Změny ve funkci ledvin po nefrektomii žijícího dárce

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche může pomoci s funkcí ledvin

Ngan N. Lam1,2, Anita Lloyd3, Krista L. Lentine4, Robert R. Quinn1,2, Pietro Ravani1,2, OPEN Brenda R. Hemmelgarn1,2, Scott Klarenbach3 a Amit X. Garg5,6,7

1Department of Medicine, Division of Nefrology, University of Calgary, Calgary, Alberta, Kanada; 2Department of Community Health Sciences, University of Calgary, Calgary, Alberta, Kanada; 3Katedra medicíny, Divize nefrologie, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Kanada; 4Department of Medicine, Center for Abdominal Transplantation, Saint Louis University, St. Louis, Missouri, USA; 5Katedra medicíny, Divize nefrologie, Western University, Londýn, Ontario, Kanada; 6Katedra epidemiologie a biostatistiky, Western University, Londýn, Ontario, Kanada; a 7Institute for Clinical Evaluative Sciences (ICES), Ontario, Kanada

Lepší pochopenífunkce ledvinpo nefrektomii od žijícího dárce a jak se liší podle charakteristik dárce, může poskytnout informace o výběru pacientů, poradenství a následné péči. Abychom to vyhodnotili, provedli jsme retrospektivní kohortovou studii bydleníledvinadárců v Albertě v Kanadě mezi {{0}} pomocí propojených zdravotnických administrativních databází. Porovnali jsme 604 dárce s 2 414 zdravými nedárci z obecné populace na základě věku, pohlaví, roku vstupu do kohorty, městského bydliště a odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) před vstupem do kohorty (datum nefrektomie pro dárci a náhodně přidělené datum pro nedárce). Primárním výstupem byla míra změny eGFR v čase (medián sledování sedm let; maximálně 15 let). Střední věk kohorty byl 43 let, 64 procent žen, a výchozí (před darováním) eGFR byla 100 ml/min/1,73 m2. Celkově se od šesti týdnů eGFR u dárců zvýšil o D0,35 ml/min/1,73 m2 za rok (95procentní interval spolehlivosti D0,21 až D0,48) a významně se snížil o -0,85 ml/ min/1,73 m2 za rok (-0,94 až -0,75) u odpovídajících zdravých nedárců. Změna eGFR mezi šesti týdny až dvěma roky, dvěma až pěti lety a během pěti let mezi dárci byla D1,06, D0,64 a -0,06 ml/min/1,73 m2 za rok, v daném pořadí. Na rozdíl od trvalého poklesu souvisejícího s věkemfunkce ledvinu nedárců postdarovánífunkce ledvinv průměru zpočátku vzrostl o 1 ml/min/1,73 m2 za rok, což lze přičíst glomerulární hyperfiltraci, která se začala stabilizovat pět let po darování. Průměrná změna eGFR v průběhu času je tedy mezi dárci a nedárci významně odlišná.

Po nefrektomii dárce dochází k časnému snížení glomerulární filtrace (GFR) o 25 až 40 procent, spíše než k 50procentnímu snížení v důsledku kompenzační hyperfiltrace zbývajícíchledvina.1–3 Systematický přehled 8 studií uvádí, že u 12 procent dárců se vyvinula GFR mezi 30 a 59 ml/min na 1,73 m2 a 0,2 procenta mělo GFR<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" over="" a="" mean="" follow-up="" that="" ranged="" between="" 3="" and="" 20="" years.1="" however,="" many="" studies="" that="" assessed="" post-donation="" renal="" function="" are="" limited="" by="" small="" sample="" sizes,="" lack="" of="" appropriate="" nondonor="" control="" groups,="" and="" significant="" loss="" to="" follow-up.1,4,5="" studies="" with="" more="" donors="" lost="" to="" follow-up="" demonstrate="" a="" larger="" decrement="" in="" gfr="" after="">

Prospektivní studie s vynikajícím sledováním uváděla renální funkce po 6 měsících a 1, 2 a 3 letech po darování pro 182 žijícíchledvinadárců a 173 nedárcovských kontrol.2 Po 3 letech sledování byla průměrná naměřená GFR

clearance iohexolu v plazmě u dárců byla 78 oproti 104 ml/min u nedárcovských kontrol. Od 6. do 36. měsíce se naměřená GFR u všech dárců zvyšovala roční rychlostí þ1,5 ml/min, zatímco u nedárcovských kontrol se snižovala roční rychlostí –0,4 ml/min. V této studii věk neovlivnil rychlost změny naměřené GFR; tato studie však byla omezena relativně krátkou dobou pozorování.

Lepší pochopení trendů v postdarcovském GFR a toho, jak se liší podle charakteristik dárce, může být základem pro hodnocení, výběr a poradenstvíledvinakandidáti dárců. Rozpoznání rizikových faktorů spojených s větší pokračující ztrátou postdarcovské GFR může také lékařům umožnit identifikovat dárce, kteří by mohli mít prospěch z bližšího sledování a sledování. Provedli jsme retrospektivní kohortovou studii s využitím zdravotnických administrativních databází v Albertě v Kanadě, abychom popsali trendy v postdarcovském GFR v žijícíchledvinadárců.

VÝSLEDEK

Základní charakteristiky

Porovnali jsme 604 žijícíchledvinadárců 2414 zdravým nedárcům z běžné populace. Základní charakteristiky pro kohortu jsou uvedeny v tabulce 1. Střední věk byl 43 let (interkvartilní rozmezí [IQR], 33–51) a 64 procent bylo

AČR. poměr albumin-kreatinin: eGFR, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace: NA neaplikovatelné; Poměr protein-kreatinin PCR.

Standardized difference provides a measure of the difference between groups divided by pooled SD. A value of >10 procent je interpretováno jako smysluplný rozdíl mezi skupinami. Příjem byl kategorizován podle pětin průměrného sousedského příjmu.

"Urban indicates a population >10,000 or a population >1000 with population density >400/km*. „Pro vzdálenost od transplantačního centra bylo > 500 km imputováno jako 500 km.

zahrnuje všechny návštěvy/měření, i když se ve stejný den uskutečnilo více návštěv/měření.

