylo 95 % léčeno trimethoprim-sulfamethoxazolem nebo ekvivalentem a 57,1 % antifungální profylaxií. Pozorovali jsme, že počet pacientů, kteří dostávali antifungální profylaxi, se postupem času zvyšoval s tím, jak se zvyšoval podíl pacientů, kteří byli převedeni na itrakonazol a vorikonazol z flukonazolu v důsledku rezistence Aspergillus a Candida spp. Lokální léčba ekzému v kombinaci s antibiotickou profylaxií snížila počet pacientů jak s těžkým ekzémem (− 19,4 %), tak s kožními abscesy (− 20 %). STAT3 hraje roli ve funkci B-buněk, se snížením produkce protilátek a interakcí s folikulárními T pomocnými buňkami. Zvláštní pozornost by měla být věnována vyhodnocení sérových hladin podtříd IgG, procentuální paměti přepnutých B-buněk a odpovědi na očkování proti pneumokokům při diagnóze (a během sledování). Navzdory vysoké míře poškození plic dostalo pneumokokovou vakcínu pouze osm pacientů. V nedávné zprávě USIDNET [19] vystavilo očkování proti pneumokokům pacienty riziku ulcerace kůže. U našich pacientů jsme takové nežádoucí účinky nepozorovali, a to ani u dětí, ani u dospělých, kteří podstoupili pneumokokové očkování (jak polysacharidové, tak konjugované). Podle našeho názoru a zkušeností by pneumokokové vakcíny měly být vysoce doporučovány jak pro dospělé, tak pro děti. K potvrzení účinků těchto vakcín je nutná další studie. Během pandemie COVID{15}} bylo v naší kohortě prováděno rozsáhlé očkování vakcínami mRNA bez jakýchkoli komplikací a byly pozorovány normální protilátkové odpovědi.

Obr. 4 Patognomické znaky. Obrázek ukazuje charakteristické příhody pacientů s AD-HIES: A a B chronický ekzém; C studený absces kůže hrudníku; D pravá noha s nekrotizující celulitidou po liposukci; E pneumatokéla s aspergilomem; F pneumatokéla s empiémou; G onychomykóza;

Obr. 5 Rozdělení diagnózy podle roku diagnózy pacienta a jeho věku v době diagnózy. Graf ukazuje věk pacientů v době diagnózy ve vztahu k roku diagnózy. V roce 2007 byl identifikován gen STAT3

U pacientů se stromem byla zahájena imunoglobulinová substituční terapie (Ig RT) kvůli nedostatečné odpovědi na vakcinaci a nízkým hladinám IgG2 v séru. Předchozí zprávy jak USENET, tak francouzské kohorty ukázaly, že použití Ig RT u pacientů s AD-HIES může snížit počet případů bakteriální pneumonie [18, 19], jak jsme pozorovali. Stále však neexistují žádné studie, které by se zabývaly účinností pravidelného používání Ig RT u pacientů s AD-HIES a zda by se mělo důvěřovat její bezpečnosti u pacientů s hyper-IgG sérovými hladinami, se kterými se setkali u čtyř dospělých s AD- HIES v této kohortě. Žádný z pacientů v této kohortě nepodstoupil transplantaci dřeně. Stále existuje mnoho kontroverzí ohledně této léčby AD-HIES [36, 37] a jsou zapotřebí další údaje týkající se komplexnosti onemocnění. Zdá se, že přežití pacientů je ovlivněno především trvalými a nevratnými komplikacemi souvisejícími s několika infekcemi, které se vyskytly před diagnózou. U mnoha pacientů byla správná diagnóza stanovena a terapie začala, když byl pacient odeslán k odborníkovi na IEI. Pacienti se však často dostávají do center IEI v dospělosti a již mají mnoho trvalých a nevratných komplikací. Pozorovaný výskyt komplikací souvisejících s věkem, jako je osteoporóza a malignity, byl vyšší se zvyšujícím se věkem pacientů a může souviset se základním genetickým defektem. Osteoporóza by měla být hodnocena od dětství a měla by být zavedena adekvátní preventivní léčba.

