Mechanismus ochrany ledvin Cistanche: Aktivace arylového uhlovodíkového receptoru zprostředkovává onemocnění ledvin a renální karcinom

Aktivace arylového uhlovodíkového receptoru zprostředkovává onemocnění ledvin a renální buněčný karcinom

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstraktní

Thearyl uhlovodíkový receptor(AhR) je dobře známý ligandem aktivovaný cytoplazmatický transkripční faktor, který přispívá k buněčným odpovědím proti environmentálním toxinům a karcinogenům. AhR je aktivován řadou strukturně odlišných sloučenin z prostředí, mikrobiomu, přírodních produktů a metabolismu hostitele, což naznačuje, že AhR má spíše promiskuitní místo pro vazbu ligandu. Rostoucí studie ukázaly, že AhR může být aktivován řadou endogenních ligandů a indukovat expresi baterie genů AhR reguluje řadu fyziopatologických jevů, včetně buněčné proliferace, diferenciace, apoptózy, adheze a migrace. Tyto nové role rozšířily naše chápání signálních drah AhR a interakce endogenních metabolitů s AhR za homeostatických a patologických podmínek. Nedávné studie ukázaly, že AhR je spojena s kardiovaskulárním onemocněním (CVD),chronické onemocnění ledvin,a renální buněčný karcinom (RCC). V tomto přehledu shrnujeme ligandy odvozené ze střevní mikrobioty indukující aktivitu AhR u pacientů schronické onemocnění ledvin. CVD, diabetická nefropatie a RCC mohou poskytnout nový diagnostický a prognostický přístup pro komplexní poškození ledvin. Dále zdůrazňujeme polyfenoly z přírodních produktů jako AhRagonisty nebo antagonisty, které regulují aktivitu. Lepší pochopení strukturálně odlišných polyfenolů a biologických aktivit AhR by nám umožnilo osvětlit jejich molekulární mechanismus a objevit potenciální terapeutické strategie zaměřené na aktivaci AhR.Cistancheje známá tonická bylina, která dokáže vyživovat a chránit ledviny. V teorii tradiční čínské medicíny,Cistancheje nejlepší bylina na ledviny.Cistancheje bohatý na echinakosid, akteosid a flavonoidy.Tyto účinné složky vCistanchemůže snížit apoptózu ledvinových buněk a zvýšit proliferaci ledvinových buněk. Proto,Cistancheje přírodní doplněk ledvin.

klíčová slova:Arylový uhlovodíkový receptor, Chronické onemocnění ledvin, Střevní mikroflóra, Uremické toxiny, Karcinom ledvinových buněk, Přírodní produkty, Cistanche

Hui Zhao, Lin Chen, Tian Yang, Ya-Long Feng, Nosratola D. Vaziri, Bao-Li Liu, Qing-Quan Liu, Yan Guo a Ying-Yong Zhao

ledvinazraněnía nemoci lze předcházetcistanche

Pozadí

Indukce baterie genů kódujících enzymy metabolizující xenobiotika v reakci na chemické poškození je u mnoha organismů adaptivní reakcí. Thearyl uhlovodíkový receptor(AhR) je mediátorem toxické reakce všudypřítomných látek znečišťujících životní prostředí, jako jsou halogenované aromatické uhlovodíky, polycyklické aromatické uhlovodíky a koplanární polychlorované bifenyly [1–3], včetně 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-p- dioxin (TCDD), který má karcinogenní a teratogenní účinky [4]. AhR je popsána jako perioda senzoru prostředí-aryl uhlovodíkový receptornukleární translokátor-single minded (Per-ARNT-Sim) protein, který patří do rodiny základních transkripčních faktorů helix-loop-helix [5].

AhR signalizace a její ligandy

AhR signalizace

AhR je ligandem zprostředkovaný transkripční faktor, který se podílí na biologické detoxifikaci ligandů [6]. Jak je znázorněno na obr. 1, za bazálních podmínek se AhR nachází v cytoplazmě v neaktivním stavu jako součást komplexu vytvořeného se stabilizačními proteiny, včetně 2 molekul proteinu tepelného šoku 90 (HSP90), jedné molekuly cochaperonu p23 (P23). ) a jedna molekula X-asociovaného proteinu 2 (XAP2) [1]. Když se ligand naváže na AhR, komplex AhR/ligand/Hsp90/XAP2 se translokuje do jádra a dimerizuje se s AhR nukleárním translokátorem (ARNT). AhR je aktivována konformační změnou, která odhaluje jeho jadernou lokalizační sekvenci. Po fosforylaci AhR proteinkinázou C je komplex AhR translokován do jádra [7]. V jádře komplex uvolňuje protein, aby se mohl vázat na ARNT prostřednictvím své domény Per-ARNT-Sim, což vede k dimeru AhR-ARNT. Tento heterodimer AhR/ARNT je rozpoznán DNA-specifickým místem, 5′-GCGTG-3′, sekvencí DRE nebo XRE (prvek reagující na dioxin nebo xenobiotika) umístěnou v promotorech cílových genů a spouští jejich transkripce, jako je cytochrom P450, rodina 1, člen 1A (CYP1A1); cytochrom P450, rodina 1, člen 2A (CYP1A2); cytochrom P450, rodina 1, podrodina B (CYP1B1); represor AhR (AhRR); a cyklooxygenáza-2 (COX-2). AhR indukuje expresi xenobiotických enzymů, jako jsou geny pro cytochrom P450, potřebné k detoxikaci toxických ligandů AhR [1].

Aktivace AhR je primárně rozpoznána pro zprostředkování exprese genů metabolismu léků fáze I a fáze II, včetně CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6 a sulfotransferázy (SULT)1A1. Průběžné studie prokázaly, že dráha AhR je spojena s různými fyziologickými funkcemi a chorobnými procesy, jako je regulace diferenciace T-buněk a embryonálního/fetálního vývoje, zprostředkování oxidačního stresu a zánětlivé reakce [8–13]. Tradiční signalizace AhR nemůže vysvětlit všechny buněčné funkce připisované AhR. Kromě kanonické genové regulační dráhy byla popsána nekanonická AhR signalizace, která zahrnuje přeslechy s dalšími transkripčními faktory, včetně nukleárního faktoru kappa B (NF-κB), nukleárního faktoru-erytroidního-2-faktoru 2 (Nrf2), Ligand programované smrti 1 a aktivátorový protein 1 (zejména podjednotka RelA), hypofosforylovaný protein retinoblastomu, korepresorový estrogenový receptor a progesteronový receptor [14–16] (obr. 1 a 2). Kromě toho může cytosolická AhR aktivovat nesčetné množství dalších cytosolových proteinů, včetně -cateninu, Smads, mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) rodiny p38, kinázy regulované extracelulárním signálem (ERK) a Jun-NH2-terminální kinázy (JNK) [17] (obr. 2).

Ligandy aktivované AhR signalizace

Objevují se důkazy, že chronická expozice chemikáliím v životním prostředí prostřednictvím vzduchu a stravy, zejména perzistentním polutantům organických sloučenin, jako je TCDD nebo dioxin, způsobuje vedlejší účinky indukcí dráhy AhR aktivovanou ligandem [18–20] (obr. 1). Kromě toho existuje také nespočet endogenních kandidátů na ligand AhR, jako jsou eikosanoidy (např. lipoxin A4, bilirubin a lipopolysacharidy) a nespočet přirozeně se vyskytujících flavonoidů (např. resveratrol a kvercetin). Tyto endogenní metabolity byly identifikovány jako slabé ligandy AhR kvůli jejich nízké afinitě k AhR (např. bilirubin a indirubin). Bilirubin však může aktivovat AhR v určité koncentraci u určitých chorobných stavů, jako je žloutenka [21]. Lidský AhR se přednostně váže na indirubin ve srovnání s myším AhR [22].

Aktivace AhR prostřednictvím nízkomolekulárních uremických toxinů Metabonomika, která byla definována jako „kvantitativní měření dynamické multiparametrické metabolické odpovědi živých organismů na fyziopatologickou stimulaci nebo genetické modifikace“ [23, 24], se používá jako komplexní metoda k řeší změny v metabolitech s nízkou molekulovou hmotností (MW<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">