Laboratorní hodnoty byly založeny na nejnovějším měření (na lůžkovém, ambulantním nebo na pohotovosti) 1 rok před datem indexu. eGFR byl vypočítán pomocí chronickéledvinyRovnice spolupráce nemoc-epidemiologie. Albuminurie byla definována pomocí ACR, PCR nebo výsledků z proužků moči a kategorizována na základě definice onemocnění ledvin: Zlepšení globálních výsledků jako žádná/mírná （A1∶negativní nebo stopová, PCR<15 mg/mmol,="" or=""><30 mg/q）,="" moderate="" （a2∶="" dipstick="" 1十,="" pcr="" 15-50="" mg/mmol,="" or="" acr="" 30-300="" mg/g),="" and="" severe="" (a3:="" dipstick="" ≥2+,="" pcr="" ≥51="" mg/mmol,="" or="" acr="" ≥301="">

komorbidní stavy byly založeny na algoritmech diagnostických nebo procedurálních kódů 3 roky před darováním, pro které jsou validace uvedeny v doplňkové tabulce S1, je-li k dispozici.

Data jsou prezentována jako medián [mezikvartilní rozmezí] nebo počet (procenta). Čas vstupu do kohorty (indexové datum) byl u dárců datem nefrektomie a byl náhodně přidělen nedárcům.

ženy. Jak se dalo čekat, žítledvinadárci měli více návštěv lékaře v roce před datem indexu ve srovnání s nedárci, pravděpodobně v souvislosti s jejich hodnotícím procesem (11 vs. 2). Střední odhadovaná GFR (eGFR) před darováním byla 100 ml/min na 1,73 m2 (IQR, 88–112) a 12 procent dárců mělo preexistující hypertenzi.

Medián sledování byl 6,6 let (IQR, 3,4–10,4) u dárců a 6,8 let (IQR, 3,8–10,7) u nedárců, s maximálním počtem sledování 14,7 let. Na konci sledování studie (31. března, 2017) byla pozorovaná doba sledování cenzurována z následujících důvodů: 6 (1.0 procent) dárců a 31 (1,3 procento ) nedárců v době smrti, 0 (0 procent ) dárců a 3 (0,1 procenta) nedárců v době rozvoje konečného stádia onemocnění ledvin a 21 (3,5 procenta) dárců a 20 (0,8 procenta) nedárců v době, kdy emigrovali z provincie. Na základě posledního dostupného měření sérového kreatininu měla většina dárců (60 procent) eGFR mezi 60 a 89 ml/min na 1,73 m2, zatímco 29 procent, 1,7 procenta a 0,2 procenta mělo eGFR 45–59, 30 –44, respektive 15–29 ml/min na 1,73 m2 (tabulka 2).

Rychlost změny funkce ledvin

604 žijících dárců ledviny mělo po datu indexu celkem 7106 měření sérového kreatininu ve srovnání s 15,970 měřeními sérového kreatininu u 2414 nedárců. U obou skupin byla většina měření kreatininu v séru provedena ambulantně (62 procent u dárců a 76 procent u nedárců). Od 6. týdne měli dárci během sledování medián 7 (IQR, 3–11) měření sérového kreatininu ve srovnání se 4 (IQR, 3–7) u nedárců. Střední doba mezi měřeními byla 214 dnů (IQR, 133–359) u dárců oproti 359 dnům (IQR, 183–500). Medián počtu měření za rok byl 1,1 (IQR, 0,7–1,6) u dárců a 0,8 (IQR, 0,5–1,2) u nedárců.

Průměrné hodnoty eGFR v různých časových bodech pro dárce a nedárce jsou uvedeny na obrázku 1, zatímco střední hodnoty eGFR jsou uvedeny v doplňkové tabulce S2. Celkově se eGFR v průměru zvýšil o þ0,35 ml/min na 1,73 m2 za rok (95procentní interval spolehlivosti [CI], þ0,21 až þ{{1{{12} }}}.48) u dárců a snížil se o –0,85 ml/min/1,73 m2 za rok (95 procent CI, –{{20}},94 až –0,75) nedárci (P < 0,001;="" tabulka="" 3).="" na="" základě="" lineárního="" spline="" modelu="" byla="" průměrná="" změna="" egfr="" mezi="" 6="" týdny=""><2 years,="" 2="" to=""><5 years,="" and="" $5="" years="" onward="" in="" donors="" was="" þ1.06="" (95%="" ci,="" þ0.41="" to="" þ1.72),="" þ0.64="" (95%="" ci,="" þ0.30="" to="" þ0.98),="" and="" –0.06="" (95%="" ci,="" –0.31="" to="" þ0.19)="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" per="" year,="" respectively.="" among="" nondonors,="" the="" rate="" of="" change="" in="" egfr="" during="" these="" periods="" did="" not="" differ="" substantially="" and="" remained="" consistently="" negative="" over="" time="" (table="">

Tabulka 2| Kategorie eGFR (ml/min na 1,73 m2) pro dárce a odpovídající nedárcovské kontroly na základě posledního dostupného měření

Analýza podskupiny dárců

The mean eGFR at various time points for the donor sub-group analyses are presented in Figure 2. The average pre-donation eGFR was higher in younger donors compared to older donors(115 ml/min per 1.73 m~ for donors aged 18-30 years vs.89 ml/min per 1.73 m²for donors aged>50 years; Table 4). Younger donors(18-30 years old)experienced a 33% decline in eGFR in the first 6 weeks after donation, compared to a 35%-37% decline in older donors. From 6 weeks onward, there was no significant difference in the average change in eGFR over time based on age category(P>0.05 pro souhrnný test termínů interakce; Tabulka 5).

Přestože eGFR před darováním byla u mužských a ženských dárců podobná (tabulka 4), nárůst eGFR v průběhu času byl v průměru vyšší u mužských dárců ve srovnání s ženskými dárci（ plus 0,56 vs. plus {{4 }},27 ml/min na 1,73 m² za rok; P=0.{{20}}45; Tabulka 5). Dárci s anamnézou hypertenze měli nižší eGFR před darováním než dárci bez hypertenze (95 vs. 101 ml/min na 1,73 m; P= 0,004; tabulka 4), ale podobný průměrný nárůst po darování v eGFR v průběhu času （ plus 0,48 vs. plus 0,35 ml/min na 1,73 m² za rok; P=0.53; Tabulka 5). Nebyly také žádné statisticky významné rozdíly ve změně eGFR v průběhu času na základě darování

Tabulka 3|Změna eGFR （ml/min na 1,73 m² za rok） u dárců a odpovídajících nedárcovských kontrol od 6 týdnů dále

eGFR odhadovaná rychlost glomerulární filtrace.