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

faktorem pro předcházení komplikacím a prodlužování délky života, zejména ve fázi přechodu z dětských center IEI do center pro dospělé. Přizpůsobený nástroj pro hodnocení kvality života by pomohl zlepšit management a výsledky pacientů během tohoto přechodného období. Na závěr, prostřednictvím longitudinální analýzy od diagnózy po sledování, tato studie zdůrazňuje některé klíčové body pro vzácnou poruchu AD-HIES, které bychom rádi navrhli: je třeba se vyvarovat zpoždění při diagnostice; Prioritou by mělo být zlepšení znalostí u specialistů, kteří nejsou IEI, o klinickém hodnocení AD-HIES a jeho červených fags; lékařská anamnéza by měla být pečlivě zhodnocena a v případě podezření na AD-HIES by měla být vždy řešena genetika; při diagnóze by všichni pacienti s AD-HIES měli být vyšetřeni a léčeni na jakékoli komplikace, zejména na plicní komplikace; měla by být zahájena jak antibiotická, tak antimykotická profylaxe plus lokální terapie chronického ekzému a prevence mukokandidózy; očkování by mělo být navrženo, protože současné očkování proti pneumokokům se zdá být bezpečné u pacientů s HIES; Defekty B-buněk by měly být vyloučeny a pacienti by měli být léčeni v přítomnosti hypogamaglobulinémie; osteoporóza by měla být vyhodnocena a měla by být předcházena nebo léčena v jakémkoli věku; a dospělé pacientky by měly být pečlivě vyšetřeny na abscesy prsu, stejně jako dospělí muži na abscesy prostaty. Extrémně složitá anamnéza některých z těchto pacientů podnítila vznik tohoto rukopisu, stejně jako záměr přispět k nastavení základních kamenů pro sdílený mezinárodní protokol pro zvládání a léčbu tohoto vzácného onemocnění. Bylo tak učiněno s cílem zlepšit utrpení těchto pacientů, kteří často vše snášejí s pověstnou „Jobovou trpělivostí“.

Reference

1. Tsilifs C, Freeman AF, Gennery AR. Aktualizace STAT3 hyper-IgE syndromu a nezodpovězené otázky. J Clin Immunol. 2021;41(5):864–80. https://doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.

2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ a kol. STAT3 mutace u syndromu hyper-IgE. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.

3. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Jobův syndrom. Recidivující, „studené“, stafylokokové abscesy. Lanceta. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Extrémní hyperimunoglobulinémie E a nepřiměřená náchylnost k infekci. Pediatrie. 1972;49(1):59–70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG a kol. Defekt chemotaxe neutrofilních granulocytů u Jobova syndromu recidivujících „studených“ stafylokokových abscesů. Lanceta. 1974;2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, et al. Hyper-IgE syndrom s rekurentními infekcemi – autozomálně dominantní multisystémové onemocnění. N Engl J Med. 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, a kol. Dominantně negativní mutace v DNA-vazebné doméně STAT3 způsobují hyper-IgE syndrom. Příroda. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA, a kol. Mutace v STAT3 a diagnostická doporučení pro hyper-IgE syndrom. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. Al-Shaikhly T, Ochs HD. Hyper IgE syndromy: klinické a molekulární charakteristiky. Immunol Cell Biol. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y, Saito M. Molekulární mechanismy imunologických abnormalit u hyper-IgE syndromu. Ann NY Acad Sci. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS, et al. Vnitřní signalizace B lymfocytů prostřednictvím IL-21 receptoru a STAT3 je nezbytná pro vytvoření dlouhotrvajících protilátkových odpovědí u lidí. J Exp Med. 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/jem.20091706.

12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL, et al. STAT3 je vyžadován pro IL-21-indukovanou sekreci IgE z lidských naivních B buněk. Krev. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood{10}}.

