Lipidy a lipidové kapky, jeden z viníků vedoucích k CKD, jak je chytíte?

Předchozí studie naznačovaly, že tubulointersticiální fibróza je hlavním patologickým mechanismem progrese chronického onemocnění ledvin (CKD) a selhání ledvin. Stávající studie však zjistily, že smrt podocytů a ztráta funkce jsou také neoddělitelné od progrese CKD. Tyto patologické stavy jsou spojeny s diabetem a hypertenzí, ale také zahrnují přehlížený mechanismus akumulace tuku v renálním parenchymu a výskyt lipidových kapiček (LD) v renálních buňkách.

Kliknutím zobrazíte extrakt z cistanche tubulosa pro onemocnění ledvin

23. července 2023 zveřejnila Nature Reviews Nephrology recenzi ze Spojených států. Tento přehled poskytuje podrobné vysvětlení akumulace lipidů, cirkulujících lipidů a poškození ledvin způsobených LD a objasňuje vztah mezi lipidy a různými onemocněními ledvin, stejně jako odpovídající metody léčby.

Patofyziologické mechanismy lipidů

01 Fyziologický mechanismus

Ledviny mají velkou energetickou náročnost a zdroj energie není tabu. Glukóza (krevní cukr) a lipidy mohou být zdrojem energie pro ledviny. Triglyceridy se přeměňují na mastné kyseliny lipolýzou, která následně produkuje volné mastné kyseliny a ketolátky. Když jsou hladiny cukru v krvi nízké, ketolátky se budou dále rozkládat na adenosintrifosfát (ATP) za katalýzy acetylkoenzymu. Tento krok se nazývá mitochondriální oxidace mastných kyselin (FAO); když jsou hladiny cukru v krvi vysoké, ketolátky budou přeměněny na triglyceridy a uloženy v LD (obrázek 1 - Mitochondrie normálních ledvinových buněk). Stručně řečeno, lipidy jsou energetickým doplňkem pro ledviny, který dokáže účinně zmírnit problém nedostatečného zásobování ledvin energií při nízké hladině cukru v krvi.

Obrázek 1 Využití lipidů ledvinovými mitochondriemi ve zdravých stavech nebo CKD

Poznámky: modrá je mitochondrie zdravých ledvinových buněk; červená je mitochondrie ledvinových buněk v nemocném stavu.

02 Tři hlavní patologické mechanismy

① Cirkulující lipidy a lipidové kapičky

Časným znakem CKD je abnormální metabolismus lipidů s vysokým obsahem triglyceridů jako hlavním znakem. Mnoho studií navíc potvrdilo, že jiné cirkulující lipidy mají vysoký stupeň interakce s ledvinami, lipoprotein s nízkou hustotou (LDL), lipoprotein s vysokou hustotou (HDL) může ovlivnit systém renin-angiotenzin-aldosteron, prozánětlivé cytokiny , inzulínová signalizace a adipokiny. Výše uvedené signály úzce souvisí s diabetickým onemocněním ledvin (DKD), fokální segmentální glomerulosklerózou (FSGS), nefrotickým syndromem a Alportovým syndromem.

Na buněčné úrovni v důsledku přebytku cirkulujících triglyceridů a volných mastných kyselin (FFA) mají ledvinové buňky také zvýšený příjem FFA prostřednictvím proteinů vázajícího mastné kyseliny (FABP). V tomto případě se za prvé zvýší LD, což způsobí lipotoxicitu pro ledvinové buňky; za druhé, mitochondrie přijmou více FFA, což může vést k inhibici genů souvisejících s FAO, což povede ke snížení produkce ATP a nakonec povede k mitochondriálnímu selhání. Porucha funkce/funkce, neschopnost normálně dodávat energii buňkám ledvin; inhibice FAO nakonec povede k nestabilitě mitochondriální DNA (mtDNA), která prosakuje do cytoplazmy, čímž podpoří vznik zánětu. Výše uvedený mechanismus je jedním z důležitých důvodů pro výskyt CKD (obrázek 1-mitochondrie ledvin ve stavu onemocnění).

②Tuk kolem ledvin a dutin

U lidí s obezitou nebo dlouhodobě abnormálním metabolismem lipidů je riziko nadměrné akumulace tuku v perirenálních a ledvinových dutinách vyšší. Řada důkazů ukázala, že nadměrné množství perirenálního a renálního sinusového tuku může také ovlivnit endokrinní, imunitní a vazokonstrikční funkce pacientových ledvin, a tím spustit CKD (obrázek 2).