Celkem 38 žijících dárců ledvin nemělo měření sérového kreatininu po 6 týdnech po darování, takže jejich odpovídající kontroly byly také vyloučeny z této analýzy.

Změna eGFR je prezentována jako průměr (95% interval spolehlivosti).

Výsledky jsou jak z primárního modelu (celkově, kde změna eGFR v průběhu času je reprezentována jako jeden sklon), tak z druhého modelu (lineární spline model, kde se změna eGFR v čase může měnit).

Obrázek 2| Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR v ml/min na 1,73 m2) u žijících dárců ledvin podle podskupiny během sledování: (a) věk (rok); (b) sex; (c) hypertenze před darováním; d) kategorie eGFR před darováním (ml/min na 1,73 m2); (e) snížení eGFR ( procento ) v prvních 6 týdnech; (f) kategorie eGFR (ml/min na 1,732) po 1 roce; (pokračování)

eGFR category (P > 0.05 for omnibus test of interaction terms). The change in eGFR over time was modified by the initial percent decline in baseline eGFR within the first 6 weeks (P < 0.05 for the omnibus test of interaction terms). Donors who experienced a >40procentní pokles výchozího eGFR po darování měl v průměru menší nárůst eGFR v průběhu času ve srovnání s dárci, kteří zaznamenali #30procentní pokles oproti výchozímu eGFR, ačkoli výsledky nedosáhly statistická významnost (þ0,47 vs. þ0,78 ml/min na 1,73 m2 za rok; P ¼ 0,33; tabulka 5). I když eGFR v průběhu času

Obrázek 2| (pokračování) g) socioekonomický status; a h) vzdálenost k transplantačnímu centru (km).

se zvýšil u dárců v nižších kategoriích eGFR po 1 roce (60–79 resp<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2),="" egfr="" over="" time="" in="" donors="" in="" the="" upper="" egfr="" categories="" at="" 1="" year="" (80–89="" or="" $90="" ml/min="" per="" 1.73="" m="" )="" did="" not="" signi2="" ficantly="" change="" (þ0.09="" and="" –0.46="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" per="" year,="" respectively).="" the="" change="" in="" egfr="" over="" time="" was="" significantly="" different="" in="" donors="" with="" an="" egfr="" $90="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" at="" 1-year="" post-donation="" versus="" donors="" in="" each="" of="" the="" lower="" 2="" categories="" (p="" ¼="" 0.005="" for="" egfr="" 60–79="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" and="" p="" ¼="" 0.001="" for="" egfr=""><60 ml/min="" per="" 1.73="" m2,="" respectively;="" table="" 5).="" the="" change="" in="" egfr="" over="" time="" was="" not="" modified="" by="" either="" income="" category="" or="" distance-to-transplant-center="" category="" (p="" >="" 0.05="" for="" an="" omnibus="" test="" of="" interaction="">

DISKUSE

V této retrospektivní studii popisujeme postdarcovské trendy v eGFR u 604 žijícíchledvinadárců ve srovnání s 2 414 zdravými, odpovídajícími nedárci v Albertě v Kanadě. Zjistili jsme, že eGFR se od 6 týdnů po darování zvýšil o þ0,35 ml/min na 1,73 m2 za rok. Toto zjištění bylo v rozporu se zjištěním u nedárců, kteří vykazovali trvalý pokles –0,85 ml/min na 1,73 m2 za rok. Renální kompenzace v životěledvinadárců byl největší v prvních 2 letech (þ1.{7}}6 ml/min na 1,73 m2 za rok) a v 5. roce začal stagnovat (–0,06 ml/min na 1,73 m2 za rok). Změny eGFR v průběhu času po darování se lišily podle pohlaví, procentuálního poklesu eGFR během prvních 6 týdnů po darování a kategorie eGFR po 1 roce, ale ne podle věkové kategorie při darování, hypertenze před darováním, kategorie eGFR před darováním, socioekonomické stav nebo vzdálenost k transplantačnímu centru.

Přestože předchozí studie ukázaly, že rizikoledvinaselhání je v životě nižšíledvinadárců než v běžné populaci,1213 2 studií z Norska a USA naznačují, že riziko je vyšší ve srovnání se zdravými nedárci (absolutní riziko bylo hlášeno<1% over="" 15="" years="" for="" most="" donors).14–16="" given="" that="" kidney="" failure="" is="" rare="" in="" this="" unique="" patient="" population="" and="" long-term="" follow-up="" of="" healthy="" donors="" is="" difficult="" to="" achieve,17–19="" most="" studies="" rely="" on="" the="" nationwide="" administrative="" data="" to="" ascertain="" clinical="" outcomes="" related="" to="" renal="" replacement="" therapies,="" such="" as="" dialysis="" or="" transplant.20="" these="" databases="" often="" lack="" comprehensive="" laboratory="" data="" to="" describe="" the="" trends="" in="" post-donation="" egfr="" leading="" up="" to="" adverse="" events.="" one="" study="" from="" japan="" has="" reported="" the="" clinical="" course="" toward="" kidney="" failure="" for="" 8="" living="" kidneys="" donors="" at="" their="" transplant="" center.21="" generally,="" the="" donors="" in="" this="" study="" had="" stable="">funkce ledvinpo nefrektomii dárce, ale po „druhém zásahu“, jako je hypertenze nebo proteinurie, se u nich vyvinul významný pokles. Novější studie z jediného centra v USA zjistila, že 39 ze 4 030 žijeledvinau dárců se při následném sledování rozvinulo selhání ledvin a 22 z nich mělo dostatečné měření eGFR k zobrazení sklonu v čase.22 Podobně jako u výsledků předchozí studie, dárci, u kterých došloledvinaselhání mělo změnu sklonu eGFR po rozvoji nového onemocnění. V naší studii jsme nepopisovali vliv postdarcovských komplikací, jako je nově vzniklá hypertenze nebo proteinurie, na následnou změnu eGFR v čase, protože to bylo nad rámec našich studijních cílů.