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, et al. Molekulární mechanismy mukokutánní imunity proti druhům Candida a Staphylococcus. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. Béziat V, Li J, Lin JX a kol. Recesivní forma hyper-IgE syndromu narušením transkripce a aktivity STAT3 závislé na ZNF{2}}. Sci Immunol. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D, et al. Bialelická mutace v IL6ST kódující koreceptor GP130 způsobuje imunodeficienci a kraniosynostózu. J Exp Med. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/jem.20161810.

16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA, et al. Deficit ERBIN spojuje defekty STAT3 a TGF s atopií u lidí. J Exp Med. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM, et al. Genetická vazba syndromu hyper IgE na chromozom 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A, et al. Autozomálně dominantní deficit STAT3 a hyper-IgE syndrom: molekulární, buněčné a klinické rysy z francouzského národního průzkumu. Lék. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM a kol. Autosomálně dominantní hyper IgE syndrom v registru USENET. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ a kol. Klinické projevy a genetická analýza 17 pacientů s autozomálně dominantním hyper-IgE syndromem v pevninské Číně: nové zprávy a přehled literatury. J Clin Immunol. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.

21. Xiang Q, Zhang L, Liu X a kol. Autosomálně dominantní hyper IgE syndrom z jediného centra v Chongqing, Čína (2009–2018). Scand J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R, et al. První kohorta íránských pacientů se syndromem hyper imunoglobulinu E: dlouhodobé sledování a genetická analýza. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30(4):469–78. https://doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW a kol. Klinický profil hyper-IgE syndromu v Indii. Front Immunol. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021,626593.

24. Lougaris V, Pession A, Baronio M, et al. Italský registr primárních imunodeficiencí (Italian Primary Immunodeficiency Network; IPINet): dvacet let zkušeností (1999–2019). J Clin Immunol. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.

25. Pession A, Rondelli R. Sběr a přenos dat: model AIEOP. Transplantace kostní dřeně. 2008;41(Suppl 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008,52.

26. Převzato z http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Merli P, Novara F, Montagna D, et al. Hyper IgE syndrom: anafylaxe u pacienta s mutací N567D STAT3. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Asano T, Khourieh J, Zhang P a kol. Lidské varianty STAT3 jsou základem autosomálně dominantního hyper-IgE syndromu negativní dominancí. J Exp Med. 2021;218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D, et al. Mutace SH2-domény ve STAT3 u pacientů se syndromem hyper-IgE vedou k poškození funkce IL-10. Eur J Immunol. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. Esposito L, Poletti L, Maspero C, et al. Hyper-IgE syndrom: dentální implikace. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(2):147– 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G, et al. Pneumatokéla komplikovaná plísňovým plicním abscesem u Jobova syndromu. Úspěšná lobektomie s pomocí videotorakoskopie. Scand Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https://doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O, et al. Syndrom autosomálně dominantní hyper-IgE je spojen s výskytem infekcí v raném věku a/nebo novorozenecké vyrážky: důkaz z italské kohorty 61 pacientů se zvýšenými IgE. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):2072–5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, et al. Atopická dermatitida, STAT3- a DOCK8-hyper-IgE syndromy se liší vzorem senzibilizace na základě IgE. Alergie. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. Eberting CL, Davis J, Puck JM, et al. Dermatitida a novorozenecká vyrážka syndromu hyper-IgE. Arch Dermatol. 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP, et al. Hladiny plazmatické metaloproteinázy jsou dysregulovány v signálním převodníku a aktivátoru transkripčního 3 mutovaného hyper-IgE syndromu. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(5):1124– 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR, et al. Strategie léčby autosomálně dominantního hyper IgE syndromu a klinické výsledky. J Clin Immunol. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA a kol. Transplantace hematopoetických kmenových buněk řeší imunitní defekt spojený se STAT3- dominantně-negativním hyper-IgE syndromem. J Clin Immunol. 2021;41(5):934– 43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.