Obrázek 2 Vliv perirenálního a sinusového tuku na ledviny

Poznámky: Výše ​​uvedené tuky ovlivňují normální endokrinní regulaci, parakrinní regulaci a autokrinní regulaci ledvin, stejně jako uvolňování perivaskulárních relaxačních faktorů, vazokonstrikčních faktorů, imunitních regulačních faktorů a cytokinů.

Klinická data zjistila, že perirenální a sinusový tuk a dokonce i tuková tkáň v renálním parenchymu jsou spojeny s CKD. Objem perirenálního tuku negativně koreloval s hladinou eGFR pacientů a koreloval s mikroalbuminurií. Velké množství studií potvrdilo, že renální sinus a renální parenchymální tuk jsou rizikovými faktory pro rozvoj CKD u diabetických pacientů. U pacientů bez CKD bylo prokázáno, že renální sinusový tuk souvisí s expresí renálního fibroblastového růstového faktoru 21 (FGF-21), jednoho z charakteristických znaků poškození ledvin.

③Účinky nerovnováhy cholesterolu na ledviny

U normálních lidí jsou sterolem regulované vazebné proteiny 1 (SREBP1) a 2 (SREBP2) transportovány z endoplazmatického retikula do Golgiho aparátu, kde jsou štěpeny a poté transportovány do jádra k zahájení syntézy cholesterolu. Nově syntetizovaný cholesterol je přeměněn na esterifikovaný cholesterol (CE) sterol-O-acyltransferázou 1 (SOAT1) nebo transportován mimo plazmatickou membránu ATP-vazebným kazetovým transportérem A1 (ABCA1) a členem podrodiny G 1 (ABCG1), eventuálně LDL a HDL se tvoří v krvi. LDL a HDL v krvi se váží na PCSK9 na buněčné membráně a regulují intracelulární produkci cholesterolu (obrázek 3).

Obrázek 3 Mechanismus metabolismu cholesterolu v ledvinových buňkách u zdravých lidí

U pacientů s CKD jsou však klíčové regulátory rodiny PPAR, PPAR- a PGC-1, downregulovány a snižují expresi genů souvisejících s FAO, což vede k jaternímu X receptoru (LXR) a Farnesoidnímu X receptoru v játra pacientů. (FXR) je upregulován, aby produkoval více cholesterolu. Zvýšený cholesterol zvyšuje hladinu volného cholesterolu a hromadí se jako LD v buňkách ledvin. Zároveň by v důsledku snížené exprese ABCA1 a ABCG1 nebyl buňkami vylučován nadbytek cholesterolu, což by vedlo k hypercholesterolovaným buňkám. Hypercholesterolace je pro buňky toxická a vede k apoptóze (obrázek 4). Studie ukázaly, že nadměrný cholesterol povede hlavně k apoptóze podocytů, což má za následek řadu onemocnění ledvin.

Obrázek 4 Mechanismus metabolismu cholesterolu v ledvinových buňkách pacientů s onemocněním ledvin

Vztah mezi lipidy a různými onemocněními ledvin

I když tradičním rizikovým faktorem a běžnou komorbiditou onemocnění ledvin je abnormální metabolismus lipidů, který se klinicky projevuje jako dyslipidémie, jako je zvýšení triglyceridů. Lékaři však musí pochopit, že různé příčiny onemocnění ledvin způsobují různé mechanismy dyslipidémie. Pokud dokážete léčit příčinu, můžete získat dvojnásobný výsledek s polovičním úsilím. V současnosti odborníci rozdělují onemocnění ledvin do dvou kategorií, aby lékaři usnadnili jejich léčbu.

01 Diabetická nefropatie

Diabetes je charakterizován zvýšenou hladinou cukru v krvi, která zvyšuje hromadění tuku v ledvinách, otravuje ledvinové buňky a vede k apoptóze. Proto je u pacientů s DKD hlavním léčebným plánem příčiny hypoglykémie a kontrola glukózy.

02 Glomerulární onemocnění

Glomerulární onemocnění způsobuje zánět glomerulů, což může vést k abnormálnímu metabolismu lipidů. V souvisejícím výzkumu na lidských podocytech jsou funkce a lokalizace APOL1 v podocytech normálních lidí normální, které mohou normálně vylučovat cholesterol LD a normalizovat intracelulární koncentraci cholesterolu. Avšak APOL1 v podocytech lidí s glomerulárními chorobami je distribuován hlavně v endoplazmatickém retikulu a jeho exprese je abnormální, takže nemůže pomoci podocytům vylučovat cholesterol LD, což má za následek akumulaci cholesterolu v podocytech. Navíc apolipoprotein M (APOM) byl také vysoce variabilní u pacientů s onemocněním ledvin. Ačkoli je třeba dále objasnit roli APOM na metabolismus lipidů, klinické studie zjistily, že u pacientů s glomerulárními chorobami je exprese APOM v ledvinách a hladina APOM v plazmě významně nižší než u zdravých kontrol a jsou nezávislé související s eGFR. Předpokládá se, že plazmatický APOM může být novým biomarkerem progrese glomerulárního onemocnění.