Naše výsledky jsou v souladu s prospektivní studií Kasiske et al. ukazuje, že změna eGFR v průběhu času se významně liší mezi dárci a zdravými nedárci.2 Na tato zjištění navazujeme s větší kohortou dárců (604 vs. 182), delší dobou sledování (7 let vs. 3 let) a zahrnutí všech měření eGFR v provincii (medián 7 měření u dárců v naší studii vs. maximálně 4 měření v prospektivní studii Kasiske et al.).2 Vzhledem k naší delší době sledování jsme byli schopni analyzovat změnu eGFR v různých obdobích po darování (6 týdnů do<2 years,="" 2="" to=""><5 years,="" and="" $5="" years)="" and="" show="" that="" the="" increase="">funkce ledvinzbývající ledviny se po 5 letech ustálí. Podobné výsledky ukázala jednocentrická studie z Tel Avivu zahrnující 211 žijícíchledvinadárců a 211 odpovídajících zdravých

Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace eGFR: N/A, není k dispozici/nepoužije se,

Data jsou uvedena jako průměr ± SD. Průměrná eGFR (založená na rovnici spolupráce chronického onemocnění ledvin a epidemiologie) byla vypočtena pomocí nejnovějšího měření 1 rok před darováním a všech měření (tj. hospitalizace, ambulantní péče nebo pohotovost) ± 3 týdny po dobu 6 týdnů a ±6 měsíců na 1, 2, 4, 6, 8 a 10 let.

nedárcovské kontroly s průměrnou dobou sledování 5,5 roku.23 V této studii byl sklon eGFR pozitivní v prvních 3 letech po darování a poté negativní během 3–10 let po darování.23 Delší sledování Je potřeba určit, zda změna eGFR u dárců nadále klesá na úroveň poklesu souvisejícího s věkem v obecné populaci. GFR v průběhu času po počáteční kompenzaci ve srovnání s běžnou populací.26

An important aspect of our study was the ability to compare changes in eGFR over time in various subgroups of donors. Overall, the increase in eGFR overtime on average was lower in female donors, in donors who had a >40% (vs. #30 %) pokles v prvních 6 týdnech po darování ve srovnání s hodnotou před darováním a u dárců s eGFR $90 ml/min na 1,73 m2 v 1- roce po darování (vs. .

Kidney International (2020) 98, 176–186

60–79 a<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2).="" we="" acknowledge="" that="" change="" in="" egfr="" remains="" an="" outcome="" that="" does="" not="" directly="" impact="" how="" a="" person="" feels="" or="" functions,="" and="" in="" another="" study,="" every="" 10="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" reduction="" in="" egfr="" 6="" months="" after="" a="" donation="" was="" associated="" with="" a="" 28%="" higher="" risk="" of="" kidney="" failure="" after="" adjusting="" for="" other="" baseline="" factors.27="" despite="" a="" lower="" post-donation="" increase="" in="" egfr="" in="" females="" in="" our="" study,="" in="" predictive="" risk="" models,="" the="" projected="" incidence="" of="" kidney="" failure="" in="" female="" donors="" is="" lower="" than="" that="" in="" male="" donors.28="" there="" is="" conflicting="" evidence="" to="" support="" ex-="" planations="" for="" this="" paradoxical="" finding,="" including="" lifestyle="" and="" biological="" factors="" that="" may="" influence="" gfr="" decline,="" along="" with="" nonbiological="" factors,="" such="" as="" the="" use="" of="" preventative="" healthcare,="" that="" may="" influence="" renal="" replacement="" therapy="">

V naší studii se trajektorie eGFR v průběhu času významně nelišila podle věkové kategorie při darování, hypertenze před darováním, kategorie eGFR před darováním, socioekonomické

stav nebo vzdálenost k transplantačnímu centru. Stejně jako ve studii Kasiske et al. nebylo průměrné zvýšení míry eGFR po darování významně vyšší u mladších než u starších dárců.2 Předchozí studie také prokázaly, že predační hypertenze neovlivnila krátkodobé změny po darování. GFR.30,31 Naproti tomu jeden prediktivní rizikový model naznačuje, že výchozí hypertenze založená na systolickém krevním tlaku nebo užívání antihypertenzních léků zvyšuje předpokládanou incidenci selhání ledvin u kandidátů žijících dárců ledvin, a to i bez dárcovství.32

Existují omezení, která stojí za zmínku. Jednalo se o retrospektivní observační studii a je třeba vzít v úvahu možnost selekčního zkreslení a zbytkového zmatení. Například naše studie byla omezena na ty, kteří měli požadovaný minimální počet měření sérového kreatininu při sledování, což by mohlo vyloučit ty, kteří se cítili tak dobře, že se rozhodli, že následná měření nejsou nutná, a ty, kteří zemřeli. Počet vyloučených z analýzy z důvodu nedostatku následných měření byl však malý (pouze 6 osob). Chyběly nám údaje o určitých výchozích charakteristikách a charakteristikách souvisejících s transplantací, jako je historie kouření, rodinná anamnéza onemocnění ledvin, kontrola krevního tlaku, užívání léků a index tělesné hmotnosti (např. výška a hmotnost), které mohou mít vliv na progresi renálního poklesu. Přestože jsme měli k dispozici komplexní údaje o všech měřeních sérového kreatininu v ambulantních, hospitalizačních a pohotovostních podmínkách, neměli jsme měření cystatinu C ani neměřili GFR na základě 24-hodinového kreatininu

prověrky nebo skeny nukleární medicíny. Jedna studie s 51 žijícími dárci ledvin z University of Alberta zjistila, že cystatin C neposkytuje žádnou výhodu, pokud jde o monitorování po odběru během prvního roku ve srovnání s jinými měřeními funkce ledvin.3 The Kidney Disease: Improving Global Outcomes Guideline Evaluation and Care of Living Kidney Donors doporučuje, aby roční postdarcovská eGFR byla založena na hladině kreatininu v séru, protože jiné metody pro stanovení GFR mají buď omezenou dostupnost (cystatin C), nebo jsou nepraktické a drahé pro rutinní sledování.24,33 není schopen zjistit indikace pro měření sérového kreatininu k rozlišení mezi sledováním funkce ledvin a zdravotním onemocněním nebo obavami. Většina měření sérového kreatininu však byla prováděna ambulantně. Ačkoli směrnice Kidney Disease: Improving Global Outcomes doporučuje každoroční hodnocení zdraví ledvin, včetně měření sérového kreatininu, naše předchozí studie naznačuje, že toto není prováděno konzistentně u většiny žijících dárců ledvin v Albertě v Kanadě.34 sérový kreatinin a albuminurie v obecné, nedárcovské populaci se nedoporučuje, což vede k možnosti sledování nebo zkreslení informací v naší studii. Toto zkreslení pravděpodobně vysvětluje vysoký podíl nedárců, kteří neměli v roce před vstupem do kohorty vyšetření sérového kreatininu nebo albuminurie. Je jisté, že celkové průměrné trendy v poklesu eGFR v nedárcovské populaci v této studii byly podobné těm v předchozích zprávách o poklesu souvisejícím s věkem v obecné populaci.2,24,25 A konečně, naše výsledky nemusí být zobecnitelné dárcům v jiných zemích, které podobný univerzální zdravotní systém nemají.