Klesající renální funkce vede k zadržování různých metabolitů [41–45], které jsou zadržovány v krvi a různých tkáních místo toho, aby byly vylučovány ledvinami [46]. Retence těchto metabolitů tedy přispívá k řadě onemocnění, zejménachronické onemocnění ledvina kardiovaskulární onemocnění (CVD) [47–50].Chronické onemocnění ledvinvede k retenci jednoho z nejdůležitějších metabolitů, tzv. uremických solutů. V roce 2003 klasifikovala European Uremic Toxin Work Group 90 uremických sloučenin [51]. Počet sloučenin/metabolitů se od té doby rozšířil [51]. Uremické toxiny jsou klasicky kategorizovány podle fyzikálně-chemických vlastností ovlivňujících jejich clearance dialýzou: molekuly s nízkou rozpustností ve vodě (MW<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 Da) a molekuly vázané na protein [52]. Uremické soluty vázané na proteiny se konvenční dialýzou špatně odstraňují. Z uremických toxinů jsou zvláště zajímavé uremické toxiny odvozené od tryptofanu, protože se podílejí na kardiovaskulární toxicitě a bylo prokázáno, že jsou silnými ligandy AhR [53, 54]. Tryptofan je esenciální aminokyselina nacházející se ve stravě. Jak je znázorněno na obr. 3, 95 procent tryptofanu může být metabolizováno kynureninovou cestou, která je zprostředkována enzymy omezujícími rychlost tryptofan 2,3-dioxygenáza (TDO) a indoleamin 2,3-dioxygenáza ( IDO) [55]. TDO je vysoce exprimován v játrech. IDO má dva izoenzymy, IDO1 a IDO2. Exprese IDO1 byla prokázána ve většině tkání [55]. Aktivita IDO vedoucí od tryptofanu ke kynureninu je ovlivněna poměrem tryptofan/kynurenin [56]. Tryptofan v séru je sníženchronické onemocnění ledvinpacientů, zatímco metabolity z kynureninové dráhy, včetně kynureninu, kyseliny kynurenové, 3-hydroxykynureninu, kyseliny anthranilové a kyseliny chinolinové, jsou zvýšené. Dvě další metabolické dráhy tryptofanu jsou serotoninová dráha, která produkuje melatonin, a indolová metabolická dráha, která produkuje indolové sloučeniny, včetně indoxylsulfátu (IS), indol-3-kyseliny octové (IAA) a indoxylu{{2} }d glukuronid (IDG) (obr. 3). V indolické dráze je tryptofan přeměněn na indol prostřednictvím střevní mikroflóry a absorbován do krevního oběhu [57] (obr. 3). Například tryptofanáza produkovaná z Escherichia coli metabolizuje dietní tryptofan na indol a jeho deriváty [58]. V játrech je indol pocházející z bakterií dále metabolizován na IS prostřednictvím lidského SULT1A1 [59]. Kromě toho je indol oxidován na IS mikrozomálním CYP2E1 [60]. IAA je produkována přímo ve střevě metabolismem tryptofanu nebo endogenně ve tkáni prostřednictvím tryptaminu [60]. Například tryptofan monooxygenáza produkovaná Arthrobacter prochází a tryptofan dekarboxyláza produkovaná Clostridium sporogenes přeměňuje tryptofan na AhR ligandy IAA a tryptamin [61–63]. Ve zdravém stavu vykonává lidská střevní mikroflóra v těle několik činností. Střevní mikroflóra žije v komenzálním vztahu se svým hostitelem, chrání před patogeny, moduluje imunitní systém a reguluje endogenní metabolismus lipidů a sacharidů, čímž udržuje nutriční rovnováhu [64]. Rostoucí počet nedávných studií prokázal, že změny střevní mikroflóry jsou spojeny s mnoha nemocemi, jako je rakovina, obezita, cukrovka, kardiovaskulární onemocnění, zánětlivé onemocnění střev a onemocnění ledvin [65]. Stále více se uznává, že metabolismus střevní mikroflóry přispívá k tvorbě enormních uremických toxinů [66–69].

Přestože uremické toxiny přispívají k různým onemocněním spojeným s různými mechanismy účinku, některé metabolity, jako jsou metabolity aromatických uhlovodíků a deriváty indolu, byly prokázány jako endogenní ligandy AhR, a mohly by tak vyvolat aktivaci AhR [70]. Další studie ukázala, že se zdá, že AhR snímá mikrobiální poškození a faktory bakteriální virulence, což představuje nový ligand AhR [71]. Stále více důkazů také prokázalo, že uremické toxiny odvozené z metabolismu tryptofanu, jako je IS, IAA a IDG, jsou uznávány jako nejdůležitější endogenní ligandy AhR, a mohou tak spouštět aktivaci AhR [72, 73] (obr. 3). IS, IAA a IDG mohou aktivovat signalizaci AhR prostřednictvím přímé vazby na komplex AhR/Hsp90/XAP2. IS i IAA upregulují osm genů AhR, včetně CYP1A1 a CYP1B1 [74].

IS byl uváděn jako jeden z nejdůležitějších uremických toxinů. Byl zkoumán panel derivátů indolu včetně tryptofanu, indolu, IS, IAA a indol 3-methanolu jako ligandů AhR [59]. IS byl prokázán jako silný endogenní ligand, který selektivně aktivuje lidský AhR na nanomolární úrovni v primárních lidských hepatocytech a zprostředkovává transkripci více genů AhR, včetně CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, interleukinu 6 a sérového amyloidu A1. Kromě toho IS vykazuje 500-krát větší účinnost při transkripční aktivaci lidského AhR ve srovnání s myším AhR [59]. Zjištění struktury a funkce ukázala, že sulfátová skupina je důležitým faktorem pro účinnou aktivaci AhR. Vazebné analýzy kompetice ligandů ukázaly, že IS je přímý ligand AhR [59]. Předchozí studie ukázaly, že IS potlačuje proliferaci endotelu, inhibuje hojení ran a spouští oxidační stres [72]. IS se podílí na kardiovaskulární mortalitě a klasických rizikových faktorechChronické onemocnění ledvinpacientů. Bazální hladiny AhR regulují funkci podocytů za normálních okolností a upregulace aktivace AhR v podocytech prostřednictvím IS přispívá k glomerulárnímu poškození [75]. Aktivovaná AhR pomocí IS spouští prozánětlivý fenotyp, poškození podocytů a glomerulární poškození in vivo i in vitro [75]. Jiná studie uvádí, že zvýšený IS ovlivnil metabolismus železa při indukci adeninuChronické onemocnění ledvinmyši účastí na regulaci hepcidinu prostřednictvím AhR a drah oxidačního stresu [76]. Navíc aktivace AhR zprostředkovala IS-zprostředkovanou upregulovanou expresi monocytového chemoatraktantního proteinu-1 (MCP-1) v lidských endoteliálních buňkách pupečníkové žíly (HUVEC) [77]. IAA je další důležitý uremický toxin. IAA aktivuje signální dráhu AhR/p38MAPK/NF-κB, která indukuje expresi COX-2, a IAA zvyšuje produkci reaktivních forem kyslíku in vivo i in vitro [78]. Sérový IS nebo IAA proto mohou být nezávislým ukazatelem kardiovaskulárních příhod a mortality uchronické onemocnění ledvinpacientů.

Další toxiny z metabolismu tryptofanu uváděné jako AhR ligandy jsou z kynureninové dráhy. Kyselina kynurenová může indukovat signální dráhu AhR u pacientů schronické onemocnění ledvin[79]. Kromě toho 5/6 Nx potkanů ​​vykazuje vysoké hladiny sérového kynureninu a 3-hydroxykynureninu a významně zvyšuje expresi AhR a CYP1A1 mRNA v kostní tkáni ve srovnání s kontrolními potkany [80]. Zejména hladina kynureninu v séru, poměr kynurenin/tryptofan v séru a exprese mRNA AhR a CYP1A1 jsou nižší u 3-měsíčních 5/6 Nx potkanů ​​ve srovnání s 1-měsíčními 5/6 Nx krysy [80].

Aktivace AhR zprostředkovává poškození ledvin AhR dráha je aktivována vChronické onemocnění ledvinPacienti sChronické onemocnění ledvinjsou vystaveni vysoké hladině uremických toxinů, což způsobuje zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění. Několik uremických toxinů, jako je IS, IAA a IDG, jsou agonisté AhR. Nejnovější studie prokázala, že AhR byla aktivována u pacientů schronické onemocnění ledvinetapa 3 až 5D [81]. AhR-aktivační potenciál (AhR-AP) silně koreluje s koncentrací eGFR a IS. Exprese krevních cílových genů AHR, včetně CYP1A1 a AhRR, je upregulovánaChronické onemocnění ledvinpacientů ve srovnání se zdravými kontrolami [81]. Další studie prokázala, že 5/6 nefrektomizovaných (5/6 Nx) myší vykazovalo zvýšení sérového AhR-AP a indukci exprese mRNA CYP1A1 v srdci a aortě, které chyběly u AhR-/-Chronické onemocnění ledvinmyši [81]. Po sériové injekci IS byla pozorována zvýšená hladina AhR-AP v séru a zvýšená hladina mRNA CYP1A1 v aortách a srdcích myší WT, nikoli však u myší AhR−/− [81]. Celkově vzato tyto výsledky naznačují, že signální dráha AhR je aktivována jak u myší, tak u pacientů schronické onemocnění ledvin.

Další studie prokázala, že indolické uremické soluty upregulovaly expresi tkáňového faktoru dráhou závislou na AhR u pacientů schronické onemocnění ledvin(fáze 3-5D) ve srovnání se zdravými kontrolami, což vyvolává „dioxinový“ efekt. Zvýšené tkáňové faktory pozitivně korelovaly se sérovými koncentracemi IS a IAA u pacientů schronické onemocnění ledvin(fáze 3-5D) [74]. U HUVEC, léčba IS a IAA dále upregulovala expresi osmi genů AhR: CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, transformující růstový faktor -3, prostaglandin G/H syntáza a cyklooxygenáza, CDD-indukovatelná poly(ADP-ribóza) polymeráza, chemokinový (C–C motiv) receptor 7 a AhRR, represor AhR [74]. Účast aktivace AhR na produkci tkáňového faktoru byla objasněna inhibicí siRNA a inhibitorem AhR geldanamycinem [74]. Tyto nálezy byly zesíleny v mononukleárních buňkách periferní krve. Exprese a aktivita tkáňových faktorů byla také zvýšena pomocí TCDD. Kromě toho hladina IS významně koreluje jak s AhR, tak s aktivitami tkáňového faktoru u pacientů s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) [82]. IS aktivuje dráhu AhR v primárních lidských buňkách hladkého svalstva cév aorty a AhR přímo interaguje s tkáňovými faktory a stabilizuje je. Antagonista Te AhR inhibuje tkáňový faktor, zvyšuje ubikvitinaci a degradaci tkáňového faktoru a inhibuje trombózu a endovaskulární poškození [82]. Navíc monocyty reagují na IS prostřednictvím AhR signalizace a následně upregulují expresi tumor nekrotizujícího faktoru alfa u pacientů s ESRD [83]. Celkově tato zjištění naznačují, že aktivace AhR je klíčovým mechanismem spojeným se škodlivými kardiovaskulárními chorobamichronické onemocnění ledvin.

Knockout AhR však vede ke změně renálních a jaterních fenotypů u myší i potkanů ​​[84]. Knokautované myši AhR vykazují změny v jaterní funkci a v játrech otevřený ductus venosus. AhR-knockout potkani vykazují změny v močovém traktu, včetně bilaterální dilatace ledvin (hydronefróza), sekundární tubulární a uroepiteliální degenerativní změny a bilaterální dilatace močovodu (hydroureter) [84]. Jiná studie ukázala, že aromatické uhlovodíky mohou kompenzovat funkci ledvinových buněk zásahem do mitochondriální funkce a homeostázy glutathionu a podílejí se na nefrotoxicitě vůči této heterogenní třídě chemikálií v mezenchymální i epiteliální populaci [85]. Kromě toho může stimulace AhR představovat nový renoprotektivní účinek, který pravděpodobně zahrnuje mobilizaci a nábor Tregs a kmenových buněk do poškozené ledviny [86].