Všechny výše uvedené studie naznačují, že abnormální metabolismus lipidů u pacientů s glomerulárními chorobami úzce souvisí s glomerulárním zánětem. Odborníci se domnívají, že opačnou příčinou dyslipidémie/abnormálního metabolismu lipidů u glomerulárních onemocnění je glomerulární zánět. Pouze po účinné kontrole glomerulárního zánětu může být pacientova dyslipidémie/abnormální metabolismus lipidů zcela obnovena do normálu.

léčba

V současné době je již řadu let studována hypolipidemická terapie onemocnění ledvin a některé léky jsou používány klinicky, jako jsou statiny, fibráty a ezetimib. V minulosti se věřilo, že léky snižující/regulující lipidy nemohou oddálit progresi CKD, ale mohou snížit riziko kardiovaskulárních příhod/smrt u pacientů. Vezmeme-li jako příklad statiny, mohou snížit LDL a zvýšit hladiny HDL u pacientů s CKD, a tím snížit riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů, ale nemohou oddálit progresi CKD. Nedávný nástup řady nových léků snižujících hladinu lipidů/lipidů však může zpochybnit výše uvedený koncept.

01 Niacin

Niacin je vitamín, který hraje důležitou roli v buněčném metabolismu, reguluje metabolismus cholesterolu a triglyceridů. U pacientů ve stádiu CKD 2-4, diabetu a dyslipidémii snížil niacin hladiny celkového cholesterolu, triglyceridů, LDL a fosfátů a zvýšil hladiny HDL. Je zajímavé, že v japonské populační studii byl příjem niacinu nepřímo spojen s progresí CKD.

02 Fibráty

Konvenční moudrost zastává názor, že fibráty lze použít pouze pro léčbu snižující hladinu lipidů. Metaanalýza 20 176 pacientů však prokázala zlepšení proteinurie, nikoli však eGFR a sérového kreatininu u pacientů léčených fibráty. Kromě toho pemafibrát, nový fibrát, zlepšil renální tubulární poškození a snížil hladiny FFA a oxidační stres u myší.

03 -dextrinový kroužek

Cyklodextriny jsou velké molekuly držené pohromadě polysacharidovými kruhy různých velikostí. In vitro studie -cyklodextrinu prokázaly, že snižuje akumulaci cholesterolu v podocytech a zabraňuje apoptóze podocytů. V myším modelu DKD snižuje -cyklodextrin riziko progrese onemocnění ledvin. Kromě toho měl -cyklodextrin podobné účinky u myší s FSGS a Alportovým syndromem.

04 induktor ABC

V současné době lze induktory ABC rozdělit na induktory ABCA1 a induktory ABCG1 podle různých cílů. Induktory ABCA1 mohou podporovat odtok cholesterolu z ledvinových buněk u různých onemocnění ledvin a na myších modelech DKD mohou induktory ABCA1 snižovat oxidační stres, snižovat proteinurii a obnovovat procesy v podocytech. Studie navíc ukázaly, že induktory ABCA1 zabraňují CKD u myší. Existuje však málo existujících studií o induktorech ABCG1, které pouze zjistily, že může indukovat odtok cholesterolu z ledvinových buněk.

05 Ezetimib a SSO

Předchozí studie ukázaly, že kombinace ezetimibu a statinů může snížit riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s CKD. Nedávná studie však ukázala, že ezetimib může snížit obsah tuku v renálním parenchymu. Navíc se sulfonyl-n-sukcinyloleát (SSO) v kombinaci s ezetimibem jeví jako renoprotektivní a snižuje nefrolipotoxicitu.

06 Aferéza

Aferéza je neléková léčba, která rychle odděluje krevní lipidy, jako je LDL, lipoprotein s velmi nízkou hustotou (VLDL) a další zánětlivé faktory. Když medikamentózní terapie nemůže kontrolovat krevní lipidy, aferéza může rychle a účinně snížit krevní lipidy, což je výhodné pro pacienty s CKD. Podle nedávné studie se zdá, že aferéza zpomaluje riziko progrese onemocnění ledvin zprostředkovaného lipidy.

Konečně hypoglykemická činidla, jako jsou inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT-2i), metformin a agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1RA).

Odkaz:

1. Mitrofanova A, Merscher S, Fornoni A. Dysmetabolismus ledvinových lipidů a akumulace lipidových kapének u chronického onemocnění ledvin. Nat Rev Nephrol. 27. července 2023