In our study, we demonstrate that the average change in eGFR over time is significantly different between donors and non-donors and that the initial increase in eGFR on average after donor nephrectomy (which we attribute to compensatory hypertrophy) begins to plateau by 5 years post-donation. Although certain donor subgroups had on average lower eGFR values in follow-up, it is reassuring that the mean eGFR was >60 ml/min na 1,73 m2 pro téměř všechny podskupiny, v každém měřeném časovém bodě po darování, po dobu našeho sledování 10 let. Je zapotřebí více studií s delším sledováním, aby se zjistilo, zda jsou tyto počáteční změny eGFR během prvního desetiletí spojeny s nepříznivými klinickými výsledky po darování.

METODY

Design a nastavení

Provedli jsme populační retrospektivní kohortovou studii pomocí propojených zdravotnických databází v AlbertěledvinyDisease Network.9 Více než 99 procent obyvatel Alberty je registrováno u Alberta Health a má univerzální přístup k nemocniční péči a lékařským službám. Řídili jsme se pokyny pro hlášení observačních studií (doplňková tabulka S3)35 a protokolem schváleným etickými radami pro výzkum na University of Alberta a University of Calgary, s upuštěním od souhlasu pacienta.

Zdroje dat

Zjistili jsme základní charakteristiky, kovariační informace a výsledná data z AlbertyledvinyZáznamy databáze nemocí (doplňková tabulka S1). Databáze Alberta Health obsahuje informace o demografii, vitální statistiky a diagnostické a procedurální informace pro lůžkové a ambulantní lékařské služby. Tyto zdroje dat jsme propojili s provinčním laboratorním úložištěm prostřednictvím jedinečných kódovaných identifikátorů pacientů. Měření sérového kreatininu získaná v našich databázích byla v průběhu času standardizována napříč provinčními laboratořemi, čímž se snížily mezilaboratorní rozdíly v měření.9 Tyto databáze byly dříve používány pro výzkum zdravotních výsledků a služeb.34,36–38

Počet obyvatel

Živobytíledvinadárců. Identifikovali jsme všechny dospělé žijící dárce ledvin (ve věku 18 let), kteří podstoupili dárcovskou nefrektomii mezi 1. květnem 2002 a 31. prosincem 2016 v Albertě v Kanadě (doplňkový obrázek S1). Žijící dárci ledvin byli identifikováni pomocí algoritmu, který vyžadoval přítomnost 1 diagnostického kódu pro darování ledvin (Mezinárodní statistická klasifikace nemocí a souvisejících zdravotních problémů, 10. revize [ICD-10]: Z52.4) a 1 procedurálního kódu pro odběr nebo excize ledviny (Kanadská klasifikace zdravotních intervencí, CCI: 1.PC.58, 1.PC.89 nebo 1.PC.91; doplňková tabulka S1). Podobné kódy byly použity v předchozích studiích k identifikaci žijících dárců ledvin.34,39–41 Tento algoritmus jsme ověřili a zjistili jsme, že má senzitivitu 97 procent a pozitivní prediktivní hodnotu 90 procent ve srovnání se zlatou životní úrovní.ledvinaidentifikace dárce provinční tkáňovou a orgánovou agenturou a verifikace pomocí manuálního peroperačního prohlížení grafu.42 Datum nefrektomie sloužilo jako počáteční datum pro sledování (indexové datum). Vyloučili jsme dárce mimo provincii a malou část dárců (<3%) with="" missing="" data="" (e.g.,="" sex="" or="" date="" of="" birth).="" to="" avoid="" misclassification="" of="" kidney="" transplant="" recipients,="" we="" excluded="" anyone="" with="" evidence="" of="" prior="" dialysis,="" transplant,="" or="" an="" egfr=""><60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" in="" the="" year="" before="" the="" index="" date.="" we="" excluded="" donors="" who="" did="" not="" have="" an="" outpatient="" egfr="" measurement="" recorded="" in="" our="" data="" sources="" in="" the="" year="" before="" donation.="" lastly,="" we="" excluded="" donors="" who="" had="" fewer="" than="" 3="" serum="" creatinine="" measurements="" (inpatient,="" outpatient,="" or="" emergency="" room)="" during="" follow-up="" (only="" 6="" donors="" were="" excluded="" for="" this="" reason).="" to="" monitor="" kidney="" health,="" it="" is="" recommended="" that="" donors="" have="" their="" serum="" creatinine="" level="" measured="" each="" year="" after="">

Nedárcovské kontroly. Živobytíledvinadárci procházejí přísným procesem hodnocení a výběru, a proto jsou ze své podstaty zdravější než běžná populace. Abychom zlepšili srovnatelnost, použili jsme techniky omezení a párování, abychom vybrali nejzdravější segment obecné populace. Nejprve jsme náhodně přiřadili datum indexu (datum simulované nefrektomie) celé populaci v Albertě podle rozložení dat indexu u dárců (2002 až 2016). Poté jsme identifikovali komorbidity od 1. dubna 1994 (začátek dostupných databázových záznamů) do data indexu.

Omezili jsme vzorek způsobilých nedárců na ty, kteří před vstupem do kohorty neměli známý zdravotní stav nebo laboratorní test, který by mohl zabránit dárcovství, včetně diabetes mellitus, eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m,="" or="" signi2="" ficant="" albuminuria.="" furthermore,="" we="" excluded="" anyone="" who="" had="" evidence="" of="" frequent="" physician="" visits="" (="">4 návštěvy v předchozích 2 letech) nebo kteří nenavštívili lékaře alespoň jednou v předchozích 2 letech, aby zajistili dostupnost lékařů pro běžné potřeby zdravotní péče. Vyloučili jsme nedárce

kteří překročili minimální a maximální věk dárců k datu indexu. Vyloučili jsme také nedárce, kteří měli během sledování méně než 3 měření sérového kreatininu. Z celkového počtu 4 906 314 obyvatel Alberty jsme vyloučili 99 procent dospělých (n ¼ 4,863 599). Poté jsme ke každému dárci přiřadili 4 způsobilé zdravé nedárce na základě věku (5 let), pohlaví, data indexu (1 rok), bydliště ve městě a posledního ambulantního eGFR před datem indexu (5 ml/min na 1,73 m2, za předchozí rok pro dárce a za předchozí 3 roky pro nedárce). U dárců, kteří měli méně než 4 shodující se zdravé nedárce, byla provedena iterativní relaxace okének přesnosti shody věku a data indexu, aby bylo možné porovnat 4 zdravých nedárců. Po procesu párování měli pouze 2 dárci méně než 4 odpovídající zdravé nedárce (doplňkový obrázek S1).