Hladina IS v séru se u chronicky hemodialyzovaných pacientů pohybuje mezi 7 a 343 μM (průměrná hodnota: 120–140 μM) [87]. IS cirkuluje ve formě vázané na albumin a volné formě. U hemodialyzovaných pacientů je přibližně 90 procent IS vázáno na sérové ​​proteiny, což ukazuje, že hladina volného IS v séru je 12 μM, což je účinná hladina, která z velké části vede k indukci aktivity AhR v kultivovaných buňkách [88]. Hladina Te IS je nejvyšší v ledvinách a nižší v plicích, játrech a srdci u nefrektomizovaných potkanů ​​[89]. Potkani s chronickým selháním ledvin vykazovali šestkrát vyšší hladiny IS v ledvinových tkáních a 71 μM IS v ledvinovém homogenátu. Pokud tato zjištění odrážejí hladinu IS ledvinové tkáně u pacientů s ESRD, dalo by se očekávat, že AhR by mohla být plně aktivována a že aktivace AhR by dále zvýšila expresi cílových genů AhR, jako jsou CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 a COX{{ 17}}. Jiná studie ukázala, že exprese proteinu CYP1A2 v ledvinách a játrech byla u potkanů ​​s chronickým selháním ledvin výrazně upregulována [90]. Kromě toho může TCDD zprostředkovat hydronefrózu u myší [91]. Toxicita TCDD je indukována výhradně AhR, a proto by mohla poskytnout vodítko pro inhibiční účinky zvýšené aktivity AhR zprostředkované vysokými hladinami IS.

Volný IS, nikoli IS vázaný na albumin, může aktivovat AhR. Jedna studie zkoumala vliv na albumin vázaný a volný IS na aktivaci AhR pomocí hladin IS pozorovaných u různých stádií pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Reportérový test řízený AhR ukázal, že obě formy IS zprostředkovávaly na dávce závislou transkripci AhR v buňkách hladkého svalstva cév [82]. Hladina IS ekvivalentní hladinám zjištěným v časných stádiích pacientů s chronickým onemocněním ledvin také zvýšila transkripci AhR, která byla v závislosti na dávce inhibována antagonistou AhR CB7993113. Podobně IS upreguloval expresi endogenních cílových genů AhR CYP1A1, CYP1A2 a AhRR, z nichž všechny byly zrušeny antagonistou AhR [82]. Jen málo studií však zkoumalo účinek IS na aktivitu AhR v renálních proximálních tubulárních buňkách. Celkově tyto výsledky ukazují, že zvýšená aktivita AhR v ledvinách může být spojena s vysokou hladinou IS u onemocnění ledvin.

AhR dráha je aktivována u diabetické nefropatie Diabetická nefropatie se stala velkým globálním zdravotním problémem. Bylo publikováno, že sérová transaktivační aktivita AhR je vyšší u pacientů s diabetem 2. typu s diabetickou nefropatií s mikroalbuminurií, mikroalbuminurií a ESRD než u jedinců s normoalbuminurií [92]. Sérové ​​ligandy AhR korelují s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR), hladinou sérového kreatininu, systolickým krevním tlakem, glykovaným hemoglobinem a trváním diabetu. Vysoká transaktivační aktivita AhR je nezávislým rizikovým faktorem diabetické nefropatie [92]. Studie na streptozotocinem indukovaných diabetických myších ukázala, že nedostatek AhR snižuje indukci COX-2/prostaglandin E2, aktivitu NADPH oxidázy, oxidační stres, peroxidaci lipidů a N-Ɛ-karboxymethyllysin [93]. N-Ɛ-karboxymethyl lysin významně zvýšil AhR/COX-2 DNA vazebnou aktivitu, reciprocitu protein-DNA, genovou regulaci a akumulaci ECM v renálních proximálních tubulárních buňkách a mezangiálních buňkách, což by mohlo být zvráceno transfekcí siRNA-AhR [93]. Kromě toho bylo indikováno, že dysfunkce lidských ledvin, ke které dochází v důsledku diabetické nefropatie, vede k vysokým hladinám IS v séru [59].

AhR je spojen s RAS

Systém renin-angiotenzin (RAS) hraje klíčovou roli v progresi chronického onemocnění ledvin. Několik studií ukázalo, že AhR je spojena s RAS. IS například snižuje expresi receptoru Mas v aortách normotenzních a hypertenzních potkanů ​​[94]. Další studie prokázala, že IS downreguloval expresi receptoru Mas prostřednictvím AhR/NF-κB a zprostředkovával buněčnou proliferaci a expresi tkáňového faktoru v buňkách hladkého svalstva lidské aorty. Ang-(1-7) potlačil expresi tkáňového faktoru zprostředkovanou IS a buněčnou proliferaci inhibicí fosforylovaného ERK1/2 a NF-κB [94]. Kromě toho je exprese receptoru Mas downregulována v ledvinách potkanů ​​s chronickým onemocněním ledvin [95]. IS indukuje downregulaci exprese receptoru Mas prostřednictvím signální dráhy OAT3/AhR/STAT3 v proximálních tubulárních buňkách [95]. Downregulace Mas receptoru zprostředkovaná Te IS se podílí na upregulaci transformačního růstového faktoru-beta 1 v proximálních tubulárních buňkách. Jiná studie ukázala, že IS indukoval aortální expresi proreninového receptoru a reninu/proreninu prostřednictvím transportéru organických aniontů 3-indukovaného vychytáváním, tvorbou reaktivních forem kyslíku a aktivací AhR a NF-κB p65 v buňkách hladkého svalstva cév [96]. Aktivace proreninového receptoru indukovaná Te IS podporuje expresi tkáňového faktoru a buněčnou proliferaci v buňkách hladkého svalstva cév [96].

AhR dráha je aktivována u rakoviny močového systému

Dráha AhR se účastní karcinogeneze [97]. Bylo prokázáno, že AhR je exprimován hlavně v jádrech pokročilého karcinomu ledvin z jasných buněk (RCC) a lymfocytech infiltrujících tumor a jeho exprese koreluje se stádiem patologického tumoru a histologickým stupněm [98]. Matrixové metaloproteinázy (MMP) patří do rodiny endopeptidáz závislých na zinku a jsou považovány za terapeutické cíle u onemocnění ledvin [99]. Aktivace AhR upreguluje expresi mRNA svých cílových genů CYP1A1 a CYP1B1 a podporuje invazi zvýšením exprese mRNA MMP-1, MMP{10}} a MMP-9 a downregulací exprese mRNA E -cadherin v lidských buněčných liniích RCC, včetně 786-O a ACHN [98]. Kromě toho siRNA pro AhR downregulovala CYPs a inhibovala invazi rakovinných buněk doprovázenou downregulací MMP v 786-O buňkách [98]. Tato zjištění naznačují, že AhR reguluje buněčnou invazi RCC zapojenou do nádorové imunity. Stejná studijní skupina ukázala, že jaderná exprese AhR také významně souvisela s patologickým T stádiem, histologickým stupněm, invazí a postižením lymfatických uzlin u pacientů s uroteliálním karcinomem horních močových cest [100]. Exprese AhR je považována za nezávislý prediktor přežití specifického pro onemocnění. Buňky T24 UC indukované TCDD vykazovaly upregulovanou mRNA expresi AhR, CYP1A1 a CYP1B1 doprovázenou upregulovanou mRNA expresí MMP-1 a MMP-9 a zvýšenou invazi T24 buněk [100]. Kromě toho buňky T24 transfekované siRNA pro AhR vykazovaly down-regulovanou expresi mRNA AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP-1, MMP-2 a MMP-9 a indikovaly sníženou schopnost invaze [100]. Celkově tato zjištění naznačují, že AhR hraje důležitou roli v invazivitě rakovinných buněk a může sloužit jako prognostický biomarker a potenciální terapeutický cíl pro pacienty s rakovinou močového systému.

Přírodní produkty, jako jsou agonisté nebo antagonisté AhR při onemocnění ledvin a karcinomu ledvin

Polypeptidy transportující organické anionty a transportéry organických aniontů hrají klíčovou roli v eliminaci uremického toxinu ledvinami. Člen rodiny transportérů organických aniontů 4C1 (SLCO4C1) jako nosiče rozpuštěných látek je jediný polypeptid transportující organické anionty exprimovaný na bazolaterální straně lidských renálních proximálních tubulárních buněk a moduluje vylučování uremického toxinu. Nadměrná exprese lidského SLCO4C1 v ledvinách potkana podporuje renální vylučování uremického toxinu a snižuje kardiomegalii, hypertenzi a zánět ledvin při selhání ledvin [101]. Statin indukuje expresi SLCO4C1 prostřednictvím AhR vazbou na XRE v jeho promotorové oblasti [101]. Podávání statinů podporuje eliminaci uremických toxinů a zmírňuje poškození orgánů u potkaního modelu selhání ledvin. MikroRNA hrají důležitou roli v mechanismu buněčné obrany. Bylo hlášeno, že miR-125b je transkripčně aktivován Nrf2 a mohl by být inhibitorem represoru AhR u myší indukovaných cisplatinou, což přispívá k ochraně ledvin před akutním poškozením ledvin [102].