Základní charakteristiky

Základní demografické údaje byly určeny z administrativních datových souborů Alberta Health. Poštovní směrovací čísla byla propojena s kanadským sčítáním lidu pomocí souboru pro převod poštovních směrovacích čísel k určení středního kvintilu příjmu domácnosti v sousedství (úroveň 5 je nejvyšší) a také venkovské versus městské umístění bydliště a vzdálenosti od transplantačního centra, jak bylo popsáno dříve.43 –45 Přítomnost 1 nebo více diagnostických kódů během 3 let před datem indexu byla použita k identifikaci komorbidit pomocí kódování validovaného ICD, deváté revize, klinické modifikace (ICD-9-CM) a ICD{6}} algoritmy aplikované na údaje lékařů a hospitalizace.46–50 Demografické údaje byly úplné s výjimkou příjmového kvintilu (<2% missing)="" and="" distance="" to="" the="" transplant="" center=""><0.5% missing).="" although="" we="" excluded="" those="" with="" missing="" data="" from="" the="" modeling="" analyses,="" results="" were="" not="" significantly="" different="" when="" we="" imputed="" missing="" income="" quintile="" as="" middle="" income="" (level="" ¼="" 3)="" or="" missing="" distance="" from="" the="" transplant="" center="" as=""><50>

Výsledky

Primárním výsledkem byla změna eGFR v průběhu času (v ml/min na 1,73 m2 za rok) u dárců a nedárců pomocí všech dostupných měření eGFR od 6 týdnů po datu indexu dále.51–53

eGFR byl odhadnut pomocí ChronicledvinyRovnice nemoci a epidemiologické spolupráce (CKD-EPI).54 Přestože údaje o rase nebyly k dispozici, očekávalo se, že chybná klasifikace eGFR bude minimální, protože w3 procenta populace v Albertě jsou černoši.55 Provedli jsme další analýzy, abychom zkoumali účinky různých charakteristik. na progresi eGFR v průběhu času v životěledvinadárců, včetně věku v době vstupu do kohorty, pohlaví a kategorie eGFR darování.

Statistické analýzy

Dárci a nedárci byli sledováni od data indexu až do

first of either death, development of end-stage kidney disease (defined as the receipt of chronic dialysis or a kidney transplant), emigration from the province, or end of the study period (March 31, 2017). We compared baseline characteristics between donors and matched nondonors using standardized differences, where a standardized difference of >10 procent naznačuje smysluplnou nerovnováhu.56 My

modeled the change in eGFR over time using linear mixed-effects models. Estimated GFR measurements in the first 6 weeks of the index date were excluded. In the primary model, we included fixed effects for exposure (i.e., donors and nondonors), the timing of eGFR measurement, and their interaction. This model restricted the eGFR slope to remain the same over time. In a secondary model, we used a linear spline to allow the eGFR slope to change over time. We selected clinically meaningful knots at 2 and 5 years. For both the primary and secondary models, we included a random, individual- specific intercept and slope with an unstructured covariance between the random effects to account for correlation among measurements within the same individual. We also included a random effect for the matched group. Subgroup analyses were performed in donors only and included stratification by age categories at donation (18–30 years, 31–40 years, 41–50 years, >50 let;

protože roční míra eGFR klesá rychleji u starších dospělých25), pohlaví (protože pokles eGFR může být rychlejší u mužů29), stav hypertenze před darováním (protože hypertenze se může zrychlitledvinaprogrese onemocnění57), kategorie eGFR před darováním (<80, 80–89,="" $90="" ml/min="" per="" 1.73="" m2;="" because="" lower="" egfr="" category="" may="" be="" associated="" with="" more-rapid="" renal="" decline58),="" egfr="" reduction="" in="" the="" first="" 6="" weeks="" (#30%,="" 31%–40%,="">40 procent; protože větší pokles eGFR může být spojen se zvýšeným renálním poklesem59), kategorie eGFR po 1 roce (90 $, 80–89, 60–79,<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2),="" income="" quintiles,="" and="" distance="" to="" transplant="" center=""><50, 50.1–="" 150,="" 150.1–300,="">300 km). eGFR jsme vynesli v průběhu času pomocí měření, která byla do 3 týdnů pro 6-týdenní časový bod a do 6 měsíců pro zbývající časové body (1., 2. rok a poté dvakrát ročně až do roku 10 po darování). P-hodnota<0.05 was="" used="" to="" define="" statistical="" significance.="" statistical="" analyses="" were="" performed="" using="" stata="" mp="" 13.1="" (stata="" corporation,="" college="" station,="">

ZVEŘEJNĚNÍ

Všichni autoři deklarovali žádné konkurenční zájmy.

PODĚKOVÁNÍ

Tato studie je částečně založena na údajích poskytnutých Alberta Health a Alberta Health Services. Výklad a závěry obsažené v tomto dokumentu jsou názory výzkumníků a nemusí nutně představovat názory vlády Alberty nebo Alberta Health Services. Vláda Alberty, Alberta Health a Alberta Health Services nevyjadřují k této studii žádný názor. Náš soubor dat nejsme schopni zpřístupnit dalším výzkumníkům z důvodu našich smluvních ujednání s provinčním ministerstvem zdravotnictví (Alberta Health), které je správcem dat. Výzkumní pracovníci mohou požádat o získání podobného souboru dat na https://albertainnovates.ca/our-health-innovation-focus/the-Alberta-spor-support-unit/. Tato studie byla podpořena projektem kanadských institutů pro výzkum zdraví (CIHR).

Grant (391688). AXG byla podpořena cenou Clinician Investigator Award od kanadského institutu pro výzkum zdraví a katedry Dr. Adama Lintona v roceledvinyAnalytika zdraví. BRH byl podporován Roy a Vi Baay Chair vledvinyVýzkum.

AUTORSKÉ PŘÍSPĚVKY

NNL, AL a AXG navrhly studii. AL provedl analýzu dat a vytvořil čísla. NNL vypracovala a revidovala dokument. Všichni autoři schválili konečnou verzi rukopisu.

DOPLŇKOVÝ MATERIÁL

Doplňkový soubor (PDF)

Obrázek S1. Vytvoření kohorty.

Tabulka S1. Databáze a definice kódování pro kritéria zařazení/vyloučení, základní charakteristiky a měření výsledků. Tabulka S2. Medián eGFR (ml/min na 1,73 m2) v obyvledvinadárců a zdravých nedárců během sledování.

Tabulka S3. Kontrolní seznam STROBE.

REFERENCE

1. Garg AX, Muirhead N, Knoll G, a kol. Proteinurie a snížená funkce ledvin v živledvinadárci: systematický přehled, metaanalýza a metaregrese. Kidney Int. 2006;70:1801–1810.

2. Kasiske BL, Anderson-Haag T, Israni AK, et al. Prospektivní kontrolovaná studie žijících dárců ledvin: tříleté sledování. Am J Kidney Dis. 2015;66:114–124.

3. Gourishankar S, Courtney M, Jhangri GS, a kol. Sérový cystatin C funguje podobně jako tradiční markeryfunkce ledvinpři hodnocení dárcefunkce ledvinpřed a po jednostranné nefrektomii. Transplantace nefrolového číselníku. 2008;23:3004-3009.31.Tent H, Sanders JSF, Rook M a kol. Účinky preexistující hypertenze na krevní tlak a reziduální funkci ledvin po nefrektomii dárce. Transplantace. 2012; 93:412-417.

4.LiSS. Huang YM. Wang M. a kol. Metaanalýza renálních výsledků u žijících dárců ledvin, Medicine (Baltimore) 2016:95:e3847.32. Grams ME, Sang Y, Levey AS a kol. Projekce rizika selhání ledvin pro živéledvina-kandidát dárce N Engl J Med, 2016;374:411-421.

5. Waterman AD, Dew MA, Davis CL, et al. Postoje a postupy sledování žijících dárců v amerických programech dárcovství ledvin a jater. Transplant J. 2013;95:883-88.

6. Huang N, Foster MC, Lentine KL a kol. Odhad GFR pro bydleníledvinahodnocení dárce. Am JTransplant, 2016:16:171-180.

7. Levey AS, Inker LA. Hodnocení GFR u kandidátů žijících dárců ledvin. J Am Soc Nephrol. 2017; 28:1062-1071.

8. Lamb EJ, MacKenzie F, Stevens PE. Jak by se měla proteinurie detekovat a měřit? Ann Clin Biochem. 2009:46:205-217.

9. Hemmelaarn BR Clement E, Manns BJ, et al, Overview of the Alberta Kidney Disease Network, BMC Nephrol, 2009; 1030.

10. Tonelli M, Muntner P, Lloyd A, et al. Vliv věku na souvislost mezi CKD a rizikem budoucích koronárních příhod. Am JledvinyDis. 2014; 64:1-8.

11. Andrassy KM. Komentáře ke směrnici klinické praxe KDIGO 2012 pro hodnocení a léčbu chronického onemocnění ledvin.“ Kidney Int. 201384:622-623.

12. Fehrman-Ekholm I, Nordén G, Lennerling A, et al. Výskyt konečného onemocnění ledvin mezi živými dárci ledvin. Transplantace. 2006;82:1646-1648.

13. Cherikh WS, Young CJ, Kramer BF a kol. Etnické a genderové rozdíly v riziku konečného onemocnění ledvin po darování ledviny od žijícího dárce. Am J Transplant.2011;11:1650-1655.

14. Muzaale AD, Massie AB, Wang MC a kol. Riziko konečného onemocnění ledvin po darování ledviny od živého. JAMA.2014;311:579-586.

15. Mijoen G, Hallan S, Hartmann A, et al. Dlouhodobá rizika pro dárce ledvin. Kidney Int. 2014;86:162-167.

16. Lam NN, Lentine KL, Garg AX. Riziko onemocnění ledvin v konečném stádiu u živých dárců ledvin: Co jsme se naučili ze dvou nedávných studií? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014:23592-596.

17. Leichtman A. Abecassis M, Barr M, et al. Živobytíledvinasledování dárců: současný stav a budoucí směry, shrnutí konference a doporučení. Am / Transplantace. 2011:11:2561-2568.

18. Henderson ML Thomas AG. Shaffer A. et al, Národní krajina sledování žijících dárců ledvin ve Spojených státech. Am J Transplant. 2017; 17:3131-3140.

19. Schold JD, Buccini LD, Rodrigue JR, et al. Kritické faktory spojené s chybějícími údaji o sledování u žijících dárců ledvin ve Spojených státech. Am J Transplant. 2015;15:2394-2403.

20. Lentine KL, Segev DL Lepší pochopení rizika živých dárců prostřednictvím velkých dat. Clin J Am Soc Nephrol. 20138:1645-1647.

21. Kido R, Shibagaki Y, lwadoh K, et al. Jak se u žijících dárců ledvin rozvine konečné stádium onemocnění ledvin? Jsem JTransplant. 2009; 9:2514-2519. 22. Matas AJ, Berglund DM, Vock DM, Ibrahim HN. Příčiny a načasování konečného onemocnění ledvin po darování ledviny od žijícího dárce. Am J Transplant. 2018; 18:1140-1150.

23. Skupina A Angel Y, Baruch A, et al. Dlouhodobé metabolické a renální výsledky dárců ledvin ve srovnání s kontrolami s vynikající funkcí ledvin. BMC Nephrol. 2019;20:30.

24. Levin A, Stevens PE, Bilous RW a kol. Onemocnění ledvin: Zlepšování globálních výsledků (KDIGO) Pracovní skupina pro CKD. Směrnice klinické praxe KDGO 2012 pro hodnocení a léčbu chronického onemocnění ledvin. Kidney Int Suppl, 20133;1- 150.

25. Lindeman RD. Tobin J. Shock NW, Longitudinální studie o rychlosti poklesu renálních funkcí s věkem. JAm Geriatr Soc,198533278-285.

26. Fehrman-Ekholm I, Duner F, Brink B, et al. Žádný důkaz o zrychlené ztrátě funkce ledvin u žijících dárců ledvin: vyplývá z průřezového sledování. Transplantace. 2001:72:444-449.