Přírodní produkty na klinice byly považovány za alternativní terapii pro prevenci a léčbu mnoha nemocí po celém světě [103–107]. Přírodní produkty také nadále poskytují proteinový a jedinečný zdroj nových bioaktivních hlavních kandidátů na objevování léků [108–115]. Četné studie prokázaly řadu sloučenin odvozených od přírodních produktů, které mohou přímo aktivovat nebo inhibovat AhR [116–119]. Již v 70. letech 20. století několik studií uvedlo, že ligandy AhR z rostlinných extraktů nebo materiálů pocházejících z rostlin zprostředkovávají aktivitu CYP1A1 [120, 121]. Jak je znázorněno na obr. 3, zástupci čeledi brukvovitých, jako je brokolice, růžičková kapusta, bílé zelí a květák, mají bohaté zdroje glukobrassicinu nebo glukosinolátových konjugátů, které produkují indol-3-karbinol (I3C) a indol{{ 16}}acetonitrilu (I3AC) pomocí enzymatického štěpení během žvýkání [122, 123]. I3C a I3AC se mohou vázat a aktivovat AhR. Indolo[3,2,-b]karbazol (ICZ) a 3,3'-diindolylmethan (DIM) jsou dva hlavní kyselé kondenzační produkty I3C. ICZ má vyšší afinitu k AhR ligandu ve srovnání s jinými přírodními produkty [124]. 3,3′-Diindolylmethan je zavedeným agonistou AhR [124]. Glukosinolátové konjugáty mohou aktivovat AhR u myší a lidí [121, 125]. Po konzumaci glukosinoláty podléhají hydrolýze, přenášejí I3C, ICZ, DIM a ([2-(indol-3- ylmethyl)-indol-3-yl] indol-3-ylmethan (LTr1) , které slouží jako agonisté AhR [121]. Tyto sloučeniny se podílejí na expresi AhR ve střevě potřebné pro udržení vrozených lymfoidních buněk a intraepiteliálních lymfocytů. Tyto nálezy prokazují důležitou souvislost mezi dietními faktory, AhR a střevní imunitou. Následně studie prokázaly že některé sloučeniny z přírodních produktů, jako je I3C, kurkumin, kvercetin, resveratrol, 7,8-dihydrorutakarpin, dibenzoylmethan a karotenoidy (kanthaxanthin, astaxanthin a -apo-8′-karotenal), by mohly kompetitivně se váží na AhR a/nebo zprostředkovávají expresi genů závislých na AhR [116, 117, 123, 126].

Polyfenoly jsou široce rozšířené sloučeniny v celé rostlinné říši [127]. Vyznačuje se použitím klasické chemické struktury fenolového kruhu. Podle množství fenolového kruhu ve sloučeninách a přístupu, který používají, se polyfenoly dělí do 5 kategorií: flavonoidy, fenolové kyseliny, stilbeny, lignany a taniny [128]. Flavonoidy a fenolové kyseliny jsou nejhojnějšími polyfenoly v každodenní stravě a lze je dále rozdělit do několika kategorií podle stupně oxidace kyslíkového heterocyklu, včetně flavonolů, flavonolů, flavanonů, flavonů, isoflavonů, proanthokyanidinů a antokyanů [128]. Flavonoidy z přírodních produktů tvoří největší kategorii AhR ligandů [117, 129, 130]. Flavonoidy, jako je kaempferol, (–)-epigalokatechin galát, luteolin, myricetin, epigallocatechin, morin, galangin, eriodictyol, tangeritin, apigenin a naringenin, jsou většinou antagonisty AhR, ale některé z nich, včetně chrysinu, quericaleinu, icariin, tangeritin a tamarixetin jsou agonisté AhR [116, 117, 126]. Kromě interakce s AhR je mnoho flavonoidů také substráty pro CYP1A1. Tyto flavonoidy jsou široce distribuovány v léčivých rostlinách, ovoci, zelenině a čajích a koncentrace flavonoidů v lidské krvi jsou v nízkém mikromolárním rozmezí, což jsou hladiny dostatečné k inhibici/aktivaci AhR [116]. Není tedy překvapivé, že extrakty mnoha přírodních produktů vykazují agonistickou a/nebo antagonistickou aktivitu AhR. Proto přírodní produkty běžně zahrnují ligandy AhR nebo přírodní produkty, které lze přeměnit na ligandy AhR, a jako takové jsou flavonoidy největší třídou přirozených ligandů AhR, které jsou dostupné pro lidi a zvířata. Rostoucí důkazy prokázaly, že polyfenoly, zejména flavonoidy, jako modulátory AhR, jsou široce používány pro regulaci střevního imunitního systému a léčbu nádorů [116–118, 131, 132], ale pouze několik studií uvádí, že přírodní produkty regulují AhR. při poškození ledvin.

Aristolochové kyseliny, jako je kyselina aristolochová I (AAI) a kyselina aristolochová II, se strukturou nitrofenolthrenkarboxylových kyselin, jsou hlavní aktivní složkou druhů Aristolochia [133]. Bylo známo, že aristolochové kyseliny mají protizánětlivé vlastnosti, dokud nebyla v Belgii nalezena první příčina nefropatie, která je nyní považována za nefropatii aristolochové kyseliny (AAN) [134].

Expozice AA byla nedávno implikována u balkánské endemické nefropatie a byla spojena s uroteliálním karcinomem [135, 136]. Mechanismus odhalil, že nefrotoxicita zprostředkovaná AAI je spojena s deficiencí jaterně specifické NADPH-cytochrom P450 reduktázy a indukce CYP1A významně snižuje toxicitu ledvin indukovanou AAI [134]. Baicalin významně zmírňuje toxicitu ledvin zprostředkovanou AAI prostřednictvím indukce CYP1A1 a CYP1A2 v játrech závislé na AhR [137]. Tanshinon I podporuje metabolismus AAI a zabraňuje poškození ledvin zprostředkovanému AAI indukcí jaterních CYP1A1 a CYP1A2 in vivo [138].

Cistancheje jedním z devíti nesmrtelných léků na chronické onemocnění ledvin

Již od starověku byl zaznamenán jako vysoce kvalitní výživný léčivý materiál. A jako léčivá složka se v lidské historii používá již více než 2,000 roky. může podporovat proliferaci ledvinových buněk a snižovat apoptózu ledvinových buněk.Cistanchemá účinky na povzbuzení ledvin, léčbu infekcí ledvin, léčbu nefritidy a selhání ledvin. Na základě své účinnosti je široce používán v lékařském, zdravotnickém a kosmetickém průmyslu.

Závěrečné poznámky

Zpočátku byla AhR objevena jako chemická signální molekula, která zprostředkovává toxické reakce od látek znečišťujících životní prostředí. V posledních letech rostoucí studie o ligandech AhR prokázaly nebývalou expanzi z exogenních toxických reakcí do mnoha biologických a medicínských oborů, jako je rakovina, regulace imunity, kardiovaskulární onemocnění a onemocnění ledvin, signalizace AhR vykazuje řadu biologických funkcí. které rozšířily svou klasickou transkripční funkci do regulace cytosolické signální dráhy a mají nové endogenní ligandy, které se mohou vázat a aktivovat genovou expresi závislou na AhR. Ačkoli se nedávno publikované ligandy AhR značně rozšířily, mnoho souvisejících studií AhR je stále velmi náročných a v budoucnu by mělo být vynaloženo velké úsilí.

Za prvé, strukturní identifikace ligandů AhR by mohla poskytnout pohled na nové exogenní a endogenní ligandy AhR. Ačkoli frakcionační přístupy biologických vzorků nemohly v minulosti identifikovat mnoho endogenních ligandů, nejnovější vývoj vysoce výkonných, rychlých a citlivých metabolomických přístupů poskytuje cesty pro identifikaci, izolaci a charakteristiku nových AhR ligandů ze stopových množství komplexních matric a biologických vzorků. Metabolomika a lipidomika byly úspěšně využity k objevení a identifikaci různých nových endogenních ligandů AhR, zejména metabolitů obsahujících aromatické uhlovodíky (uremické toxiny), jak na zvířecích modelech, tak na pacientech s chronickým onemocněním ledvin [50,{3}}]. Celkově charakterizace spektra endogenních ligandů AhR poskytne nové molekulární a biochemické mechanismy, kterými mohou ligandy indukovat aktivaci AhR.

Za druhé, přírodní produkty byly široce používány pro prevenci a intervenci bezpočtu nemocí po celém světě. Badatelé odhalili zajímavý trend ve vývoji léků na počátku 2. století: návrat k přírodě jako zdroji nových potenciálních látek [144,145]. Přírodní produkty mají širokou škálu biologických aktivit a byly nepřetržitým zdrojem nových léků, které přispěly k přibližně 46 procentům léků schválených Food and Drug Administration v letech 1981 až 2014 [146-149]. Výše uvedené studie prokázaly, že flavonoidy jsou antagonisty nebo agonisty AhR. Flavonoidy jsou široce distribuovány v přírodních produktech, jako jsou léčivé rostliny, ovoce, zelenina a čaje. K dnešnímu dni bylo z přírodních produktů identifikováno více než 15000 flavonoidů[150]. Vzhledem k jejich důležitosti v regulaci aktivity AhR by mělo být vynaloženo velké úsilí na další zkoumání regulace flavonoidů na aktivitu AhR. Lepší pochopení jejich chemických struktur a biologické aktivity AhR bude důležité pro odhalení jejich dalšího potenciálu jako terapeutických léčiv a jejich molekulárního mechanismu.

Za třetí, uremické toxiny z metabolismu tryptofanu a dioxiny z environmentálních polutantů aktivují signální dráhu AhR. Tyto toxiny indukují aktivaci leukocytů a endoteliální dysfunkci, což způsobuje trombózu a zánět, stejně jako zvýšený vaskulární oxidační stres. Uremické toxiny z metabolismu tryptofanu, které aktivují AhR, vysvětlují, jak tyto toxiny přispívají ke KVO u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Tyto mechanismy toxicity uremických toxinů mohou poskytnout nové potenciální terapeutické přístupy zaměřené na aktivaci AhR. Ačkoli několik experimentů prozkoumalo vztah mezi aktivitou AhR a různými onemocněními ledvin analýzou cílových genů AhR jak na zvířecích modelech, tak na pacientech s chronickým onemocněním ledvin, AhR u onemocnění ledvin je ve srovnání s rakovinou a imunitním onemocněním stále v plenkách. Vysokovýkonnou metabolomikou bylo identifikováno velké množství metabolitů, zejména uremických toxinů, i když počet je nedostatečný. Měly by být provedeny další studie o účinku nových metabolitů na aktivitu AhR. Kromě toho může dráha AhR interagovat s Wnt/-kateninem, transformujícím růstovým faktorem/kostním morfogenetickým proteinem a signálními dráhami Notch a také dráhami tyrosinkinázového receptoru, včetně receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, receptoru keratinocytového růstového faktoru a epidermálního růstu. receptor faktoru u několika lidských onemocnění [118]. Mnoho studií dobře zdokumentovalo, že dráhy transformujícího růstového faktoru / kostního morfogenetického proteinu, Wnt/-kateninu, signalizace Notch a tyrosinkinázového receptoru se podílejí na chronickém onemocnění ledvin [151,152]. Jen málo studií prokázalo, zda AhR může interagovat s těmito signálními cestami u onemocnění ledvin.

Konečně, bez ohledu na slibné translační a klinické aplikace AhR, většina v současnosti dostupných znalostí o jeho fyziopatologické funkci byla prokázána pomocí zvířecích modelů, což vedlo k určitým omezením pro přímý přenos výsledků na pacienty. Velké úsilí se v budoucnu jistě zaměří na validaci dat z experimentů na zvířatech až po klinickou aplikaci a ve studiích o AhR bude s největší pravděpodobností hrát důležitou roli systémová biologie včetně genomiky, transkriptomiky, proteomiky, metabolomiky a lipidomiky. To jsou zajímavé oblasti pro budoucí studium. Je velmi pravděpodobné, že budoucí studie poskytnou nové diagnostické a prognostické přístupy pro komplexní lidská onemocnění a mohou vytvořit nové terapeutické strategie zaměřené na aktivaci AhR.

cistancheumětléčit onemocnění ledvin zlepšit funkci ledvin

Financování

Tuto studii podpořila NationalNaturaScience Foundation of China (Nos81673578,8187298S5).

Dostupnost dat a materiálů

Nelze použít

Etický souhlas a souhlas s účastí

Nelze použít

Souhlas se zveřejněním

Nelze použít

Konkurenční zájmy

Autoři diskutují o tom, že mají protichůdné zájmy

Reference

1. Denison MS, Nagy SR. Aktivacearyl uhlovodíkový receptorstrukturně odlišnými exogenními a endogenními chemikáliemi. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003;43:309–34.

2. Roger HM, Licht TR. Mikrobiální katabolity tryptofanu ve zdraví a nemoci. Nat Commun. 2018;9:3294.

3. Tete A, Gallais I, Imran M, Chevonne M, Liamin M, Sparfel L, Bucher S, Burel A, Podechard N, Appenzeller BMR a kol. Mechanismy podílející se na smrti steatotických hepatocytů WIF-B9 koexponovaných benzo[a]pyrenu a ethanolu: možná klíčová role pro xenobiotický metabolismus a oxid dusnatý. Free Radic Biol Med. 2018;129:323–37.

4. Denison MS, Vella LM. Jaterní Ah receptor pro 2,3,7,8-tetrarch-rodibenzo-p-dioxin: druhové rozdíly v disociaci podjednotek. Arch Biochem Biophys. 1990;277:382–8.

5. Das DN, Naik PP, Mukhopadhyay S, Panda PK, Sinha N, Meher BR, Bhutia SK. Eliminace dysfunkčních mitochondrií prostřednictvím mitofágie potlačuje benzo[a]pyrenem indukovanou apoptózu. Free Radic Biol Med. 2017;112:452–63.

6. Forman HJ, Finch CE. Kritický přehled testů na nebezpečné složky znečištění ovzduší. Free Radic Biol Med. 2018;117:202–17.

7. Hankinson O. Thearyl uhlovodíkový receptorkomplex. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:307–40.

8. Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y. Transkripční faktor EPAS1 spojuje nedostatek DOCK8 s atopickým zánětem kůže prostřednictvím IL -31 indukce. Nat Commun. 2017;8:13946.

9. Endo Y, Yokote K, Nakayama T. Patologie související s obezitou a buňky Th17. Cell Mol Life Sci. 2017;74:1231–45.

10. Xia P, Liu J, Wang S, Ye B, Du Y, Xiong Z, Han ZG, Tong L, Fan Z. WASH udržuje buňky NKp46(plus) ILC3 podporou exprese AHR. Nat Commun. 2017;8:15685.

11. Kalthof S, Landerer S, Reich J, Strassburg CP. Ochranné účinky kávy proti oxidativnímu stresu vyvolanému karcinogenem tabáku benzoapyrenem. Free Radic Biol Med. 2017;108:66–76.

12. Sinclair LV, Neyens D, Ramsay G, Taylor PM, Cantrell DA. Jednobuněčná analýza transportu kynureninu a aminokyselin systému L v T buňkách. Nat Commun. 2018;9:1981.

13. Venken K, Jacques P, Mortier C, Labbadia ME, Decruy T, Coudenys J, Hoyt K, Wayne AL, Hughes R, Turner M a kol. Inhibice RORgammat selektivně cílí na IL-17 produkující iNKT a gama-delta-T buňky obohacené u pacientů se spondyloartrózou. Nat Commun. 2019;10:9.

14. Singh R, Chandrashekharappa S, Bodduluri SR, Baby BV, Hegde B, Kotla NG, Hiwale AA, Saiyed T, Patel P, Vijay-Kumar M, et al. Posílení integrity střevní bariéry mikrobiálním metabolitem prostřednictvím dráhy Nrf2. Nat Commun. 2019;10:89.

15. Sampath C, Sprouse JC, Freeman ML, Gangula PR. Aktivace Nrf2 zmírňuje opožděné vyprazdňování žaludku u samic myší s cukrovkou indukovanou obezitou (T2DM). Free Radic Biol Med. 2019;135:132–43.

16. Wang GZ, Zhang L, Zhao XC, Gao SH, Qu LW, Yu H, Fang WF, Zhou YC, Liang F, Zhang C a kol. Thearyl uhlovodíkový receptorzprostředkovává tabákem indukovanou expresi PD-L1 a je spojena s odpovědí na imunoterapii. Nat Commun. 2019;10:1125.

17. Jaeger C, Tischkau SA. Rolearyl uhlovodíkový receptorpři narušení cirkadiánních hodin a metabolické dysfunkci. Environment Health Insights. 2016;10:133–41.

18. Zhang L, Nichols RG, Correll J, Murray IA, Tanaka N, Smith PB, Hubbard TD, Sebastian A, Albert I, Hatzakis E, et al. Perzistentní organické polutanty modifikují metabolickou homeostázu hostitele střevní mikroflóry u myšíaktivace receptoru aryluhlovodíku. Environmentální zdravotní perspektiva. 2015;123:679–88.

19. Brokken LJ, Lundberg PJ, Spano M, Manicardi GC, Pedersen HS, Strucinski P, Goralczyk K, Zviezdai V, Jonsson BA, Bonde JP a kol. Interakce mezi polymorfismy varyl uhlovodíkový receptorsignální dráha a expozice perzistentním organochlorovým polutantům ovlivňují kvalitu lidského spermatu. Reprod Toxicol. 2014;49:65–73.

20. Kim YC, Seok S, Byun S, Kong B, Zhang Y, Guo G, Xie W, Ma J, Kemper B, Kemper JK. AhR a SHP regulují hladiny fosfatidylcholinu a S-adenosyl-methioninu v cyklu jednoho uhlíku. Nat Commun. 2018;9:540.

21. Phelan D, Winter GM, Rogers WJ, Lam JC, Denison MS. Aktivace dráhy přenosu signálu Ah receptoru bilirubinem a biliverdinem. Arch Biochem Biophys. 1998;357:155–63.

22. Flaveny CA, Murray IA, Chiaro ČR, Perdew GH. Ligandová selektivita a genová regulace člověkemaryl uhlovodíkový receptoru transgenních myší. Mol Pharmacol. 2009;75:1412–20.

23. Nicholson JK, Lindon JC, Holmes E. 'Metabonomika': porozumění metabolickým reakcím živých systémů na patofyziologické podněty prostřednictvím vícerozměrné statistické analýzy biologických NMR spektroskopických dat. Xenobiotica. 1999;29:1181–9.

24. Scheubert K, Hufsky F, Petras D, Wang M, Nothias LF, Duhrkop K, Bandeira N, Dorrestein PC, Bocker S. Odhad významnosti pro velké metabolomické anotace pomocí spektrálního párování. Nat Commun. 2017;8:1494.

25. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Metabonomické aplikace založené na UPLC pro objevování biomarkerů nemocí v klinické chemii. Clin Biochem. 2014;47:16–26.

26. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomika: nový pohled na biochemický mechanismus metabolismu lipidů a onemocnění související s dysregulací. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.

27. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Lipidomické aplikace pro objev biomarkerů onemocnění u savčích modelů. Biomark Med. 2015;9:153–68.

28. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Metabolomické aplikace při hodnocení toxicity a toxikologické identifikaci biomarkerů přírodního produktu. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.

29. Gar C, Rottenkolber M, Prehn C, Adamski J, Seissler J, Lechner A. Aminokyseliny v séru a plazmě jako markery prediabetu, inzulínové rezistence a incidentního diabetu. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018;55:21–32.

30. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolomika u dyslipidemie. Adv Clin Chem. 2014;66:101–19.

31. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Lipidomické aplikace pro objevování biomarkerů nemocí v klinické chemii. Int Rev Cell Mol Biol.2014;313:1–26.

32. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Ultravýkonná kapalinová chromatografie-hmotnostní spektrometrie je citlivá a výkonná technologie v lipidomických aplikacích. Chem Biol Interact. 2014;220:181–92.

33. Zhao YY, Lin RC. Aplikace UPLC-MSE při objevování biomarkerů onemocnění: objevy v proteomice k metabolomice. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.

34. Earl DC, Ferrell PB Jr, Leelatian N, Froese JT, Reisman BJ, Irish JM, Bach Mann BO. Objev selektivních efektorových molekul lidských buněk pomocí metabolomiky s multiplexní aktivitou jedné buňky. Nat Commun. 2018;9:39.