27. Massie AB, Holscher CM, Henderson ML a kol. Asociace časných postdarcovských renálních funkcí s následným rizikem konečného renálního onemocnění u žijících dárců ledvin. JAMA Surg. 2020;155:e195472.

28. Massie AB, Muzaale AD, Luo X a kol. Kvantifikace postdarcovského rizika ESRD u žijících dárců ledvin. J Am Soc Nephrol.2017;28:2749-2755.

29. Carrero JJ, Hecking M, Chesnaye NC, Jager KJ. Pohlavní a genderové disparity v epidemiologii a důsledcích chronického onemocnění ledvin. Nat Rev Nephrol. 2018; 14:151-164.

30. Textor SC, Taler SJ, Driscoll N, et al. Krevní tlak a renální funkce po darování ledvin od hypertenzních žijících dárců. Transplantace. 2004;78:276-282.

31. Tent H, Sanders JSF, Rook M, et al. Účinky preexistující hypertenze na

krevní tlak a reziduální renální funkce po nefrektomii dárce. Transplantation.2012;93:412-417.

32. Grams ME, Sang Y, Levey AS a kol. Projekce rizika selhání ledvin pro kandidáta žijícího dárce ledviny. N Engl JMed.2016;374:411-421.

33. lentine KLKasiske BL, Levey AS.et al. Směrnice klinické praxe KDGO pro hodnocení a péči o žijící dárce ledvin. Transplantace. 2017;101:S1-S109.

34. Lam NN, Lentine KL, Hemmelgarn B, et al. Následná péče o žijících dárců ledvin v Albertě v Kanadě. Může J Kidney Heal Dis. 2018; 5:1-11.

35. dále Elm E, Altman DG, Egger M, et al. Posílení podávání zpráv o pozorovacích studiích v epidemiologii (STROBE) pokyny pro podávání zpráv o pozorovacích studiích. J Clin Epidemiol. 2008;61:344-349.

36. Hemmelgarn BR, Manns BJ, Lloyd A, et al. Vztah mezifunkce ledvin, proteinurie a nepříznivé výsledky.JAMA.2010;303:423-429. 37, Lam NN, Tonelli

36. Hemmelgarn BR, Manns BJ, Lloyd A, et al. Vztah mezi funkcí ledvin, proteinurií a nepříznivými výsledky. JAMA.2010;303:423-429.

37. Lam NN, Tonelli M, Lentine KL a kol. Albuminurie a stadium chronického onemocnění ledvin po transplantaci předpovídají výsledky transplantace. Kidney Int. 2017; 92:470-478.

38. Lam NN, Klarenbach S, Quinn RR a kol. Renální funkce, albuminurie a riziko kardiovaskulárních příhod po transplantaci ledviny. Transplant Direct.2018;4:e389.

39. Schold JD, Goldfarb DA, Buccini LD, et al. Komorbidní zátěž a perioperační komplikace u žijících dárců ledvin ve Spojených státech. Clin JAm Soc Nephrol, 2013:8;1773-1782.

40. Schold JD, Goldfarb DA, Buccini LD, et al. Hospitalizace po nefrektomii žijícího dárce ve Spojených státech. Clin J Am Soc Nephrol.2014;9:355-365.

41. Lentine KL, Lam NN, Axelrod D, et al. Perioperační komplikace po darování ledviny od žijícího dárce: národní studie. AmJTransplant. 2016;16:1848-1857.

42. Lam NN, Lentine KL, Klarenbach S, et al. Validace kódů nefrektomie žijících dárců. Can J Kidney Heal Dis.2018;5:1-9.

43. Tonelli M, Kallenbach S Manns B, et al. Místo pobytu a pravděpodobnost transplantace ledviny. CMA. 2006; 175478-482.

44. Tonelli M, Hemmelgarn B, Kim AKJ a kol. Souvislost mezi místem pobytu a pravděpodobností transplantace ledvin u domorodých pacientů léčených dialýzou v Kanadě. Kidney Int. 2006;70:924-930.

45. Bello AK, Hemmelgarn B, Lin M a kol. Vliv vzdáleného umístění na poskytování kvalitní péče a vztah k nepříznivým zdravotním výsledkům u pacientů s diabetem a chronickým onemocněním ledvin, Nephrol Dial Transplant.2012;27:3849-3855.

46. ​​Quan H, Khan N, Hemmelgarn BR a kol. Validace definice případu pro definici hypertenze pomocí administrativních dat. Hypertenze.2009;54:1423-1428.

47. Quan H, LiB, Duncan Saunders L, a kol. Posouzení platnosti administrativních dat ICD-9-CM a ICD-10 při zaznamenávání klinických stavů v jedinečné duálně kódované databázi. Health Serv Res.2008;43:1424-1441.

48. Gershon AS, Wang C, Guan J, et al. Identifikace pacientů s lékařem diagnostikovaným astmatem ve zdravotnických administrativních databázích. Can Respir J.16:183-188

49. Tonelli M, Wiebe N, Fortin M, et al. Metody pro identifikaci 30 chronických stavů: aplikace na administrativní data. BMC Med Inform Decis Mak. 2015;15:31.

50. Ouan H, Sundararajan V, Halfon P a kol. Algoritmy kódování pro definování komorbidit v administrativních datech ICD-9-CM a ICD-10. Med Care. 2005;43:1130-1139.

51. Turin TC, Coresh J, Tonelli M, et al. Změna odhadované rychlosti glomerulární filtrace v průběhu času a riziko úmrtnosti ze všech příčin. Kidney Int.2013;83:684-691.

52. Turin TC, Jun M, James MT, et al. Velikost rychlosti změny funkce ledvin a budoucí riziko kardiovaskulárních příhod. IntJ Cardiol.2016;202:657-665.

53. Turin TC, James M, Ravani P, et al. Proteinurie a rychlost změny funkce ledvin v komunitní populaci. JAm Soc Nephrol. 2013; 24:1661-1667.

54. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, a kol. Nová rovnice pro odhad rychlosti glomerulární filtrace. Ann Intern Med.2009;150:604-612.

55. Kanadská statistika. Profil sčítání lidu, sčítání lidu 2016. Dostupné na: https://www12.statcan.gcca/census-recensement/2016/dp-pd/prof/details/page.cfm?Lang=E8Geo1=PR&Code 1=488Geo2=PR8Code2=01 &Data=Count&SearchText=alberta&SearchType=Begins&SearchPR=01 &B1=Vše&TABID{{{{101} 18}}. Přístup 23. září 2018.