.

35. Park KS, Xu CL, Cui X, Tsang SH. Přeprogramování metabolomu zachraňuje degeneraci sítnice. Cell Mol Life Sci. 2018;75:1559–66.

36. Hayton S, Maker GL, Mullaney I, Trengove RD. Experimentální design a standardy podávání zpráv pro metabolomické studie savčích buněčných linií. Cell Mol Life Sci. 2017;74:4421–41.

37. Deidda M, Piras C, Cadeddu Dessalvi C, Conga D, Locci E, Ascedu F, De Candia G, Cadeddu M, Lai G, Pirisi R, et al. Metabolomický otisk krve je zřetelný u zdravých koronárních a stenokardií nebo mikrovaskulární ischemické choroby srdeční. J Transl Med. 2017;15:112.

38. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Účinek Agosta 4,6,8(14),22-terén-3-jedna (jedna) na potkany s chronickým renálním selháním vyvolaným adeninem: sérová metabonomická studie založená na ultravýkonné kapalinové chromatografii/vysoko senzitivní hmotnostní spektrometrie spojená s algoritmem MassLynx i-FIT. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

39. Zhao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. Močová metabonomická studie povrchové vrstvy Poria cocos jako účinná léčba chronického poškození ledvin u potkanů. J Ethnopharmacol. 2013;148:403–10.

40. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. Renální metabolické profilování časného renálního poškození a renoprotektivních účinků Poria cocos epidermis pomocí UPLC Q-TOF/HSMS/MSE. J Pharm Biomed Anal. 2013;81–82:202–9.

41. Chen DQ, Cao G, Chen H, Argyopoulos CP, Yu H, Su W, Chen L, Samuels DC, Zhuang S, Bayliss GP a kol. Identifikace sérových metabolitů spojených s progresí chronického onemocnění ledvin a antifibrotickým účinkem 5-methoxytryptofanu. Nat Commun. 2019;10:1476.

42. Zhao YY. Metabolomika u chronického onemocnění ledvin. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.

43. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Kombinovaná klinická fenotypová a lipidomická analýza odhalují dopad chronického onemocnění ledvin na metabolismus lipidů. J Proteome Res. 2017;16:1566–78.

44. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Souvislost mezi fenotypem a metabolismem mastných kyselin u pokročilého chronického onemocnění ledvin. Transplantace nefrolového číselníku. 2017;32:1154–66.

45. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Metabolomické pohledy na aktivovanou redoxní signalizaci a dysfunkci metabolismu lipidů při progresi chronického onemocnění ledvin. Redox Biol. 2016;10:168–78.

46. ​​Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Odstranění uremických retenčních produktů hemodialýzou je spojeno s nerozlišující ztrátou životně důležitých metabolitů. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.

47. Bridal F, Le Lay A, Dumas ME, Gauguier D. Implikace metabolitů střevní mikrobioty u kardiovaskulárních a metabolických onemocnění. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3977–90.

48. Chen DQ, Cao G, Chen H, Liu D, Su W, Yu XY, Vaziri ND, Liu XH, Bai X, Zhang L, Zhao YY. Genové a proteinové exprese a metabolomika vykazují aktivovanou redoxní signalizaci a dráha Wnt/-kateninu je spojena s dysfunkcí metabolitů u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Redox Biol. 2017;12:505–21.

49. Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Su W, Ma SX, Shang YQ, Mao JR, Yu XY, Zhang L a kol. Aktivované dráhy NF-κB/Nrf2 a Wnt/-catenin jsou spojeny s metabolismem lipidů u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s mikroalbuminurií a makroalbuminurií. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–32.

50. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Studie sérové ​​metabonomie chronického selhání ledvin vyvolaného adeninem u potkanů ​​ultravýkonnou kapalinovou chromatografií spojenou s kvadrupólovou hmotnostní spektrometrií doby letu. Biomarkery. 2012;17:48–55.

51. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Přehled uremických toxinů: klasifikace, koncentrace a interindividuální variabilita. Kidney Int. 2003;63:1934–43.

52. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A. Normální a patologické koncentrace uremických toxinů. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258–70.

53. Dolivo DM, Larson SA, Dominko T. Metabolity tryptofanu kynurenin a serotonin regulují aktivaci fibroblastů a fibrózu. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3663–81.

54. Song P, Ramprasath T, Wang H, Zou MH. Abnormální kynureninová dráha katabolismu tryptofanu u kardiovaskulárních onemocnění. Cell Mol Life Sci. 2017;74:2899–916.

55. Fatokun AA, Hunt NH, Ball HJ. Indoleamin 2,3-dioxygenáza 2 (IDO2) a kynureninová dráha: charakteristiky a potenciální role ve zdraví a nemoci. Aminokyseliny. 2013;45:1319–29.

56. Liu Y, Liang X, Yin X, Lv J, Tang K, Ma J, Ji T, Zhang H, Dong W, Jin X a kol. Blokáda metabolických okruhů IDO kynurenin-AhR ruší IFN- -indukovanou imunologickou dormanci buněk repopulujících nádor. Nat Commun. 2017;8:15207.

57. Santoro A, Ostan R, Candela M, Biagi E, Brigidi P, Capri M, Franceschi C. Změny střevní mikroflóry v extrémních desetiletích lidského života: zaměření na stoleté. Cell Mol Life Sci. 2018;75:129–48.

58. Li G, Young KD. Produkce indolu tryptofanázou TnaA v Escherichia coli je určena množstvím exogenního tryptofanu. Mikrobiologie. 2013;159:402–10.

59. Schroeder JC, Dinatale BC, Murray IA, Flaveny CA, Liu Q, Laurenzana EM, Lin JM, Strom SC, Omiecinski CJ, Amin S, Perdew GH. Uremický toxin 3-indoxylsulfát je pro člověka silným endogenním agonistouaryl uhlovodíkový receptor. Biochemie. 2010;49:393–400.

60. Addi T, Dou L, Burley S. Uremické toxiny odvozené z tryptofanu a trombóza u chronického onemocnění ledvin. Toxiny. 2018;10:412.

61. Jin UH, Lee SO, Sridharan G, Lee K, Davidson LA, Jayaraman A, Chapkin RS, Alaniz R, Safe S. Metabolity tryptofanu odvozené z mikrobiomu a jejicharyl uhlovodíkový receptor-dependentní agonistické a antagonistické aktivity. Mol Pharmacol. 2014;85:777–88.

62. Hubbard TD, Murray IA, Bisson WH, Lahoti TS, Gowda K, Amin SG, Patterson AD, Perdew GH. Adaptace člověkaaryl uhlovodíkový receptorvnímat indoly pocházející z mikrobioty. Sci Rep. 2015;5:12689.

63. Weems JM, Yost GS. 3-Methylindolové metabolity indukují plicní enzymy CYP1A1 a CYP2F1 mechanismy AhR a non-AhR. Chem Res Toxicol. 2010;23:696–704.

64. Rooks MG, Garrett WS. Střevní mikroflóra, metabolity a imunita hostitele. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

65. Li DY, Tang WHW. Úloha střevní mikroflóry a jejích metabolitů ke kardiovaskulárním komplikacím u chronického onemocnění ledvin. Semin Nephrol. 2018;38:193–205.

66. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Chronické onemocnění ledvin mění střevní mikrobiální fóra. Kidney Int. 2013;83:308–15.

67. Chen YY, Chen DQ, Chen L, Liu JR, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Mikrobiom–metabolom odhaluje příspěvek osy střevo–ledviny na onemocnění ledvin. J Transl Med. 2019;17:5.

68. Feng YL, Cao G, Chen DQ, Vaziri ND, Chen L, Zhang J, Wang M, Guo Y, Zhao YY. Metabolomika mikrobiomu odhaluje střevní mikroflóru spojenou s metabolity konjugovanými s glycinem a metabolismem polyaminů u chronického onemocnění ledvin. Cell Mol Life Sci. 2019.

69. Chen L, Chen DQ, Liu JR, Zhang J, Vaziri ND, Zhuang S, Chen H, Feng YL, Guo Y, Zhao YY. Jednostranná ureterální obstrukce způsobuje střevní mikrobiální dysbiózu a poruchy metabolomu přispívající k tubulointersticiální fibróze. Exp Mol Med. 2019;51:38.

70. Iu M, Zago M, Rico de Souza A, Bouttier M, Pareek S, White JH, Hamid Q, Eidelman DH, Baglole CJ. RelB zeslabuje apoptózu indukovanou extraktem cigaretového kouře ve spojení s transkripční regulacíaryl uhlovodíkový receptor. Free Radic Biol Med. 2017;108:19–31.

71. Moura-Alves P, Fae K, Houthuys E, Dorhoi A, Kreuchwig A, Furkert J, Barison N, Diehl A, Munder A, Constant P a kol. AhR snímání bakteriálních pigmentů reguluje antibakteriální obranu. Příroda. 2014;512:387–92.

72. Brito JS, Borges NA, Esgalhado M, Magliano DC, Soulage CO, Mafra D.Arylový uhlovodíkový receptoraktivace u chronického onemocnění ledvin: role uremických toxinů. Nephron. 2017;137:1–7.

73. Sallee M, Dou L, Cerini C, Poitevin S, Brunet P, Burtey S. Thearyl uhlovodíkový receptor-aktivační účinek uremických toxinů z metabolismu tryptofanu: nový koncept pro pochopení kardiovaskulárních komplikací chronického onemocnění ledvin. Toxiny. 2014;6:934–49.

74. Gondolin B, Cerini C, Dou L, Sallee M, Duval-Sabatier A, Pletinck A, Calaf R, Lacroix R, Jourde-Chiche N, Poitevin S, a kol. Indolické uremické soluty zvyšují produkci tkáňového faktoru v endoteliálních buňkácharyl uhlovodíkový receptorcesta. Kidney Int. 2013;84:733–44.

75. Ichii O, Otsuka-Kanazawa S, Nakamura T, Ueno M, Kon Y, Chen W, Rosenberg AZ, Kopp JB. Poškození podocytů způsobené indoxylsulfátem, uremickým toxinem a ligandem aryl-uhlovodíkového receptoru. PLoS ONE. 2014;9:e108448.

76. Hamano H, Ikeda Y, Watanabe H, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Zamami Y, Takechi K, Miyamoto L, Ishizawa K, et al. Uremický toxin indoxylsulfát interferuje s metabolismem železa regulací hepcidinu u chronického onemocnění ledvin. Transplantace nefrolového číselníku. 2018;33:586–97.

77. Watanabe I, Tatebe J, Namba S, Koizumi M, Yamazaki J, Morita T. Aktivace arylového uhlovodíkového receptoru zprostředkovává expresi monocytového chemoatraktantu proteinu -1 indoxyl sulfátem indukovanou v endoteliálních buňkách lidské pupeční žíly. Circ J. 2013;77:224–30.

78. Dou L, Sallee M, Cerini C, Poitevin S, Gondouin B, Jourde-Chiche N, Fallague K, Brunet P, Calaf R, Dussol B a kol. Kardiovaskulární účinek uremického solutu kyseliny indol-3 octové. J Am Soc Nephrol. 2015;26:876–87.

79. Schefold JC, Zeden JP, Fotopoulou C, von Haehling S, Pschowski R, Hasper D, Volk HD, Schuett C, Reinke P. Zvýšená aktivita indoleaminu 2,3-dioxygenázy (IDO) a zvýšené hladiny tryptofanu v séru katabolity u pacientů s chronickým onemocněním ledvin: možná souvislost mezi chronickým zánětem a uremickými příznaky. Transplantace nefrolového číselníku. 2009;24:1901–8.

80. Kalaska B, Pawlak K, Domaniewski T, Oksztulska-Kolanek E, Znorko B, Roszczenko A, Rogalska J, Brzoska MM, Lipowicz P, Doroszko M, et al. Zvýšené hladiny periferního kynureninu snižují pevnost kostí u potkanů ​​s chronickým onemocněním ledvin. Přední Physiol. 2017;8:836.

81. Dou L, Poitevin S, Sallee M, Addi T, Gondolin B, McKay N, Denison MS, Jourde-Chiche N, Duval-Sabatier A, Cerini C a kol. Arylový uhlovodíkový receptor je aktivován u pacientů a myší s chronickým onemocněním ledvin. Kidney Int. 2018;93:986–99.

82. Shivanna S, Kolandaivelu K, Shashar M, Belghasim M, Al-Rabadi L, Bal‑ cells M, Zhang A, Weinberg J, Francis J, Pollastri MP, et al. Aryl uhlovodíkový receptor je kritickým regulátorem stability tkáňového faktoru a antitrombotickým cílem při uremii. J Am Soc Nephrol. 2016;27:189–201.

83. Kim HY, Yoo TH, Hwang Y, Lee GH, Kim B, Jang J, Yu HT, Kim MC, Cho JY, Lee CJ a kol. Imunitní dysfunkce zprostředkovaná indoxylsulfátem (IS) vyvolává poškození endotelu u pacientů s terminálním onemocněním ledvin (ESRD). Sci Rep. 2017;7:3057.

84. Harrill JA, Hukkanen RR, Lawson M, Martin G, Gilger B, Soldatow V, Lecluyse EL, Budinsky RA, Rowlands JC, Thomas RS. Knockout arylového uhlovodíkového receptoru má za následek odlišné jaterní a renální fenotypy u potkanů ​​a myší. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;272:503–18.

85. Parrish AR, Alejandro NF, Bowes Iii RC, Ramos KS. Profily cytotoxické odpovědi kultivovaných renálních epiteliálních a mezenchymálních buněk na vybrané aromatické uhlovodíky. Toxikol In Vitro. 1998;12:219–32.

86. Baban B, Liu JY, Mozafari MS. Agonista arylového uhlovodíkového receptoru, leflunomid, chrání ischemicky reperfundovanou ledvinu: role Tregs a kmenových buněk. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012;303:R1136–46.

87. Taki K, Nakamura S, Miglinas M, Enomoto A, Niwa T. Akumulace indoxylsulfátu v OAT1/3-pozitivních tubulárních buňkách v ledvinách pacientů s chronickým selháním ledvin. J Ren Nutr. 2006;16:199–203.

88. Niwa T, Takeda N, Tatematsu A, Maeda K. Akumulace indoxylsulfátu, inhibitoru vazby léčiva, v uremickém séru, jak bylo prokázáno kapalinovou chromatografií s reverzní fází na vnitřním povrchu. Clin Chem. 1988;34:2264–7.

89. Deguchi T, Nakamura M, Tsutsumi Y, Suenaga A, Otagiri M. Farmakokinetika a tkáňová distribuce uremického indoxylsulfátu u potkanů. Biopharm Drug Dispos. 2003;24:345–55.

90. Sindhu RK, Vaziri ND. Upregulace cytochromu P450 1A2 u chronického selhání ledvin: hraje roli oxidovaný tryptofan? Adv Exp Med Biol. 2003;527:401–7.

91. Moriguchi T, Motohashi H, Hosoya T, Nakajima O, Takahashi S, Ohsako S, Aoki Y, Nishimura N, Tohyama C, Fujii-Kuriyama Y, Yamamoto M. Odlišná reakce na dioxin v arylovém uhlovodíkovém receptoru (AHR)- humanizovaná myš. Proč Natl Acad Sci USA. 2003;100:5652–7.

92. Kim JT, Kim SS, Jun DW, Hwang YH, Park WH, Pak YK, Lee HK. U pacientů s diabetem 2. typu s diabetickou nefropatií je zvýšená aktivita transaktivace receptoru aryluhlovodíku v séru. J Diabetes Investig. 2013;4:483–91.

93. Lee WJ, Liu SH, Chiang CK, Lin SY, Liang KW, Chen CH, Tien HR, Chen PH, Wu JP, Tsai YC a kol. Nedostatek arylového uhlovodíkového receptoru zmírňuje aktivaci mesangiálních buněk související s oxidačním stresem a infiltraci makrofágů a akumulaci extracelulární matrix u diabetické nefropatie. Antioxidační redoxní signál. 2016;24:217–31.

94. Ng HY, Bolati W, Lee CT, Chien YS, Yisireyili M, Saito S, Pei SN, Nishijima F, Niwa T. Indoxyl sulfát downreguluje receptor Mas přes aryl uhlovodíkový receptor/nukleární faktor-κB a indukuje buněčnou proliferaci a tkáňový faktor exprese v buňkách hladkého svalstva cév. Nephron. 2016;133:205–12.

95. Ng HY, Yisireyili M, Saito S, Lee CT, Adelibieke Y, Nishijima F, Niwa T. Indoxyl sulfát downreguluje expresi Mas receptoru cestou OAT3/AhR/Stat3 v proximálních tubulárních buňkách. PLoS ONE. 2014;9:e91517.

96. Yisireyili M, Saito S, Abudureyimu S, Adelibieke Y, Ng HY, Nishijima F, Takeshita K, Murohara T, Niwa T. Indoxyl sulfátem indukovaná aktivace (pro)reninového receptoru podporuje buněčnou proliferaci a expresi tkáňového faktoru v hladkých cévách svalové buňky. PLoS ONE. 2014;9:e109268.

97. Corre S, Tardif N, Mouchet N, Leclair HM, Boussemart L, Gautron A, Bachelot L, Perrot A, Soshilov A, Rogiers A a kol. Trvalá aktivace transkripčního faktoru aryluhlovodíkového receptoru podporuje rezistenci vůči BRAF-inhibitorům u melanomu. Nat Commun. 2018;9:4775.

98. Ishida M, Mikami S, Shinojima T, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Okada Y, Oya M. Aktivace receptoru aryl uhlovodíků podporuje invazi karcinomu ledvin z jasných buněk a je spojena se špatnou prognózou a cigaretou kouř. Int J Cancer. 2015;137:299–310.

99. Chen L, Cao G, Wang M, Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Zhuang S, Zhao YY. Inhibitor matricové metaloproteinázy-13 periodická kyselina ZI zlepšuje renální fibrózu zmírněním epiteliálně-mezenchymálního přechodu. Mol Nutr Food Res. 2019;63:e1900132.

100. Ishida M, Mikami S, Kikuchi E, Kosaka T, Miyajima A, Nakagawa K, Mukai M, Okada Y, Oya M. Aktivace dráhy arylového uhlovodíkového receptoru zvyšuje invazi rakovinných buněk upregulací exprese MMP a je spojena se špatným prognóza u uroteliálního karcinomu horních močových cest. Karcinogeneze. 2010;31:287–95.

101. Suzuki T, Toyohara T, Akiyama Y, Takeuchi Y, Mishima E, Suzuki C, Ito S, Soga T, Abe T. Transkripční regulace polypeptidu SLCO4C1 transportujícího organické anionty jako nová terapeutická modalita k prevenci chronického onemocnění ledvin. J Pharm Sci. 2011;100:3696–707.

102. Joo MS, Lee CG, Koo JH, Kim SG. miR-125b transkripčně zvýšený pomocí Nrf2 inhibuje represor AhR, který chrání ledvinu před poškozením vyvolaným cisplatinou. Cell Death Dis. 2013;4:e899.

103. Zhao YY. Tradiční použití, fytochemie, farmakologie, farmakokinetika a kontrola kvality Polyporus umbellatus (Pers.) Fries: přehled. J Ethnopharmacol. 2013;149:35–48.

104. Tian T, Chen H, Zhao YY. Tradiční použití, fytochemie, farmakologie, toxikologie a kontrola kvality Alisma Orientale (Sam.) Julep: přehled. J Ethnopharmacol. 2014;158:373–87.

105. Chen H, Tian T, Miao H, Zhao YY. Tradiční použití, fermentace, fotochemie a farmakologie Phellinus linteus recenze. Fitoterapie. 2016;113:6–26.

106. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND, Zhao YY. Portico kyselina A zvyšuje melatoninovou inhibici přechodu AKI na chronické onemocnění ledvin regulací osy Gas6/Axl-NF-KB/Nrf2. Free Radic Biol Med. 2019;134:484–97.

107. Wang M, Chen DQ, Chen L, Cao G, Zhao H, Liu D, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Nové inhibitory složek buněčného renin-angiotensinového systému, kyseliny poricoové, cílená fosforylace Smad3 a Wnt/-kateninová dráha proti renální fibróze. Br J Pharmacol. 2018;175:2689–708.

108. Gong X, Sucher NJ. Terapie mrtvice v tradiční čínské medicíně (TCM): vyhlídky na objev a vývoj léků. Trends Pharmacol Sci. 1999;20:191–6.

109. Hao H, Zheng X, Wang G. Pohledy do objevování léků z přírodních léčiv pomocí reverzní farmakokinetiky. Trends Pharmacol Sci. 2014;35:168–77.

110. Jiang WY. Terapeutická moudrost v tradiční čínské medicíně: pohled z moderní vědy. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:558–63.

111. Liu X, Wu WY, Jiang BH, Yang M, Guo DA. Farmakologické nástroje pro rozvoj tradiční čínské medicíny. Trends Pharmacol Sci. 2013;34:620–8.

112. Yang T, Chen YY, Liu JR, Zhao H, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Přírodní produkty proti systému renin-angiotensin pro antifibrotickou terapii. Eur J Med Chem. 2019;179:623–33.

113. Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Malé molekulové inhibitory epiteliálně-mezenchymálního přechodu pro léčbu rakoviny a fibrózy. Med Res Rev. 2019.

114. Liu D, Chen L, Zhao H, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Malé molekuly z přírodních produktů cílí na dráhu Wnt/-kateninu jako terapeutickou strategii. Biomed Pharmacother. 2019;117:108990.

115. Chen YY, Yu XY, Chen L, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Redoxní signalizace ve stárnoucích ledvinách a příležitost pro léčebný zásah prostřednictvím přírodních produktů. Free Radic Biol Med. 2019;141:141–9.

116. Xue Z, Li D, Yu W, Zhang Q, Hou X, He Y, Kou X. Mechanismy a terapeutické vyhlídky polyfenolů jako modulátorů arylového uhlovodíkového receptoru. Funkce jídla. 2017;8:1414–37.

117. Shinde R, McGaha TL. Aryl uhlovodíkový receptor: propojení imunity s mikroprostředím. Trends Immunol. 2018;39:1005–20.

118. Roman AC, Carvajal-Gonzalez JM, Merino JM, Mulero-Navarro S, Fernandez-Salguero PM. Aryl uhlovodíkový receptor na křižovatce signálních sítí s terapeutickou hodnotou. Pharmacol Ther. 2018;185:50–63.

119. Kalthof S, Strassburg CP. Příspěvek lidských UDP-glukuronic-sialyltransferáz k antioxidačním účinkům propolisu, artyčoku a silymarinu. Fytomedicína. 2019;56:35–9.

120. Wattenberg LW, Loub WD. Inhibice neoplazie vyvolané polycyklickými aromatickými uhlovodíky přirozeně se vyskytujícími indoly. Cancer Res. 1978;38:1410–3.

121. Bjeldanes LF, Kim JY, Grose KR, Bartholomew JC, Bradfeld CA. Agonisté receptoru citlivosti na aromatické uhlovodíky generované z indol- 3-karbinolu in vitro a in vivo: srovnání s 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-p-dioxinem. Proč Natl Acad Sci USA. 1991;88:9543–7.

122. Lamas B, Natividad JM, Sokol H. Arylový uhlovodíkový receptor a střevní imunita. Mucosal Immunol. 2018;11:1024–38.

123. Popolo A, Pinto A, Daglia M, Nabavi SF, Farooqi AA, Rastrelli L. Dva pravděpodobné cíle pro protirakovinný účinek indolových derivátů z brukvovité zeleniny: signální dráha PI3K/Akt/mTOR a receptor pro aryl uhlovodíky. Semin Cancer Biol. 2017;46:132–7.

124. Esser C, Rannug A. Aryl uhlovodíkový receptor ve fyziologii bariérových orgánů, imunologii a toxikologii. Pharmacol Rev. 2015;67:259–79.

125. Sonderby IE, Geu-Flores F, Halkier BA. Biosyntéza glukosinolátů – objev genů a dále. Trends Plant Sci. 2010;15:283–90.

126. Mohammadi-Bardbori A, Bengtsson J, Rannug U, Rannug A, Wincent E. Quercetin, resveratrol a kurkumin jsou nepřímé aktivátory arylového uhlovodíkového receptoru (AHR). Chem Res Toxicol. 2012;25:1878–84.

127. Perez-Jimenez J, Neveu V, Vos F, Scalbert A. Systematická analýza obsahu 502 polyfenolů ve 452 potravinách a nápojích: aplikace databáze fenol-explorer. J Agric Food Chem. 2010;58:4959–69.

128. Chen L, Teng H, Xie Z, Cao H, Cheang WS, Skalicka-Wozniak K, Georgiev MI, Xiao J. Modifikace dietních flavonoidů směrem ke zlepšené biologické aktivitě: aktualizace vztahu mezi strukturou a aktivitou. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58:513–27.

129. Jin UH, Park H, Li X, Davidson LA, Allred C, Patil B, Jayaprakasha G, Orr AA, Mao L, Chapkin RS a kol. Strukturně závislá modulace aktivit zprostředkovaných receptorem aryluhlovodíků flavonoidy. Toxicol Sci. 2018;164:205–17. 130. Yang T, Feng YL, Chen L, Vaziri ND, Zhao YY. Přírodní flavonoidy ve stravě léčí rakovinu zacílením na receptory arylových uhlovodíků. Crit Rev Toxicol. 2019.

131. Androutsopoulos VP, Papakyriakou A, Vourloumis D, Tsatsakis AM, Spandidos DA. Dietní flavonoidy v terapii a prevenci rakoviny: substráty a inhibitory enzymů cytochromu P450 CYP1. Pharmacol Ther. 2010;126:9–20.

132. Chen AY, Chen YC. Přehled dietního flavonoidu, kempferolu na lidské zdraví a chemoprevenci rakoviny. Food Chem. 2013;138:2099–107.

133. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Metabolomická analýza odhaluje souvislost mezi lipidovými abnormalitami a oxidačním stresem, zánětem, fibrózou a dysfunkcí Nrf2 u nefropatie vyvolané kyselinou aristolochovou. Sci Rep. 2015;5:12936.

134. Debelle FD, Vanherweghem JL, Nortier JL. Aristolochová nefropatie: celosvětový problém. Kidney Int. 2008;74:158–69.

135. Michl J, Ingrouille MJ, Simmonds MS, Heinrich M. Přirozeně se vyskytující analoga kyseliny aristolochové a jejich toxicita. Nat Prod Rep. 2014;31:676–93.

136. Chan CK, Liu Y, Pavlovic NM, Chan W. Etiologie balkánské endemické nefropatie: aktualizace mechanismů expozice aristolochovým kyselinám. Chem Res Toxicol. 2018;31:1109–10.

137. Wang K, Feng C, Li C, Yao J, Xie X, Gong L, Luan Y, Xing G, Zhu X, Qi X, Ren J. Baicalin chrání myši před poškozením ledvin vyvolaným kyselinou aristolochovou I indukcí CYP1A přes receptor aromatických uhlovodíků. Int J Mol Sci. 2015;16:16454–68.

138. Feng C, Xie X, Wu M, Li C, Gao M, Liu M, Qi X, Ren J. Tanshinon I chrání myši před poškozením ledvin vyvolaným kyselinou aristolochovou I indukcí CYP1A. Environ Toxicol Pharmacol. 2013;36:850–7.

139. Zhao YY, Lin RC. Metabolomika při nefrotoxicitě. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

140. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomika: nový pohled na onemocnění ledvin. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

141. Hocher B, Adamski J. Metabolomika pro klinické použití a výzkum chronického onemocnění ledvin. Nat Rev Nephrol. 2017;13:269–84.

142. Zhao YY, Liu J, Cheng XL, Bai X, Lin RC. Metabonomická studie moči na biochemických změnách v experimentálním modelu chronického renálního selhání adeninem na základě UPLC Q-TOF/MS. Clin Chim Acta. 2012;413:642–9.

143. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Metabolomické podpisy chronického onemocnění ledvin různé etiologie u potkanů ​​a lidí. J Proteome Res. 2016;15:3802–12.

144. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Přírodní produkty jako zdroj antifibrotické terapie. Trends Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.

145. Moloney MG. Přírodní produkty jako zdroj nových antibiotik. Trends Pharmacol Sci. 2016;37:689–701.

146. Newman DJ, Cragg GM. Přírodní produkty jako zdroje nových drog od roku 1981 do roku 2014. J Nat Prod. 2016;79:629–61.

147. Rodrigues T, Reker D, Schneider P, Schneider G. Počítání s přírodními produkty pro návrh léků. Nat Chem. 2016;8:531–41.

148. Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ. Znovuobjevení přírodních produktů pro objevování léků v éře genomiky. Nat Rev Drug Discov. 2015;14:111–29.

149. Butler MS, Robertson AA, Cooper MA. Přírodní produkt a léky odvozené z přírodních produktů v klinických studiích. Nat Prod Rep. 2014;31:1612–61.

150. Xiao J. Dietní flavonoidní aglykony a jejich glykosidy: které vykazují lepší biologický význam? Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57:1874–905.

151. Edeling M, Ragi G, Huang S, Pavenstadt H, Susztak K. Vývojové signální dráhy v renální fibróze: role Notche, Wnt a Hedgehog. Nat Rev Nephrol. 2016;12:426–39.

152. Chen L, Yang T, Lu DW, Zhao H, Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Zhao YY. Ústřední úloha dysregulace TGF-/Smad v progresi chronického onemocnění ledvin a potenciální cíle jeho léčby. Biomed Pharmacother.

2018;101:670–81.